近日，哥倫比亞Fundación Oftalmológica de Santander的研究人員在國際期刊《Cell therapy》上發(fā)布了一篇《單劑量冷凍保存人臍帶間充質(zhì)基質(zhì)細胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效：一項隨機、對照、雙盲先導(dǎo)研究》的最新研究結(jié)果。結(jié)果顯示：接受 CellistemOA 治療的患者從基線到 12 個月的 WOMAC 評分（包括三個分量表評分（疼痛、僵硬和功能）、疼痛 NRS 和 SF-36 概況）均有顯著改善，并且未報告嚴重不良事件。

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎具有顯著的潛力和希望。這一顛覆性技術(shù)的背后仍存在關(guān)鍵問題：

那么，干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎的短期效果能否轉(zhuǎn)化為長期穩(wěn)定？是什么機制和原理讓干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎短期成效轉(zhuǎn)化為長期穩(wěn)固？如何評估干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎患者的短期療效和長期療效？免疫排斥與個體化差異如何影響療效持續(xù)性？本文基于臨床試驗數(shù)據(jù)，深度解析干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎從短期疼痛改善到長期的運動功能改善，為患者與醫(yī)療從業(yè)者提供科學(xué)決策依據(jù)。

干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎的四大機制

1、分化修復(fù)作用

• 干細胞具有多向分化潛能，在骨關(guān)節(jié)炎的微環(huán)境中，可分化為軟骨細胞等特定細胞類型。例如，間充質(zhì)干細胞能被誘導(dǎo)分化為軟骨細胞，進而合成和分泌細胞外基質(zhì)，如膠原蛋白和蛋白多糖等，這些物質(zhì)有助于修復(fù)受損的軟骨組織，恢復(fù)關(guān)節(jié)軟骨的結(jié)構(gòu)和功能。

2、抗炎與免疫調(diào)節(jié)

• 骨關(guān)節(jié)炎常伴有局部炎癥反應(yīng)，干細胞可通過分泌多種細胞因子來發(fā)揮抗炎作用。如間充質(zhì)干細胞能分泌白細胞介素 -10（IL -10）、轉(zhuǎn)化生長因子 -β（TGF -β）等抗炎因子，抑制炎癥細胞的聚集和活化，減少炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子 -α（TNF -α）、白細胞介素 -1（IL -1）等的釋放，從而減輕關(guān)節(jié)炎癥，緩解疼痛和腫脹等癥狀。
• 干細胞還可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，抑制自身免疫反應(yīng)對關(guān)節(jié)組織的損傷。它能作用于 T 細胞、B 細胞、自然殺傷細胞等免疫細胞，調(diào)節(jié)其增殖和分化，使免疫系統(tǒng)達到新的平衡狀態(tài)，減少對關(guān)節(jié)軟骨和周圍組織的免疫攻擊。

3、促進組織再生

• 干細胞能分泌多種生長因子和生物活性物質(zhì)，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）等，這些因子可以促進血管生成，改善關(guān)節(jié)局部的血液循環(huán)，為受損組織提供充足的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，帶走代謝廢物，創(chuàng)造有利于組織修復(fù)和再生的微環(huán)境。
• 同時，這些生長因子還能刺激關(guān)節(jié)內(nèi)的內(nèi)源性干細胞和祖細胞的增殖和分化，增強機體自身的修復(fù)能力，協(xié)同外來干細胞共同促進關(guān)節(jié)組織的再生。

4、抗細胞凋亡

• 在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展過程中，軟骨細胞等關(guān)節(jié)組織細胞會因各種因素發(fā)生凋亡。干細胞可以通過分泌一些抗凋亡因子，如 Bcl -2 家族蛋白等，抑制細胞凋亡信號通路的激活，減少軟骨細胞的凋亡，維持關(guān)節(jié)軟骨細胞的數(shù)量和功能，從而延緩骨關(guān)節(jié)炎的進展。

綜上所述，干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎的機制是多方面的，涉及分化修復(fù)、抗炎與免疫調(diào)節(jié)、組織再生、抗細胞凋亡。這些機制共同作用，促進骨關(guān)節(jié)炎組織的再生和功能恢復(fù)。

評估干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎患者的短期療效和長期療效的標準是什么？

短期療效評估標準（1-6個月）

• 疼痛程度：采用視覺模擬評分法（VAS）進行評估?；颊吒鶕?jù)自身疼痛感受在 0 – 10 分的刻度上進行標記，0 分為無痛，10 分為劇痛。治療后 VAS 評分較治療前明顯降低，說明疼痛得到緩解。一般認為，VAS 評分降低 2 分及以上表示疼痛有顯著改善。
• 關(guān)節(jié)功能：運用西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評估關(guān)節(jié)功能。該指數(shù)包括疼痛、僵硬和身體功能三個維度，共 24 個條目。每個條目得分相加，總分范圍為 0 – 96 分，得分越高表示關(guān)節(jié)功能越差。治療后 WOMAC 評分較治療前下降，提示關(guān)節(jié)功能有所改善。通常，WOMAC 評分降低 10 分及以上被認為關(guān)節(jié)功能有明顯進步。
• 關(guān)節(jié)活動度：通過測量關(guān)節(jié)的屈伸、旋轉(zhuǎn)等活動角度來評估。使用量角器等工具進行測量，治療后關(guān)節(jié)活動度較治療前增加，表明關(guān)節(jié)的靈活性得到提高。例如，膝關(guān)節(jié)的屈伸活動度增加 10° 及以上，可認為有臨床意義的改善。
• 炎癥指標：檢測血液中的炎癥指標，如 C 反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）等。這些指標反映了體內(nèi)的炎癥水平，治療后 CRP 和 ESR 水平較治療前降低，說明關(guān)節(jié)炎癥得到控制。

長期療效評估標準（6個月以上）

• 影像學(xué)評估：通過 X 線、磁共振成像（MRI）等影像學(xué)檢查觀察關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的變化。在 X 線上，可觀察關(guān)節(jié)間隙是否狹窄、骨質(zhì)增生是否改善等；MRI 能更清晰地顯示軟骨、半月板、滑膜等結(jié)構(gòu)，評估軟骨的厚度、信號強度，以及半月板的修復(fù)情況等。若影像學(xué)檢查顯示關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)有明顯改善，如軟骨厚度增加、關(guān)節(jié)間隙增寬、骨質(zhì)增生減輕等，提示長期療效較好。
• 關(guān)節(jié)功能持續(xù)改善：繼續(xù)使用 WOMAC 等評估工具，長期隨訪發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)功能持續(xù)保持改善狀態(tài)，或進一步得到提高，表明干細胞治療對關(guān)節(jié)功能的改善具有持久性。同時，患者在日常生活中的活動能力，如行走、上下樓梯、蹲起等動作的完成情況也作為重要的評估依據(jù)。如果患者能夠逐漸恢復(fù)正常的生活和工作，減少對輔助器具（如拐杖、輪椅等）的依賴，說明長期療效良好。
• 疼痛緩解的持久性：長期觀察患者的疼痛情況，若疼痛持續(xù)緩解，VAS 評分穩(wěn)定在較低水平，且不需要或減少使用止痛藥物，表明干細胞治療對疼痛的緩解具有長期效果。
• 生活質(zhì)量評估：采用健康調(diào)查簡表（SF – 36）等工具評估患者的生活質(zhì)量。該量表包括生理功能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能和精神健康 8 個維度。治療后患者在 SF – 36 量表上的得分較治療前提高，說明生活質(zhì)量得到改善，這也是評估長期療效的重要指標之一。
• 并發(fā)癥及不良反應(yīng)：長期隨訪過程中，觀察患者是否出現(xiàn)與干細胞治療相關(guān)的并發(fā)癥或不良反應(yīng)，如感染、腫瘤形成、免疫反應(yīng)等。若未出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥和不良反應(yīng)，且患者整體健康狀況良好，也從側(cè)面反映了干細胞治療的長期安全性和有效性。

干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎：如何實現(xiàn)從短期疼痛改善到長期的運動功能改善？

短期療效：疼痛評分改善（1-6個月）

臨床案例一：

2019年3月5日，韓國首爾延世大學(xué)醫(yī)學(xué)院江南Severance醫(yī)院在國際期刊《Stem Cell Translational Medicine》上發(fā)布了一篇《關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體脂肪組織來源的間充質(zhì)干細胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎：一項IIb期隨機安慰劑對照臨床試驗》的研究結(jié)果。^【1】

12 名患者（MSC 組）注射了脂肪間充質(zhì)干細胞，并與 12 個膝關(guān)節(jié)注射生理鹽水（對照組）進行了比較，治療時間長達 6 個月。

疼痛程度改善：與基線相比，關(guān)節(jié)內(nèi)注射 AD-MSCs 與注射后 6 個月的 WOMAC 評分改善相關(guān)。對照組患者 6 個月內(nèi)無顯著改善。MSC 組患者注射后 6 個月的 WOMAC 評分較基線平均降低 55%，從 60.0 ± 17.0 降至 26.7 ± 13.3。僅 MSC 組患者在 6 個月時 WOMAC 的所有子評分均較基線顯著改善。

影像學(xué)檢查：MRI檢查顯示，6個月時MSC組軟骨缺損無顯著變化，而對照組軟骨缺損增加。

安全性評估：兩組在隨訪期間均未觀察到嚴重不良事件。

結(jié)論：脂肪間充質(zhì)干細胞治療后，患者疼痛程度和影像學(xué)均有改善，未觀察到嚴重不良事件。可以達到干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎短期療效的目標。

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臨床案例二、

2016年12月，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院在國內(nèi)期刊《?中國修復(fù)重建外科雜志》上發(fā)布了一篇《關(guān)節(jié)腔注射人臍帶MSCs治療退行性膝骨關(guān)節(jié)炎的療效觀察》的研究結(jié)果。^【2】

治療后采用SF-36量表評分、Lysholm評分及WOMAC評分評價臨床療效

骨關(guān)節(jié)炎和膝關(guān)節(jié)評分量表：細胞治療組患者治療后1~6個月Lysholm評分以及2~6個月WOMAC評分、SF-36量表評分均優(yōu)于治療前，隨訪期間患者無膝關(guān)節(jié)疼痛復(fù)發(fā)。WOMAC評分治療后1、2、3個月與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義治療后3個月11例再次出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛癥狀。治療后3、6個月細胞治療組各項評分均明顯優(yōu)于對照組。

安全性評估：未發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件。

結(jié)論：關(guān)節(jié)腔注射人臍帶MSCs治療退行性膝骨關(guān)節(jié)炎可顯著改善患者關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量，未發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件。可以達到干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎短期療效的目標。

長期療效：疼痛程度和運動功能得到改善（6個月以上）

臨床案例三、

2016年8月26日，西班牙潘普洛納納瓦拉臨床大學(xué)的研究人員在國際期刊《Journal of Translational Medicine》上發(fā)布了一篇《關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射兩種不同劑量自體骨髓間充質(zhì)干細胞與透明質(zhì)酸治療膝骨關(guān)節(jié)炎的多中心隨機對照臨床試驗（I/II期）》的研究結(jié)果。^【3】

我們在一項隨機臨床試驗中測試了增加劑量的骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (BM-MSC) 與透明質(zhì)酸的聯(lián)合治療。

疼痛程度改善：在所有隨訪評估中，接受 BM-MSC 給藥的患者的 VAS 均有所改善，對照組、低劑量組和高劑量組的中值 (IQR) 在 12 個月時分別從 5 (3, 7)、7 (5, 8) 和 6 (4, 8) 變?yōu)?4 (3, 5)、2 (1, 3) 和 2 (0,4)（低劑量與對照組相比和高劑量與對照組相比 。

關(guān)節(jié)功能：根據(jù) WOMAC，接受 BM-MSC 給藥的患者也更勝一籌。BM-MSC 高劑量組在 12 個月時顯示出 16.5 (12, 19) 分的改善。與WOMAC和VAS值一致，對照組的運動范圍保持不變，但在BM-MSC治療12個月后有所改善。

MRI顯示：僅BM-MSC高劑量組的關(guān)節(jié)損傷有所減輕，但程度略有減輕。

安全性評估：未觀察到因手術(shù)或治療而導(dǎo)致的嚴重不良事件或并發(fā)癥。所有患者均完全康復(fù)，無后遺癥，且所需抗炎藥物劑量和康復(fù)時間均未發(fā)現(xiàn)治療組間差異。

結(jié)論：間充質(zhì)干細胞和透明質(zhì)酸聯(lián)合治療后，患者疼痛程度、關(guān)節(jié)功能和影像學(xué)得到改善，所有患者均完全康復(fù)，無后遺癥?？梢赃_到干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎短期療效的目標。

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臨床案例四、

2018年3月6日，葡萄牙國際足聯(lián)卓越醫(yī)療中心的研究人員在國際期刊《Knee surgery Sports trauma Arthritis》上發(fā)布了一篇《關(guān)節(jié)內(nèi)注射擴增的間充質(zhì)干細胞（無論是否添加富血小板血漿）對治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎都是安全有效的》的研究結(jié)果。^【4】

比較膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體擴增間充質(zhì)基質(zhì)干細胞（MSCs）或與富血小板血漿（MSCs+PRP）聯(lián)合治療的有效性和安全性。

運動功能提升：在 12 個月終點 (ns)，KOOS 分量表和總體評分改善方面，兩組之間沒有統(tǒng)計學(xué)上顯著差異。間充質(zhì)干細胞組在疼痛、功能和日常生活活動以及體育和娛樂活動分量表上表現(xiàn)出顯著改善。同樣，MSCs + PRP 組在疼痛、功能和日常生活活動以及生活質(zhì)量分量表上也表現(xiàn)出顯著改善。

安全性評估：兩組的不良反應(yīng)均很?。?0 起不良事件，發(fā)生在 5 名患者中），未見嚴重不良事件。

結(jié)論：間充質(zhì)干細胞治療后，患者膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果的評分得到改善，未見嚴重不良事件。可以達到干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎短期療效的目標。

影響干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎的因素有哪些？

干細胞相關(guān)因素

• 細胞來源：不同來源的干細胞在分化潛能、免疫原性等方面存在差異。例如，骨髓間充質(zhì)干細胞來源豐富，易于獲取和培養(yǎng)，且具有較強的免疫調(diào)節(jié)能力；而脂肪干細胞則具有取材方便、對機體損傷小等優(yōu)點，但在分化能力上可能略遜于骨髓間充質(zhì)干細胞。
• 細胞質(zhì)量：干細胞的活力、純度、分化能力等質(zhì)量指標直接影響治療效果。高質(zhì)量的干細胞應(yīng)具有較高的活力和純度，能夠在體內(nèi)有效地分化為軟骨細胞等所需細胞類型，并分泌多種生長因子和細胞因子，促進組織修復(fù)。
• 細胞劑量：合適的細胞劑量對于治療效果至關(guān)重要。劑量過低可能無法產(chǎn)生足夠的治療作用，而劑量過高則可能增加不良反應(yīng)的風(fēng)險，如局部炎癥反應(yīng)加重等。一般來說，需要根據(jù)患者的病情、關(guān)節(jié)大小等因素來確定最佳的細胞劑量。

患者自身因素

• 病情嚴重程度：對于早期骨關(guān)節(jié)炎患者，關(guān)節(jié)軟骨損傷較輕，干細胞治療可能更容易取得良好效果，能夠有效修復(fù)受損軟骨，延緩疾病進展。而對于晚期患者，關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)嚴重破壞，可能存在軟骨下骨暴露、骨質(zhì)增生等復(fù)雜病變，干細胞治療的難度較大，效果可能相對有限。
• 年齡：年輕患者的身體機能和組織修復(fù)能力相對較強，干細胞在體內(nèi)的存活、增殖和分化能力也可能更好，因此治療效果可能優(yōu)于老年患者。此外，老年患者常伴有多種基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、心血管疾病等，這些疾病可能影響干細胞的治療效果。
• 合并疾病：患者合并的其他疾病可能對干細胞治療產(chǎn)生影響。例如，糖尿病患者由于血糖控制不佳，可能導(dǎo)致局部血液循環(huán)障礙和免疫功能異常，影響干細胞的存活和歸巢，進而降低治療效果。

治療過程相關(guān)因素

• 給藥途徑：常見的干細胞給藥途徑包括關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射、靜脈注射和局部注射等。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射可使干細胞直接到達病變部位，提高局部細胞濃度，但可能存在注射次數(shù)有限、細胞分布不均勻等問題；靜脈注射操作簡單，但干細胞在體內(nèi)的歸巢效率較低，可能需要較大劑量才能達到治療效果；局部注射則適用于一些特定部位的骨關(guān)節(jié)炎，但對操作技術(shù)要求較高。
• 治療時機：選擇合適的治療時機對于干細胞治療效果至關(guān)重要。一般來說，在骨關(guān)節(jié)炎早期，關(guān)節(jié)軟骨損傷尚未嚴重到不可逆轉(zhuǎn)時進行干細胞治療，能夠更好地發(fā)揮干細胞的修復(fù)作用，阻止疾病進一步發(fā)展。如果治療時機過晚，關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)已嚴重破壞，干細胞可能難以完全恢復(fù)關(guān)節(jié)功能。
• 聯(lián)合治療：干細胞治療聯(lián)合其他治療方法，如物理治療、藥物治療等，可能會提高治療效果。例如，在干細胞治療后結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練，可以促進關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)，增強肌肉力量，改善關(guān)節(jié)穩(wěn)定性；聯(lián)合使用一些抗炎、止痛藥物，可在干細胞治療的早期緩解患者的疼痛和炎癥癥狀，為干細胞發(fā)揮作用創(chuàng)造良好的條件。

其他因素

• 微環(huán)境：骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)局部的微環(huán)境對干細胞的存活、增殖和分化具有重要影響。炎癥因子、細胞外基質(zhì)成分、生長因子等因素構(gòu)成的微環(huán)境若不利于干細胞生長，如炎癥反應(yīng)過于強烈，會抑制干細胞的功能，影響治療效果。

總結(jié)

干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎的探索，正從短期癥狀管理邁向長期功能重塑的新階段。通過多維度機制協(xié)同作用，這一療法不僅緩解了患者的即時痛苦，更通過組織再生為運動功能的持續(xù)改善奠定了基礎(chǔ)。技術(shù)迭代正在加速療效躍升。

當(dāng)前研究顯示，外泌體技術(shù)可將治療效果延長至12個月，而3D生物打印的仿生支架能使新生軟骨力學(xué)性能接近天然組織?；蚓庉嫾夹g(shù)則賦予干細胞更強的抗炎特性，動物實驗顯示經(jīng)CRISPR編輯的干細胞可使軟骨再生效率提升3倍。這些突破預(yù)示著未來治療方案將從“被動修復(fù)”轉(zhuǎn)向“主動重建”。

隨著全球186項臨床試驗的推進，干細胞療法正從替代手術(shù)的過渡方案，演變?yōu)楦膶懝顷P(guān)節(jié)炎病程的根治性手段。從短期疼痛控制到長期運動功能恢復(fù)，這場靜默的關(guān)節(jié)革命，終將重塑1.5億患者的生命質(zhì)量。

若想了解更多關(guān)于骨關(guān)節(jié)炎和干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎的內(nèi)容請點擊此處！

參考資料：

1、Lee WS, Kim HJ, Kim KI, Kim GB, Jin W. Intra-Articular Injection of Autologous Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Phase IIb, Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial. Stem Cells Transl Med. 2019 Jun;8(6):504-511. doi: 10.1002/sctm.18-0122. Epub 2019 Mar 5. PMID: 30835956; PMCID: PMC6525553.

2、王亞莉, 金文孝, 劉海燕, 崔玉華, 毛慶聰, 費忠英, 項春生. 關(guān)節(jié)腔注射人臍帶MSCs治療退行性膝骨關(guān)節(jié)炎的療效觀察. 中國修復(fù)重建外科雜志, 2016, 30(12): 1472-1477. doi: 10.7507/1002-1892.20160305

3、Lamo-Espinosa, JM, Mora, G., Blanco, JF, et al. Intra-articular injection of two different doses of autologous bone marrow mesenchymal stem cells with hyaluronic acid for the treatment of knee osteoarthritis: a multicenter randomized controlled clinical trial (Phase I/II). J Transl Med 14, 246 (2016). J Transl Med 14 , 246 (2016). https://doi.org/10.1186/s12967-016-0998-2

4、Bastos R, Mathias M, Andrade R, Bastos R, Balduino A, Schott V, Rodeo S, Espregueira-Mendes J. Intra-articular injections of expanded mesenchymal stem cells with and without addition of platelet-rich plasma are safe and effective for knee osteoarthritis. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2018 Nov;26(11):3342-3350. doi: 10.1007/s00167-018-4883-9. Epub 2018 Mar 6. PMID: 29511819.

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