1、引言：一個全球增長的神經退行性疾病挑戰(zhàn)

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）作為第二大神經退行性疾病，在全球范圍內呈現顯著增長趨勢。據最新《中國帕金森病報告2025》顯示，中國現存PD患者已超500萬例，占全球患者總數的43%，且隨著人口老齡化加劇，預計到2030年，我國患者數將突破500萬，幾乎占全球患者數的一半。

這種進行性神經系統(tǒng)疾病的核心病理特征是中腦黑質多巴胺能神經元的變性缺失以及細胞內路易體（Lewy bodies）的形成，其臨床表現為震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢平衡障礙等運動癥狀，以及嗅覺障礙、快速眼動睡眠行為障礙、自主神經功能障礙和抑郁等多種非運動癥狀。

帕金森病的病因學研究經歷了從單一因素認識到多系統(tǒng)交互作用的演變。現代觀點認為PD是遺傳易感性、環(huán)境暴露和衰老過程共同作用的結果，通過復雜的分子通路導致特異性神經元死亡。本文綜合最新研究進展，系統(tǒng)解析帕金森病的多層次病因網絡，為早期干預提供科學視角。

2、病理機制的核心：α-突觸核蛋白與神經元死亡

2.1 α-突觸核蛋白的錯誤折疊與傳播

α-突觸核蛋白（α-synuclein）?是帕金森病病理過程的核心執(zhí)行者。這一天然存在于神經元突觸前末梢的可溶性蛋白，在病理條件下發(fā)生錯誤折疊，形成β-片層結構并聚集成寡聚體和纖維狀聚合物，最終形成路易體的主要成分。近年研究突破性地揭示了這些病理性α-突觸核蛋白具有類似朊病毒的傳播特性：

• 跨神經元傳播：病理性α-突觸核蛋白可沿神經通路跨突觸傳播，從低位腦干逐漸向上累及中腦黑質，最終到達皮層區(qū)域，這一“Braak假說”解釋了PD癥狀的漸進性。
• 外周器官起源：2025年中國學者突破性研究發(fā)現，腎臟可能是半數PD患者α-突觸核蛋白聚集的起源器官。當腎功能障礙時，紅細胞破裂釋放的α-突觸核蛋白無法被有效清除，在腎臟沉積形成聚集體，繼而沿神經通路逆向傳播至腦內。動物實驗證實，將α-突觸核蛋白聚集體注射到小鼠腎臟后，可在腦內誘發(fā)PD樣病理改變。

2.2 神經元內穩(wěn)態(tài)的全面崩潰

α-突觸核蛋白的病理聚集觸發(fā)了神經元內環(huán)境的惡性循環(huán)，主要涉及四大相互關聯的機制：

• 線粒體功能障礙：病理性α-突觸核蛋白直接損傷線粒體復合物I功能，導致ATP生成減少和活性氧（ROS）爆發(fā)。同時，PINK1/Parkin通路介導的線粒體自噬（mitophagy）功能受損，使受損線粒體累積，加劇氧化應激。
• 蛋白酶系統(tǒng)衰竭：α-突觸核蛋白寡聚體抑制泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）?和自噬-溶酶體途徑（ALP），削弱細胞清除異常蛋白質的能力，形成惡性循環(huán)。
• 神經炎癥激活：小膠質細胞和星形膠質細胞被α-突觸核蛋白激活，釋放TNF-α、IL-1β等促炎因子，介導神經炎癥。這種慢性炎癥環(huán)境進一步加速多巴胺能神經元死亡。
• 突觸功能障礙：α-突觸核蛋白在突觸部位的異常積累干擾神經遞質釋放和攝取，特別是多巴胺能傳遞，導致運動控制障礙早于明顯的神經元死亡。

病理過程	關鍵分子事件	細胞后果
線粒體損傷	復合物I功能抑制、PINK1/Parkin通路失調	ATP不足、ROS爆發(fā)、鈣超載
蛋白清除障礙	泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制、溶酶體功能降低	異常蛋白積累、路易體形成
神經炎癥	小膠質細胞激活、NLRP3炎癥體活化	炎性因子風暴、血腦屏障破壞
突觸功能障礙	突觸囊泡循環(huán)異常、神經遞質釋放紊亂	多巴胺傳遞障礙、谷氨酸興奮毒性

2.3 病理性蛋白的神經元入侵機制

2025年復旦大學團隊在《Science》發(fā)表的研究取得了突破性進展，揭示了病理性α-突觸核蛋白進入神經元的分子門戶：

• FAM171A2受體發(fā)現：通過全基因組關聯分析，研究團隊首次確定FAM171A2為PD風險基因。該基因編碼的蛋白位于神經元膜上，作為特異性受體識別并結合細胞外的病理性α-突觸核蛋白纖維。
• 內吞介導機制：FAM171A2與α-突觸核蛋白纖維結合后，通過網格蛋白介導的內吞作用將其攝入神經元內，進而募集胞質中的α-突觸核蛋白單體形成新的聚集體，實現病理擴增。
• 治療新靶點驗證：研究團隊利用人工智能篩選發(fā)現抗癌藥物bemcentinib可有效阻斷FAM171A2與α-突觸核蛋白的結合，在動物模型中顯著減輕病理過程和運動癥狀，為疾病修飾治療提供了新方向。

3、遺傳因素：從孟德爾遺傳到多基因風險

3.1 主要致病基因及其機制

約10%的帕金森病表現為家族遺傳模式，目前已發(fā)現數十個PD相關基因，根據遺傳模式可分為：

常染色體顯性遺傳基因：

• LRRK2：最常見的遺傳性PD基因，其錯義突變（如G2019S）導致激酶活性異常增高，干擾囊泡運輸和蛋白質降解。臨床表現與散發(fā)型PD相似，但病理特征異質性高。
• SNCA：編碼α-突觸核蛋白，基因倍增或點突變（如A53T）直接導致蛋白聚集傾向增加，發(fā)病年齡較早，進展迅速。

常染色體隱性遺傳基因：

• Parkin（PRKN）：參與線粒體自噬和蛋白質泛素化，突變導致受損線粒體清除障礙，多見于早發(fā)性PD（<50歲）。
• PINK1：與Parkin協同作用，感應線粒體損傷并啟動自噬，突變引發(fā)線粒體質量控制系統(tǒng)崩潰。
• DJ-1：抗氧化應激蛋白，突變削弱細胞清除自由基的能力，增加氧化損傷敏感性。

3.2 風險基因與多基因模型

全基因組關聯研究（GWAS）揭示了大量PD風險基因位點，每個位點貢獻微效風險，共同構成遺傳背景：

• GBA基因：葡萄糖腦苷脂酶基因突變是PD最強的遺傳風險因素，攜帶者風險增加3-8倍。該突變損害溶酶體功能，導致α-突觸核蛋白降解受阻。
• HLA區(qū)域變異：人類白細胞抗原基因多態(tài)性（如HLA-DRB1*15:01）提示免疫系統(tǒng)異常參與PD發(fā)病，可能通過影響神經炎癥或自身免疫反應。
• TMEM175基因：影響溶酶體pH調節(jié)和功能，其p.M393T變異促進α-突觸核蛋白沉積，與發(fā)病年齡顯著相關。

基因	遺傳模式	蛋白功能	臨床特點	中國人群攜帶率
LRRK2	常顯	激酶信號調節(jié)	晚發(fā)、表型多變	0.5%-1.5%
GBA	風險因素	溶酶體水解酶	認知下降快、幻覺多見	3%-8%
PRKN	常隱	泛素連接酶	早發(fā)（<40歲）、進展慢	早發(fā)PD中15%
PINK1	常隱	線粒體質量調控	早發(fā)、肌張力障礙	早發(fā)PD中3%-6%
SNCA	常顯	突觸前蛋白	快速進展、癡呆率高	罕見
VPS35	常顯	囊泡運輸調控	典型PD表現、震顫為主	<1%

值得注意的是，中國人群的遺傳譜具有獨特性：PRKN突變在早發(fā)PD中比例較高（達15%），而LRRK2突變率低于歐美人群。多基因風險評分（PRS）模型的發(fā)展使得基于數百個風險位點評估個體易感性成為可能，對高風險人群的早期識別和干預具有重要意義。

4、環(huán)境與生活方式風險

4.1 神經毒素暴露

流行病學研究證實多種環(huán)境毒素與PD風險增加相關，其作用機制主要涉及線粒體功能障礙和氧化應激：

• 農藥與除草劑：百草枯（paraquat）?和代森錳（maneb）?等農藥通過抑制線粒體復合物I功能，減少ATP合成，增加自由基產生。長期低劑量暴露（如農業(yè)從業(yè)者）使PD風險升高2-3倍。
• 工業(yè)溶劑與重金屬：三氯乙烯（TCE）?和全氯乙烯（PCE）?等有機溶劑廣泛用于干洗和脫脂作業(yè)，可通過吸入或皮膚接觸進入神經系統(tǒng)。錳、鉛、銅等重金屬在工業(yè)區(qū)空氣和飲水中超標，促進α-突觸核蛋白聚集。
• MPTP污染：20世紀80年代發(fā)現吸毒者接觸MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶）后出現急性帕金森綜合征，其代謝產物MPP+選擇性破壞黑質多巴胺能神經元，成為重要的PD動物模型誘導劑。

4.2 生活方式與代謝因素

可干預的生活方式因素為PD預防提供重要方向：

• 吸煙與咖啡因悖論：大型隊列研究顯示吸煙者PD風險降低約30%，可能與尼古丁激活多巴胺釋放有關，但鑒于總體健康危害，不作為預防推薦?？Х纫蛲ㄟ^腺苷A2A受體拮抗發(fā)揮神經保護作用，每日飲用2-3杯咖啡可使風險降低25%。
• 腦外傷史：嚴重或反復頭部創(chuàng)傷（如腦震蕩）破壞血腦屏障完整性，觸發(fā)神經炎癥和α-突觸核蛋白異常表達。職業(yè)運動員（如拳擊手）的PD風險顯著增高。
• 代謝綜合征：中年期肥胖、胰島素抵抗和高膽固醇血癥促進全身慢性炎癥狀態(tài)，增加PD發(fā)生風險。相反，地中海飲食模式（富含蔬果、全谷物、橄欖油和魚類）具有保護效應。

4.3 感染與免疫因素

近年研究發(fā)現慢性感染可能參與PD發(fā)?。?/p>

• 腸道微生物組失衡：PD患者腸道菌群組成異常，表現為促炎菌屬增加（如埃希氏菌屬）和短鏈脂肪酸產生菌減少（如普拉梭菌）。這種失衡可能通過腸-腦軸激活中樞神經炎癥。
• 病毒感染后遺癥：丙型肝炎病毒（HCV）感染與PD風險增加相關，病毒可能通過迷走神經入侵中樞神經系統(tǒng)。此外，流感病毒、單純皰疹病毒1型也被認為可能參與神經退行過程。
• 幽門螺桿菌定植：胃內幽門螺桿菌感染不僅減少左旋多巴吸收，其產生的細胞毒素相關基因A（CagA）蛋白可能觸發(fā)與PD發(fā)病機制相關的神經炎癥和神經毒性。

風險類別	具體因素	風險增幅	防護策略
職業(yè)暴露	農藥/除草劑	2-3倍	嚴格防護裝備、有機農業(yè)轉型
	工業(yè)溶劑（TCE、PCE）	1.5-2倍	工作場所通風、生物監(jiān)測
	重金屬（錳、鉛）	1.8倍	水源凈化、防護設備
生活方式	頭部創(chuàng)傷史	2倍以上	頭盔使用、防跌倒措施
	肥胖（BMI>30）	1.3倍	地中海飲食、規(guī)律運動
	吸煙	風險降低30%	不推薦（總體危害大）
感染因素	幽門螺桿菌感染	1.5-2倍	根除治療、定期篩查
	丙型肝炎病毒感染	1.3倍	抗病毒治療、疫苗接種

5、衰老的生物學作用

年齡增長是帕金森病最顯著且不可改變的風險因素。流行病學數據顯示，PD在60歲以上人群中的發(fā)病率呈指數增長，65歲以上人群患病率達1.7%。衰老通過多重機制創(chuàng)造神經退行環(huán)境：

細胞衰老與線粒體功能衰退：隨著年齡增長，神經元內線粒體DNA突變累積，電子傳遞鏈效率下降，導致ATP生成減少和活性氧產生增加。同時，線粒體自噬能力下降，無法及時清除受損線粒體。

蛋白質穩(wěn)態(tài)失衡：衰老細胞的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和分子伴侶介導的自噬功能下降，導致異常蛋白清除效率降低，為α-突觸核蛋白聚集提供有利環(huán)境。

神經炎癥易感性：老年大腦中的小膠質細胞呈現“衰老相關分泌表型（SASP）”，處于預激活狀態(tài)，對輕微刺激即產生過度炎癥反應，加速神經變性。

血管屏障損傷：年齡相關的血腦屏障破壞允許外周炎癥因子和免疫細胞浸潤腦實質，同時降低毒素清除效率，增加神經元暴露于有害物質的風險。

值得注意的是，早發(fā)型PD（<50歲）可能涉及更強的遺傳因素和特定的病理機制。例如，PRKN突變攜帶者多在40歲前發(fā)病，其病理特征為黑質神經元丟失但路易體少見，提示不同的致病通路。

6、前驅期與疾病起源：從外周神經系統(tǒng)到中樞

6.1 前驅期生物標志物

在典型運動癥狀出現前10-20年，PD已在外周和中樞神經系統(tǒng)悄然啟動。這一前驅期的特征表現為：

• 自主神經功能障礙：便秘是最早出現的癥狀之一，源于腸神經系統(tǒng)α-突觸核蛋白沉積。研究發(fā)現PD確診前15年即可出現排便頻率下降。
• 嗅覺減退：90%的PD患者存在嗅覺障礙，與嗅球內路易病理早于黑質病變相關。賓尼法尼亞大學嗅覺識別測試（UPSIT）可作為篩查工具。
• 睡眠行為異常：快速眼動睡眠行為障礙（RBD）?是PD最特異的前驅標志，患者常在夢中大喊大叫、拳打腳踢。10年內約80%的RBD患者轉化為PD或其他突觸核蛋白病。
• 情緒障礙：抑郁和焦慮在運動癥狀出現前數年即可發(fā)生，與腦干單胺能神經核團（如藍斑、中縫核）受累相關。

6.2 體源性帕金森病理論

傳統(tǒng)觀點認為PD病理起源于腦內，但近年提出“體源性PD”理論，認為至少半數患者病理起源于外周器官：

• 腸-腦軸傳播假說：Braak團隊提出，環(huán)境毒素或病原體可能經口攝入，在腸神經系統(tǒng)（ENS）引發(fā)α-突觸核蛋白病理，隨后通過迷走神經逆軸突運輸至延髓，最終上行至中腦。
• 腎-腦傳播新發(fā)現：2025年中國研究團隊首次證實，腎功能障礙時紅細胞釋放的α-突觸核蛋白在腎臟沉積形成聚集體，通過神經支配傳播至中樞神經系統(tǒng)。這一發(fā)現解釋了為何慢性腎病患者的PD風險增加2倍。
• 皮膚與唾液腺病理：PD患者的皮膚活檢和下頜下腺組織中可檢測到磷酸化α-突觸核蛋白，提示外周組織病理可能作為早期診斷生物標志物。

前驅癥狀	可能機制	轉化為PD的風險比	平均早于運動癥狀出現時間
快速眼動睡眠行為障礙(RBD)	腦橋被蓋區(qū)病變	50-80%在10-15年內轉化	10-15年
嗅覺減退	嗅球/嗅前庭病變	5-10倍	5-10年
便秘	腸神經系統(tǒng)病變	2-4倍	10-20年
抑郁/焦慮	中縫核/藍斑病變	2-3倍	5-10年
體位性低血壓	交感神經節(jié)病變	3-4倍	5-10年

7、綜合模型與未來方向

7.1 多因素交互作用模型

基于當前證據，帕金森病的病因可概括為“三擊模型”：

1. 遺傳易感性基礎：個體攜帶遺傳風險變異（如GBA、LRRK2），導致特定細胞通路脆弱性（如溶酶體功能、線粒體自噬）。
2. 環(huán)境暴露觸發(fā)：生命早期或中期暴露于神經毒素（農藥、溶劑），在易感組織中（如腸神經叢、腎神經叢）啟動α-突觸核蛋白錯誤折疊。
3. 衰老加速擴散：年齡相關的清除功能下降使病理蛋白擴散，通過神經通路（迷走神經、交感神經鏈）傳播至腦干，最終累及黑質和皮層。

7.2 精準預防與早期干預

隨著對PD病因認識的深入，預防策略正從群體干預轉向精準靶向：

• 高風險人群分層：整合遺傳風險評分、前驅癥狀量表（如MDS前驅期PD研究標準）和分子影像（如DaT-SPECT），識別高風險個體。
• 疾病修飾治療突破：針對α-突觸核蛋白的單克隆抗體（prasinezumab）、FAM171A2抑制劑（bemcentinib）和LRRK2激酶抑制劑（DNL201）等新型藥物在臨床試驗中展現出疾病修飾潛力。
• 靶向基因治療：AAV載體介導的GBA基因補充療法、ASO介導的SNCA基因沉默等分子手段為遺傳亞型提供精準干預。

2022年WHO通過的《2022-2031年癲癇和其他神經系統(tǒng)疾病跨部門全球行動計劃》，將PD列為重點防治疾病，強調通過跨部門合作降低環(huán)境風險因素，提升全球特別是中低收入國家的藥物可及性。

8、結語：從病因研究到精準防治

帕金森病的病因網絡正從模糊走向清晰，其核心是遺傳易感性、環(huán)境暴露與衰老過程共同作用導致的α-突觸核蛋白病理級聯反應。最新突破性研究不僅揭示了腎臟等外周器官在病理起源中的重要作用，還發(fā)現了FAM171A2等關鍵傳播介質，為疾病修飾治療提供了全新靶點。

隨著《中國帕金森病報告2025》的發(fā)布和國家自然科學基金資助的多項研究成果產出，中國在PD研究領域正發(fā)揮越來越重要的作用。未來研究需進一步整合多組學數據，闡明不同亞型的病因異質性，并通過人工智能輔助的藥物篩選和風險預測，實現PD的精準預防與個體化治療。在人口老齡化的背景下，深入解析帕金森病的病因機制不僅是神經科學的重要前沿，也是實現健康老齡化的關鍵一環(huán)。

有關帕金森病病因的常見問題解答

帕金森病有遺傳性嗎？

大約5%到10%的病例中，帕金森病是由基因突變引起的。然而，大多數帕金森病病例與已知的遺傳原因無關。

帕金森病最常見的原因是什么？

絕大多數帕金森病病例沒有明確的病因。這種情況被認為是由遺傳變化和環(huán)境因素共同導致的，這些變化導致負責產生神經遞質多巴胺的神經元（稱為多巴胺能神經元）進行性功能障礙和死亡，最終導致該疾病的癥狀。

誰最有可能患帕金森??？

帕金森病最常發(fā)生在 60 歲及以上的成年人中，男性發(fā)病率大約是女性的兩倍。有該疾病家族史的人也可能面臨更高的風險。

生活方式因素會導致帕金森病嗎？

接觸過某些化學物質（例如三氯乙烯 (TCE) 和多氯聯苯 (PCB)）、毒素、重金屬、殺蟲劑和除草劑以及空氣污染的人患帕金森病的風險可能更高。有腦外傷史的人患這種疾病的風險也增加。

男性更容易患帕金森病嗎？

男性患帕金森病的可能性是女性的兩倍。然而，女性的疾病進展往往更快。

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