帕金森病 (PD) 是由多巴胺水平下降引起的，多巴胺是大腦中產(chǎn)生的一種化學(xué)物質(zhì)，負(fù)責(zé)維持平穩(wěn)運(yùn)動(dòng)和運(yùn)動(dòng)控制，并影響記憶、愉悅感和動(dòng)機(jī)。

在帕金森病中，多巴胺生成細(xì)胞的逐漸喪失會(huì)導(dǎo)致帕金森病患者出現(xiàn)一系列運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀，顯著影響個(gè)人的生活質(zhì)量、人際關(guān)系和執(zhí)行某些功能的能力。當(dāng)一個(gè)人得到正式的帕金森病診斷時(shí)，估計(jì)他們已經(jīng)失去了大約一半的多巴胺神經(jīng)元。

目前治療帕金森病的藥物通常包括對(duì)癥治療，重點(diǎn)是通過(guò)給予人工形式的多巴胺（例如左旋多巴）來(lái)減輕運(yùn)動(dòng)癥狀（例如震顫）。然而，目前缺乏專(zhuān)注于阻止帕金森疾病進(jìn)展和解決疾病緩解治療的方法。最近，利用干細(xì)胞的治療方法因其創(chuàng)新和有前景的方法而受到關(guān)注，這些方法可以替代和恢復(fù)帕金森病患者大腦中逐漸喪失的多巴胺神經(jīng)元。

干細(xì)胞治療帕金森病的早期臨床試驗(yàn)

什么是干細(xì)胞？

干細(xì)胞可以被認(rèn)為是我們器官的通用細(xì)胞或構(gòu)建塊。它們是分支并成為所有其他細(xì)胞（包括大腦、皮膚和肌肉細(xì)胞）的細(xì)胞。最近，研究人員開(kāi)始關(guān)注干細(xì)胞，作為替代受損或丟失的多巴胺產(chǎn)生細(xì)胞的潛在方法。

干細(xì)胞有不同的來(lái)源，包括：成體干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC)。成體干細(xì)胞遍布全身，它們不斷地替代丟失或受損的細(xì)胞。據(jù)估計(jì)，我們的成體干細(xì)胞每天會(huì)再生并替換體內(nèi)3300億個(gè)細(xì)胞（約占體內(nèi)所有細(xì)胞的1%）¹。然而，成體干細(xì)胞受到限制，只能替換它們通常居住的器官中的細(xì)胞類(lèi)型，而我們大腦中的干細(xì)胞的活性不足以替換帕金森病中受損的細(xì)胞。

另一方面，胚胎干細(xì)胞（ESC）可以在整個(gè)人體（包括腦細(xì)胞）中產(chǎn)生任何細(xì)胞類(lèi)型，這使得它們成為治療研究的有趣工具。用于研究的ESC來(lái)自體外受精 (IVF) 程序中未使用的胚胎組織（通常會(huì)被破壞）。在將這些細(xì)胞用于研究之前，必須滿足道德考慮和廣泛的政府法規(guī)，以確保適當(dāng)?shù)陌踩院偷赖虏少?gòu)²。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC)是在實(shí)驗(yàn)室中通過(guò)從人體組織中提取常用細(xì)胞（例如皮膚細(xì)胞）并將其轉(zhuǎn)回干細(xì)胞狀態(tài)而產(chǎn)生的干細(xì)胞。然后，這些iPSC可用于生成任何細(xì)胞類(lèi)型（例如產(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞）并移植回體內(nèi)。由于有可能使用患者自身的細(xì)胞來(lái)生成iPSC，因此移植細(xì)胞的排斥風(fēng)險(xiǎn)可能較小。

帕金森氏癥的干細(xì)胞療法

多年來(lái)，研究人員一直致力于設(shè)計(jì)一種有效的帕金森氏癥干細(xì)胞療法，其基礎(chǔ)是他們有可能創(chuàng)造出新的、功能性的多巴胺產(chǎn)生細(xì)胞來(lái)替代帕金森氏癥中丟失或受損的細(xì)胞³。

加拿大帕金森病繼續(xù)資助所有治療領(lǐng)域的突破性研究，包括干細(xì)胞，例如由拉瓦爾大學(xué)Tiago Cardoso 博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)項(xiàng)目，他致力于干細(xì)胞基因工程，以改善移植細(xì)胞的細(xì)胞存活和回路形成⁴。

一些研究小組已經(jīng)開(kāi)發(fā)出在實(shí)驗(yàn)室中使用胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生多巴胺前體細(xì)胞的療法，這些細(xì)胞將安全地植入并以與帕金森病大腦中最初丟失的多巴胺產(chǎn)生細(xì)胞相同的方式發(fā)揮作用。

由于ESC在實(shí)驗(yàn)室中具有自我更新和分裂的能力，因此它們成為用于治療目的的干細(xì)胞的有前途的來(lái)源，因?yàn)槊總€(gè)接受治療的患者都需要數(shù)百萬(wàn)個(gè)移植細(xì)胞。這種方法可以大規(guī)模生產(chǎn)多巴胺產(chǎn)生細(xì)胞，這些細(xì)胞可以在動(dòng)物模型中進(jìn)行測(cè)試，以確保細(xì)胞在用于人體臨床試驗(yàn)之前是安全的³。

其他幾個(gè)小組已經(jīng)采取了一種方法，從健康的成人供體細(xì)胞（同種異體）或個(gè)人自己的皮膚細(xì)胞（自體）開(kāi)始。這些基于iPSC的方法還會(huì)產(chǎn)生多巴胺前體細(xì)胞，這些細(xì)胞將被移植到帕金森病患者的大腦中。然而，由于使用患者特異性iPSC的個(gè)性化性質(zhì)，該過(guò)程可能更加費(fèi)力、耗時(shí)且昂貴，一些估計(jì)治療一名患者的費(fèi)用為800,000美元 ^{3, 5}。

任何細(xì)胞移植療法的兩個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)是：

• 1）仍然保留干細(xì)胞樣特征的細(xì)胞形成腫瘤的可能性，以及
• 2）移植細(xì)胞的排斥。

因此，在將任何細(xì)胞移植到患者體內(nèi)之前，研究人員在實(shí)驗(yàn)室中實(shí)施嚴(yán)格的方法，以確保用于移植的細(xì)胞是純多巴胺前體細(xì)胞群。為了防止移植細(xì)胞的排斥，許多團(tuán)體都使用免疫抑制藥物至少12個(gè)月³。有趣的是，使用患者自身細(xì)胞作為起始材料的移植不需要使用這些免疫抑制藥物，哈佛大學(xué)對(duì)一名帕金森病患者的臨床研究成功證明了這^{一點(diǎn) 6}。

早期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示出希望

BlueRock Therapeutics最近公布了一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，其中加拿大和美國(guó)的12名帕金森病患者接受了低劑量（180萬(wàn)個(gè)細(xì)胞）或高劑量（540萬(wàn)個(gè)細(xì)胞）干細(xì)胞的手術(shù)移植衍生療法稱(chēng)為bemdaneprocel。對(duì)這些患者進(jìn)行了一年的隨訪，以評(píng)估整體安全性、耐受性和運(yùn)動(dòng)癥狀的改善。這些患者將繼續(xù)接受一年的隨訪。

重要的是，在一年的隨訪期間，據(jù)報(bào)道沒(méi)有患者出現(xiàn)任何與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。成像掃描（用于可視化和評(píng)估多巴胺活性）還顯示，移植的多巴胺細(xì)胞存活并成功植入患者的大腦中。這意味著該臨床試驗(yàn)實(shí)現(xiàn)了其主要目標(biāo)，即顯示帕金森病患者治療的安全性和耐受性⁷。

還評(píng)估了患者運(yùn)動(dòng)癥狀的改善情況，低劑量組和高劑量組均有所改善，處于“ON”狀態(tài)的時(shí)間更長(zhǎng)（癥狀得到良好控制），而處于“OFF”狀態(tài)的時(shí)間更少（癥狀?lèi)夯?。接受較高劑量的患者在臨床監(jiān)測(cè)量表上表現(xiàn)出最大的改善。

STEM-PD小組也已在瑞典開(kāi)始了1/2期臨床試驗(yàn)。他們計(jì)劃對(duì)8名中晚期帕金森病患者進(jìn)行細(xì)胞移植手術(shù)。首先，將給4名患者注射低劑量（700 萬(wàn)個(gè)細(xì)胞），并監(jiān)測(cè)6-10個(gè)月的安全性，然后再對(duì)第二組4名高劑量患者（1420萬(wàn)個(gè)細(xì)胞）進(jìn)行注射?；颊邔⒈浑S訪12個(gè)月，以評(píng)估兩種劑量的安全性和耐受性，評(píng)估將持續(xù) 3年，以全面評(píng)估這種治療在減少臨床運(yùn)動(dòng)癥狀（例如處于“關(guān)閉”狀態(tài)的時(shí)間）方面的有效性^{8- 9}。

位于日本京都的CiRA小組也已開(kāi)始1/2期臨床試驗(yàn)，目標(biāo)是在7名帕金森病患者中測(cè)試其基于iPSC的干細(xì)胞療法。他們計(jì)劃對(duì)每位患者進(jìn)行兩年的隨訪，以評(píng)估安全性和耐受性。這項(xiàng)研究的結(jié)果預(yù)計(jì)將于2024年10 月11日發(fā)布。

最后，Aspen Neuroscience最近獲得FDA批準(zhǔn)，可以進(jìn)行一種治療方法的臨床試驗(yàn)，該治療方法將從帕金森病患者的皮膚細(xì)胞中提取iPSC，然后培養(yǎng)數(shù)百萬(wàn)個(gè)產(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞，用于移植回患者自己的大腦中。迄今為止，該公司尚未公布有關(guān)接受給藥的患者人數(shù)或公布即將進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果的時(shí)間的任何詳細(xì)信息¹²。

工作小組	干細(xì)胞來(lái)源	臨床階段	臨床試驗(yàn) ID#	患者數(shù)量
BlueRock Therapeutics	ESC	完成Ph1	NCT04802733	12
STEM-PD	ESC	開(kāi)始第一階段	NCT056354409	8
CiRA (Center for iPS Cell Research and Application)	iPSC–同種異體	第1/2階段 – 2024年得出結(jié)果	UMIN000033564	7
Aspen Neuroscience	iPSC-自體	招募第一階段	尚未分配	尚未披露

值得注意的是，干細(xì)胞治療帕金森病方法仍處于試驗(yàn)階段，加拿大衛(wèi)生部或FDA尚未批準(zhǔn)在帕金森病中廣泛使用。建議帕金森氏癥患者對(duì)任何銷(xiāo)售與已批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)無(wú)關(guān)的細(xì)胞移植產(chǎn)品或帕金森氏癥手術(shù)的團(tuán)體保持警惕，并與他們的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步討論這些治療方法。

看到多巴胺細(xì)胞替代療法領(lǐng)域的進(jìn)展令人鼓舞，我們期待未來(lái)看到這些小組更先進(jìn)的2期和3期結(jié)果。這些更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)對(duì)于為任何潛在治療方法的安全性和有效性提供進(jìn)一步的證據(jù)至關(guān)重要。

參考資料：

1. Our Bodies Replace Billions of Cells Every Day – Scientific American
2. Stem Cells: What’s the latest?. We discuss the latest research… | by Rachel Lesbirel | Parkinson’s UK | Medium
3. Cha, Y. et al., (2023). Current Status and Future Perspectives on Stem Cell-Based Therapies for Parkinson’s Disease. J Mov Disor. 16(1):22-41 – link to paper
4. Modifying stem cells to treat Parkinson’s – Parkinson Canada
5. Doss and Sachinidis. (2019). Current Challenges of iPSC-Based Disease Modeling and Therapeutic Implications. Cells. 8(5); 403 – link to paper
6. Schweitzer, J.S., et al., (2020). Personalized iPSC-Derived Dopamine Progenitor Cells for Parkinson’s Disease. New Eng. J. Med. 382: 1926-1932 – link to paper
7. BlueRock’s Phase I study with bemdaneprocel in patients with Parkinson’s disease meets primary endpoint – BlueRock Therapeutics LP (bluerocktx.com)
8. Kirkeby, A. et al., (2023). Preclinical quality, safety, and efficacy of a human embryonic stem cell-derived product for the treatment of Parkinson’s disease, STEM-PD. Cell Stem Cell. 30(10): P1299-1314. – link to paper
9. The STEM-PD Clinical Trial
10. The Bluerockers have started – Cure Parkinson’s (cureparkinsons.org.uk)
11. CiRA Annual Report 2022 (kyoto-u.ac.jp)
12. Aspen Neuroscience

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