間充質(zhì)干細胞（MSC）是一種具有自我更新能力和多向分化潛能的多能性基質(zhì)細胞。外源性MSC可以遷移到受損組織部位并參與受損組織的修復。大量的臨床前研究和臨床試驗表明，MSC具有治療先天性神經(jīng)系統(tǒng)異常和神經(jīng)退行性疾病的潛力。因此，MSC在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中具有巨大的應用前景。

間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病：臨床前和臨床研究中的差異有哪些？

近日，福建農(nóng)林大學生命科學學院在期刊雜志《生物分子》發(fā)表了一篇“間充質(zhì)干細胞療法治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病：臨床前和臨床研究文獻簡述”。簡述表明間充質(zhì)干細胞可以成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的理想候選者。

間充質(zhì)干細胞在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的臨床研究

近年來，已經(jīng)開展了大量使用間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的試驗，但仍然缺乏足夠的療效數(shù)據(jù)。在ClinicalTrials.gov上使用術語“帕金森病”和“間充質(zhì)干細胞”搜索文獻，得到16項試驗（截至2024年6月）。在這16項研究中，有9項研究的細胞來源是MSC。

此外，在ClinicalTrials.gov上搜索發(fā)現(xiàn)30項與“中風”和“移植”相關的研究。其中約50–60%的研究涉及使用MSC或類似細胞類型。因此需要澄清試驗細節(jié)未知的含義。

一些初步療效結(jié)果表明，MSC可安全有效地用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如PD、AD、MS、SCI和中風。

2021年，F(xiàn)DA批準了一項針對帕金森病的雙盲、安慰劑對照II期臨床試驗，以評估多次靜脈注射自體脂肪來源間充質(zhì)干細胞治療帕金森病的安全性和有效性，以及評估這種方法改善帕金森病患者的日?；顒雍蜕钯|(zhì)量的情況。

這是美國休斯頓地區(qū)非營利組織希望生物科學干細胞研究基金會(HBSCRF)開展的臨床試驗，是一項高劑量、重復治療的試驗。24名患者將隨機分配接受6次靜脈注射，每次注射2億干細胞。根據(jù)此前的報道，第一位帕金森病患者已經(jīng)接受了20多次干細胞輸注治療，該研究的主要調(diào)查醫(yī)生指出，患者的日?；顒拥玫搅恕帮@著改善”，已經(jīng)不再需要24小時的看護。監(jiān)督治療的神經(jīng)科醫(yī)生也指出，患者“沒有任何疾病的跡象。”

2015年，韓國成均館大學醫(yī)學院三星醫(yī)療中心神經(jīng)內(nèi)科向AD患者的海馬和丘腦注射3.0×106細胞和6.0×106細胞可改善神經(jīng)精神癥狀，盡管PiB-PET測量到的病理改善較少。此外，AD患者在治療期間沒有出現(xiàn)明顯的副作用。

間充質(zhì)干細胞也用于治療MS患者。PPMS和SPMS患者鞘內(nèi)注射自體BM-MSCs可減輕MS的癥狀和體征，這是通過評估神經(jīng)癥狀和MRI掃描確定的。此外，給進展期患者靜脈和鞘內(nèi)注射自體BM-MSCs可改善神經(jīng)功能，抑制淋巴細胞增殖，并增加免疫抑制性CD4+CD25+Tregs的比例。

2012年，《柳葉刀》神經(jīng)病學發(fā)表了自體間充質(zhì)干細胞治療繼發(fā)性進行性多發(fā)性硬化癥：一項開放標簽2a期概念驗證研究。研究表明靜脈注射BM-MSCs可以改善MS患者視覺癥狀的結(jié)構(gòu)、生理和功能。

Geffner等人的初步報告發(fā)現(xiàn)，在8例脊髓損傷 (SCI) 病例中，患者通過各種方式接受了BM-MSC，包括椎管內(nèi)、鞘內(nèi)和靜脈途徑。磁共振成像顯示，在接受BM-MSC治療后，一些患者的脊髓出現(xiàn)了結(jié)構(gòu)變化。研究表明，通過不同途徑使用BM-MSC是可行、安全的，并且有可能改善SCI患者的整體健康狀況。

2016年，一項臨床研究表明，對18名SCI患者進行了類似的自體BM-MSC移植1期試驗，結(jié)果表明7名患者的癥狀改善了1級，2名患者的癥狀改善了2級。

對缺血性卒中患者進行自體靜脈MSC移植的長期隨訪研究表明，未觀察到顯著的副作用，且隨訪MRS評分與對照組相比下降。

總之，MSC治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病是安全的。然而，應進一步研究MSC的療效，通過精心設計的臨床研究闡明其適應癥并闡明其治療機制。在以下章節(jié)中，我們將討論間充質(zhì)干細胞在不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的治療效果的臨床前和臨床研究，并強調(diào)其潛在機制。

帕金森病

帕金森病估計影響著全世界1000萬人，中國帕金森病患者人數(shù)已達300多萬人，約占全球50%。65歲以上人群患病率為1700/10萬，但患者中約有48%的人并沒有意識到自己患病，早期帕金森病的延誤治療率高達60%。此外，帕金森發(fā)病年齡也呈現(xiàn)年輕化趨勢，不乏低于40歲發(fā)病的青年帕金森病患者。

目前對于帕金森的治療手段主要集中在藥物和手術兩種。但這些方法并非對每個患者都有效，更重要的是，傳統(tǒng)的治療手段均無法逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性，無法增加多巴胺能神經(jīng)細胞的數(shù)目。只能緩解癥狀，不能根治疾病。

研究人員將目光轉(zhuǎn)向了具有自我更新和多向分化能力的干細胞，并認為使用干細胞療法來替換疾病發(fā)生過程中丟失的多巴胺神經(jīng)元是根治這項疾病的療法。

間充質(zhì)干細胞治療帕金森病的機制有哪些？

細胞替代：MSC是一種具有多項分化潛能的干細胞，在特定的情況下，MSC能向神經(jīng)元分化。

臨床前研究中將MSC移植入帕金森病動物模型，發(fā)現(xiàn)動物的行為學得到顯著改善，更重要的是在大腦中發(fā)現(xiàn)GFP標記的酪氨酸羥化酶（TH）陽性細胞，這表明很有可能是MSC替代丟失的多巴胺能神經(jīng)元。

免疫調(diào)節(jié)：MSC的免疫調(diào)節(jié)功能是其強大的特性之一。MSC具有調(diào)節(jié)免疫反應的優(yōu)點，可以與先天性和適應性免疫細胞相互作用，通過直接的細胞-細胞接觸和分泌可溶性因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。

研究發(fā)現(xiàn)MSC可以抑制小膠質(zhì)細胞的活化，降低促炎因子水平，促進α-突觸核蛋白的自噬清除，減少細胞的氧化應激，這種抗炎效應能有效保護因炎癥而受損的多巴胺能神經(jīng)元。

神經(jīng)保護和抗凋亡：MSC可以分泌神經(jīng)生長因子 （NGF）、重組人神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）、血管內(nèi)皮生長因子 （VEGF）、NT-3等多種生物活性因子。

研究發(fā)現(xiàn)MSC的外泌體通過p38、ERK和AKT途徑抑制因線粒體功能障礙導致的軟骨細胞凋亡。

促神經(jīng)發(fā)生和血管生成：PD以多巴胺能神經(jīng)元丟失為顯著特征，促進血管生成及周圍神經(jīng)元再生可以起到治療作用。

研究發(fā)現(xiàn)人類脂肪來源的干細胞能促進血管生成，其可以應用于脂肪組織的移植。而抑制趨化因子CXCL-9的表達可以提升MSC的血管生成能力。

改善細胞代謝：MSC能為受損的神經(jīng)元提供正常的線粒體，維持正常的細胞代謝，抑制氧化應激和細胞凋亡，從而達到治療疾病的目的。

研究發(fā)現(xiàn)MSC可以將正常線粒體轉(zhuǎn)移到受損的內(nèi)皮細胞中，從而顯著改善受損微血管內(nèi)皮細胞的線粒體活性。

2017年8月，日本科學家于《Nature》期刊發(fā)表了研究證明多巴胺前體細胞能改善猴子帕金森病的癥狀。

通過將健康人群和帕金森患者的iPS細胞轉(zhuǎn)化為能產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元，輸?shù)交加信两鹕喜〉墨J猴模型中。結(jié)果顯示，細胞輸入發(fā)揮中腦多巴胺能神經(jīng)元作用，不僅恢復了病猴的各種運動功能，并在輸入后兩年內(nèi)，沒有轉(zhuǎn)化成任何腫瘤。

2020年，美國、西班牙科學家合作，研究人員將間充質(zhì)干細胞回輸?shù)絻擅两鹕』颊叩拿娌拷M織中，發(fā)現(xiàn)可以持續(xù)減少患者的運動和非運動癥狀，降低藥物劑量，幫助兩位帕金森患者緩解了病情。

該研究被發(fā)表在臨床神經(jīng)科學雜志《Journal of Clinical Neuroscience》上。

除了國際上已大量公布的干細胞治療帕金森研究案例，國內(nèi)干細胞應用于帕金森病的臨床治療也取得重要進展。

近日，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科王任直教授、包新杰教授和神經(jīng)內(nèi)科萬新華教授團隊開展了一項單中心、開放標簽、劑量遞增的人源神經(jīng)干細胞（ANGE-S003）經(jīng)鼻粘膜途徑移植治療帕金森病的安全性和初步療效的I期臨床研究。相關研究結(jié)果于2024年5月10日正式在Journal of Neurology, Neurosurgery& Psychiatry雜志（IF：11.1，中科院Q1/TOP）線上發(fā)表。

阿爾茨海默病

阿爾茨海默病 (AD) 是一種嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是老年人群中最常見的癡呆形式。AD患者多發(fā)于65歲以上的人群，主要表現(xiàn)為進行性記憶力減退、認知功能障礙、語言障礙等癥狀，嚴重影響社會和生活功能。

AD的典型病理標志是腦內(nèi)過量淀粉樣β蛋白 (Aβ) 沉積和tau蛋白神經(jīng)原纖維纏結(jié)。Aβ沉積形成的細胞外斑塊具有神經(jīng)毒性，可誘導大腦皮層和海馬中以膽堿能神經(jīng)為主導的神經(jīng)元丟失。Aβ在海馬中的沉積會破壞突觸可塑性，損害學習和記憶能力。

目前已有許多關于MSC介導的AD治療的臨床前研究。嚙齒動物是AD研究中使用的主要實驗動物。

Park等人結(jié)果表明，通過將人類MSC與來自5XFAD小鼠腦室下區(qū)的神經(jīng)干細胞 (NSC) 共培養(yǎng)，MSC可誘導神經(jīng)元發(fā)育和神經(jīng)突生長。

目前已開展了一些MSC介導治療AD的臨床試驗，但效果不如臨床前研究，生物安全性已在臨床試驗中得到證實，但對AD病理生理過程的改變并不顯著。

我們從給藥途徑、干細胞類型、細胞劑量和臨床指標四個方面比較了間充質(zhì)干細胞治療阿爾茨海默癥的臨床前和臨床研究，為臨床研究提供更準確的指導。詳情見表格1。

多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥 (MS) 是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行性軸突脫髓鞘為特征的自身免疫性疾病。

MS主要表現(xiàn)為視力障礙、感覺異常和共濟失調(diào)。其病因尚不明確，但可能與遺傳、環(huán)境和其他因素有關。MS引起的神經(jīng)炎癥通常導致神經(jīng)退行性病變、軸突丟失和突觸功能障礙。在炎癥過程中，先天免疫細胞（單核細胞/巨噬細胞和樹突狀細胞）和適應性免疫細胞（T和B淋巴細胞）不斷被募集到腦內(nèi)，最終引起自身免疫炎癥和軸突脫髓鞘。

根據(jù)臨床特征，多發(fā)性硬化癥 (MS) 可分為復發(fā)緩解型 (RRMS)、繼發(fā)進行型 (SPMS)、原發(fā)進行型 (PPMS) 和進行復發(fā)型 (PRMS)，統(tǒng)稱為良性MS或惡性MS。

目前診斷多發(fā)性硬化癥的方法是根據(jù)麥克唐納診斷標準（McDonald’s Diagnostic Criteria），該標準整合了磁共振成像 (MRI)、腦脊液 (CSF) 檢查以及通過視覺誘發(fā)電位 (VEP) 檢測到的特征性病變。

MS的治療包括急性復發(fā)管理、疾病矯正療法 (DMTS) 和對癥治療。MS具有巨大的社會經(jīng)濟影響，因為它主要影響年輕人。研究表明，在英國，失業(yè)和生產(chǎn)力下降的代價遠遠超過醫(yī)療和社會護理的成本。因此，開發(fā)一種經(jīng)濟有效的治療方法非常必要。MSC被認為是治療MS患者的最有效方法，因為它們具有分化成其他細胞類型的能力。

嚙齒動物是最常用的實驗動物。已經(jīng)進行了一些臨床前實驗來研究MSC介導的治療MS，并取得了一些成果，但也存在一些不盡人意之處。

臨床研究已證明MSC在治療MS方面具有顯著的治療益處。然而，MSC是否在臨床上能夠保護神經(jīng)組織并最終促進神經(jīng)發(fā)生仍不清楚。

Mohyeddin等人向10名MS患者鞘內(nèi)注射了自體MSC。他們的研究結(jié)果顯示，4名患者的EDSS保持不變，5名患者的EDSS惡化，只有1名患者的EDSS有所改善，而7名患者的MRI保持不變。

因此，當患者經(jīng)歷慢性神經(jīng)損傷和繼發(fā)性功能障礙時，MSC可能無法改善臨床病程并恢復神經(jīng)功能。

為了給臨床研究提供更準確的指導，我們從給藥途徑、干細胞類型、細胞劑量和臨床指標四個方面對間充質(zhì)干細胞治療多發(fā)性硬化癥的臨床前和臨床研究進行了比較。詳情見表2。

脊髓損傷

脊髓損傷 (SCI) 是一個嚴重的全球公共衛(wèi)生問題，給患者及其家屬帶來了巨大的經(jīng)濟和情感負擔。SCI患者的感覺和運動功能低于正常水平，其慢性并發(fā)癥包括呼吸、心血管、泌尿生殖和胃腸道功能障礙，以及全身運動神經(jīng)痙攣加重。

SCI的病理機制非常復雜，局部損傷區(qū)域充滿血管周圍、內(nèi)皮、骨髓和腦膜細胞，導致炎癥、纖維化和血管破裂。炎癥反應進一步導致酶活化、介質(zhì)釋放、炎癥細胞遷移、膠質(zhì)活化和神經(jīng)組織降解。

SCI分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。原發(fā)性脊髓損傷由于物理張力的作用，損傷部位細胞出現(xiàn)解體、壞死、凋亡，還可出現(xiàn)血管破裂、組織水腫等表現(xiàn)。在繼發(fā)性損傷期間，大量巨噬細胞、T細胞、小膠質(zhì)細胞和中性粒細胞滲入血-脊髓屏障，導致多種炎性因子釋放，引起一系列炎性損傷。許多臨床前研究表明，MSCs移植是緩解和治療脊髓損傷的有效方法。

臨床前研究對象不僅包括嚙齒動物（46.7%），還包括狗（33.3%）、猴（13.3%）和豬（6.7%）。脊髓損傷的臨床前研究主要采用嚙齒動物模型，是證明MSCs移植治療脊髓損傷的有效性和安全性的基礎。 

與臨床前研究中MSC的多種用途相比，目前的臨床研究側(cè)重于將患者自體BM-MSC移植到脊髓損傷部位。主要原因可能是自體BM-MSC易于獲取、培養(yǎng)成本低且移植后存活率高。更多與SCI相關的臨床試驗正在準備和招募中。這些實驗包括了多種MSC，如hUCB-MSC和AD-MSC。

為了更準確地指導臨床研究，我們從給藥途徑、干細胞類型、細胞劑量和臨床指數(shù)四個方面比較了間充質(zhì)干細胞治療脊髓損傷的臨床前研究和臨床研究。

由于細胞數(shù)量并不一致，定植的MSC類型和數(shù)量沒有顯著差異。Bruna等人指出，使用密度為8×105個細胞的MSC可產(chǎn)生最佳結(jié)果，這意味著這個數(shù)量是治療SCI的合適選擇。詳情見表3。

中風

腦卒中是全球第二大死亡原因，日益成為全球負擔。腦卒中在腦血管病中多見，泛指腦缺血，也是致殘和死亡的原因。

腦卒中的發(fā)病機制受多種因素影響，腦生理和血流是腦卒中發(fā)生的關鍵因素。當腦局部血流中斷時，腦神經(jīng)元所需的能量和氧氣供應中斷，導致ATP依賴的細胞內(nèi)離子濃度梯度消失，腦神經(jīng)元凋亡增強。在缺血性腦卒中中，控制神經(jīng)元命運的Notch1、NF-κB、p53、HIF-1α和Pin1信號通路被激活。

根據(jù)缺血程度，結(jié)果可能有所不同。中度缺血導致促存活基因上調(diào)。然而嚴重的缺血性缺氧會誘導與神經(jīng)元死亡相關基因的表達。近年來，MSC介導的中風治療已在多種動物模型中得到研究。

有學者證明，經(jīng)鼻腔注射MSCs可減輕TMCAO后的白質(zhì)損傷，增強卒中后新生大鼠的軀體感覺功能。MSC移植還通過下調(diào)p-JNK減少缺血誘導的神經(jīng)元凋亡和梗死面積，從而改善缺血性卒中模型大鼠的神經(jīng)功能和行為評分。

目前大多數(shù)干細胞移植研究證實了MSCs對中風的有效治療作用，但不同種類的動物模型與人類臨床治療之間還存在一定差距。因此，需要新的實驗和實踐來驗證其長期的安全性和有效性。

因此，在將臨床前研究轉(zhuǎn)化為臨床應用時，必須克服倫理、技術和醫(yī)學問題。為了給臨床研究提供更準確的指導，我們從給藥途徑、干細胞類型、細胞劑量和臨床指標四個方面比較了間充質(zhì)干細胞治療中風的臨床前研究和臨床研究。詳情見表4。

間充質(zhì)干細胞介導的神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的潛在機制

遷移：利用MSC治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎在于這些細胞能夠到達組織損傷區(qū)域。事實上，血腦屏障 (BBB) 的存在限制了大分子和細胞的通過，這使神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療變得非常困難。

大量研究表明，MSC能夠穿越受損區(qū)域。MSC表達多種細胞因子和趨化因子受體，使其能夠迅速適應不同的微環(huán)境條件。值得注意的是，MSC遷移至損傷部位的能力受多種因素影響。首先，MSC分泌旁分泌生長因子，包括血管內(nèi)皮生長因子、胰島素樣生長因子、肝細胞生長因子和成纖維細胞生長因子，這些因子在引導MSC至損傷部位方面發(fā)揮重要作用。

免疫調(diào)節(jié)：鑒于MSC能夠直接或通過旁分泌相互作用間接與免疫細胞相互作用，據(jù)報道MSC是免疫調(diào)節(jié)細胞。當神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起炎癥時，MSC被動員到受損部位并對炎性細胞因子作出反應，從而通過釋放各種介質(zhì)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

分化和神經(jīng)再生：目前，治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的最大挑戰(zhàn)是神經(jīng)組織無法完全自我修復。間充質(zhì)干細胞（MSC）在體外和體內(nèi)條件下都可以分化成各種間充質(zhì)譜系，如成骨細胞、脂肪細胞和軟骨細胞。

據(jù)報道，MSC通過分泌可溶性因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子和微泡來減輕炎癥和修復組織損傷。此外，移植的hMSC通過分泌因子促進內(nèi)源性細胞的存活，包括受損的神經(jīng)元、未成熟的少突膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞祖細胞。

MSCs衍生的外泌體釋放：外泌體被稱為細胞外囊泡，可將生物數(shù)據(jù)傳遞到很遠的距離，影響正常和不正常的細胞和組織功能。近年來，有大量證據(jù)表明MSC衍生的外泌體在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有巨大潛力。

結(jié)論和未來展望

間充質(zhì)干細胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中具有廣泛的潛在應用。值得注意的是，盡管已經(jīng)開展了大量的臨床前和臨床試驗，但以間充質(zhì)干細胞為基礎的治療效果并不理想。

雖然目前對于MSC還有許多未知的領域，但隨著對MSC生物學認識的提高和技術的革命性進步，我們相信在不久的將來間充質(zhì)干細胞移植很可能為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療帶來突破。

參考資料：Zhang X, Kuang Q, Xu J, et al. MSC-Based Cell Therapy in Neurological Diseases: A Concise Review of the Literature in Pre-Clinical and Clinical Research. Biomolecules. 2024 Apr;14(5):538. DOI: 10.3390/biom14050538. PMID: 38785945; PMCID: PMC11117494.

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