介紹

腦癱是一組異質(zhì)性疾病，可導(dǎo)致永久性、非進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙。這可能是由于圍產(chǎn)期缺氧、大腦發(fā)育異常、遺傳條件、創(chuàng)傷或感染原因造成的。這些損害可能發(fā)生在妊娠期間的任何時(shí)間，導(dǎo)致觀察到的臨床模式發(fā)生變化。其結(jié)果是給患者和家庭帶來(lái)重大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

據(jù)估計(jì)，每年每1000名嬰兒中就有2人患有腦癱。迄今為止，新生兒護(hù)理的改善對(duì)這一發(fā)生率影響很小或沒(méi)有影響。根據(jù)運(yùn)動(dòng)功能的不同要素，CP有多種分類。

下面詳細(xì)介紹的粗大運(yùn)動(dòng)功能分類系統(tǒng) (GMFCS) 根據(jù)年齡進(jìn)行調(diào)整，反映獨(dú)立活動(dòng)和功能的程度。另一種描述和分類CP的方法是根據(jù)受影響肢體的數(shù)量（例如偏癱、偏癱、四肢癱瘓等）。第三種方法基于是否存在痙攣、協(xié)調(diào)性和肌張力。痙攣性高滲或非痙攣、錐體或非錐體取決于患者的協(xié)調(diào)性。這種描述通常反映病理的部位和程度。非痙攣的錐體型可進(jìn)一步分為共濟(jì)失調(diào)型或運(yùn)動(dòng)障礙型。

除了這些類型和描述之外，還有一些具有混合表現(xiàn)的病例，涉及與自閉癥等其他因素相關(guān)的上述幾種特征。這種多樣性反映了涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同區(qū)域的病理學(xué)的程度和變異性，并且使得研究真正同質(zhì)的受試者組變得非常困難。

這種使人衰弱的疾病似乎是干細(xì)胞療法修復(fù)神經(jīng)缺陷、刺激內(nèi)源性干細(xì)胞修復(fù)和再生并重建不同神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子之間失去的平衡的合理目標(biāo)。本研究的目的是通過(guò)科學(xué)的II期設(shè)計(jì)，查明一次鞘內(nèi)注射濃縮BMMC是否有助于改善腦癱運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能（通過(guò)下述標(biāo)準(zhǔn)化工具評(píng)估）。

干細(xì)胞治療

干細(xì)胞是多能祖細(xì)胞，已被證明具有再生以及免疫調(diào)節(jié)和生長(zhǎng)刺激特性。它們?cè)隗w外已被證明具有誘導(dǎo)血管生成和分化成不同類型細(xì)胞（包括神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞）的能力。

有幾種類型的干細(xì)胞處于臨床使用或臨床試驗(yàn)中。其中包括造血干細(xì)胞、骨髓單核細(xì)胞 (BMMC)，其中包括在骨髓中發(fā)現(xiàn)的少量造血細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞 (MSC)、非常小的胚胎樣干細(xì)胞和內(nèi)皮前體細(xì)胞等。此外，MSC可以利用其附著在培養(yǎng)皿上的特殊條件進(jìn)行連續(xù)培養(yǎng)。間充質(zhì)干細(xì)胞已被證明在某些條件下是安全的。它們也正在探索新的應(yīng)用，例如組織工程和基因治療。

在臨床研究中受到青睞的第三種細(xì)胞是神經(jīng)干細(xì)胞（NSC），特別針對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）和脊髓損傷等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。此外，旨在操縱干細(xì)胞或?qū)⑵渑c其他類型的治療（例如血漿置換、利妥昔單抗、不同生長(zhǎng)因子或其他療法）相結(jié)合的新臨床方法似乎是安全且可能有效的。

柴蒂尼亞等人使用自體骨髓源性單核細(xì)胞 (BMMNC) 治療一名CP患者。他們通過(guò)鞘內(nèi)注射五次細(xì)胞，報(bào)告了粗大運(yùn)動(dòng)功能分類系統(tǒng)（GMFCS）量表的改善，運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、認(rèn)知和言語(yǔ)都有顯著改善。他們還報(bào)告說(shuō)，腸道和膀胱的控制能力更好，耐受性也很好。

康斯坦丁諾斯·帕帕佐普洛斯等人報(bào)道了2名泰國(guó)腦癱兒童接受自體臍帶血 (UCB) 細(xì)胞和低劑量粒細(xì)胞集落刺激因子 (GCSF) 注射治療。孩子們對(duì)該手術(shù)的耐受性良好，并且GMFCS表現(xiàn)出顯著改善，且沒(méi)有任何明顯的副作用。

BMMC可以產(chǎn)生神經(jīng)元、抵抗纖維化和氧化。考慮BMMC的原因有幾個(gè)，包括一些已發(fā)表的有關(guān)其分化潛力、安全性和功效的數(shù)據(jù)以及我們收集它們、分離它們并使用無(wú)菌方法準(zhǔn)備注射的技術(shù)能力。

患者和方法

17名CP患者依次接受BMMC治療。

評(píng)估工具

我們?cè)u(píng)估的目標(biāo)是盡可能每月進(jìn)行一次。然而，在許多情況下，由于孩子的狀況和一些錯(cuò)過(guò)的探視，我們?cè)噲D彌補(bǔ)最適合孩子和家庭的問(wèn)題。在某些情況下，患者來(lái)自不同的國(guó)家，我們不得不依靠當(dāng)?shù)氐纳窠?jīng)科醫(yī)生和家長(zhǎng)通過(guò)電話提供的報(bào)告。

粗大運(yùn)動(dòng)功能分類系統(tǒng)（GMFCS）是一種基于運(yùn)動(dòng)功能的評(píng)估工具，最初于1997年開發(fā)，并于2007年修訂。它使用5個(gè)級(jí)別描述運(yùn)動(dòng)功能限制，并考慮年齡、助行器的使用和運(yùn)動(dòng)質(zhì)量。

GMFCS的1~5級(jí)描述了隨著級(jí)別的升高，功能障礙更嚴(yán)重，活動(dòng)期間的依賴性更小。1級(jí)和2級(jí)幾乎具有獨(dú)立的活動(dòng)能力，而3級(jí)可以借助輔助設(shè)備進(jìn)行移動(dòng)，而4級(jí)和5級(jí)則受到明顯限制，并且需要依靠助手才能進(jìn)行輕微運(yùn)動(dòng)。

進(jìn)行此評(píng)估時(shí)必須考慮環(huán)境和其他個(gè)人因素。

認(rèn)知功能的評(píng)估以主觀方式進(jìn)行，主要依賴于所使用的詞匯、對(duì)簡(jiǎn)單和復(fù)雜格式的口語(yǔ)句子的理解。如果可能的話，評(píng)估是由護(hù)理人員和初級(jí)保健醫(yī)生進(jìn)行的。

結(jié)果

本研究納入17名1.5至17歲CP患者，運(yùn)動(dòng)功能低滲5例（29%），高滲8例（47%），運(yùn)動(dòng)障礙2例（11.7%），伴有舞蹈樣手足運(yùn)動(dòng)，1例患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙。肌張力障礙，其中一種為混合型。為了安全起見(jiàn)，可以對(duì)所有患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。平均年齡為6.5歲，中位年齡為6歲。大多數(shù)為男性（17人中的14人，即82%），女性為17人中的3人（18%）。表格1總結(jié)了這些患者的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

Table 1

Patient Characteristics

Number	Age	Gender	CP Type	PRE-GMFCS
1	3	M	Dystonic	5
2	2	M	Hypotonic	5
3	3.4	M	Hypertonic	4
4	6	F	Hypertonic	2
5	2	M	Hypotonic	5
6	17	M	Hypotonic-Autistic	1
7	1.5	M	Hypertonic	4
8	15	M	Dyskinetic Choreoathetoid	2
9	9	M	Hypertonic	5
10	8	F	Hypertonic	5
11	4	M	Hypertonic	4
12	10	F	Dyskinetic Choreoathetoid	2
13	9	M	Mixed	5
14	4	M	Hypertonic	5
15	5	M	Hypotonic-Autistic	5
16	6	M	Hypertonic	4
17	5	M	Hypotonic	5

報(bào)告的不良事件（表2）僅限于輕度頭痛（2％或12％）、短暫發(fā)燒（1％或6％）或嘔吐（2％或12％），或沒(méi)有任何不良事件報(bào)告（12％或70％）。所有副作用都會(huì)在幾天內(nèi)消失。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)癲癇、躁動(dòng)、腦膜炎、注射部位疼痛或其他嚴(yán)重事件的報(bào)告。

表2

不良事件

數(shù)字	不良事件
1	嘔吐
2	頭痛
3	沒(méi)有任何
4	沒(méi)有任何
5	沒(méi)有任何
6	沒(méi)有任何
7	沒(méi)有任何
8	嘔吐
9	沒(méi)有任何
10	頭痛
11	沒(méi)有任何
12	沒(méi)有任何
13	沒(méi)有任何
14	沒(méi)有任何
15	沒(méi)有任何
16	沒(méi)有任何
17	發(fā)燒

15名可評(píng)估患者的干細(xì)胞治療腦癱效果以及注射前后隨訪情況可用（表3）。15人中有11人有顯著改善（73%）。GMFCS評(píng)分系統(tǒng)的改進(jìn)范圍為1到3個(gè)級(jí)別。平均改善為1.3分，改善范圍為0至3分，沒(méi)有患者出現(xiàn)退化。6名患者 (40%) 的痙攣程度改善最為明顯，并且在許多情況下，這是第一個(gè)注意到改善的特征。一些家庭報(bào)告腸道和膀胱控制以及運(yùn)動(dòng)和獨(dú)立活動(dòng)的改善。認(rèn)知功能評(píng)估還顯示，15名患者中有6名（40%）有顯著改善。該評(píng)估是在護(hù)理人員和患者的主治醫(yī)生的幫助下進(jìn)行的。結(jié)果總結(jié)為表3。

Table 3

Summary of the results

Number	PRE-GMFCS	POST-GMFCS	Cognitive changes	Spasicity changes
1	5	4	No change	No change
2	5	5	No change	No change
3	4	2	No change	No change
4	2	2	No change	No change
5	5	–	No change	–
6	1	0	No change	No change
7	4	3	Improved	Improved
8	2	2	Improved	Improved
9	5	5	No change	No change
10	5	4	No change	No change
11	4	3	Improved	Improved
12	2	1	No change	No change
13	5	4	Improved	Improved
14	5	–	–	–
15	5	2	Improved	Improved
16	4	2	Improved	Improved
17	5	4	No change	No change

盡管并非每個(gè)患者的情況都有所改善，但總體而言，大多數(shù)患者在絕望的情況下都表現(xiàn)出了顯著的改善。一些患者的功能改善顯著，并且改善到了一定程度的獨(dú)立性（15名患者中的4名，即27%）。

我們的數(shù)據(jù)分析表明，改善與患者年齡、CP類型或嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，盡管患者數(shù)量太少，無(wú)法自信地得出這樣的結(jié)論。

討論

腦癱是一種使兒童衰弱的疾病，給家庭和社會(huì)帶來(lái)不尋常的負(fù)擔(dān)。它是先天性疾病中成本最高的，因?yàn)樗枰褂枚喾N醫(yī)療和社會(huì)資源。任何想要得出有用結(jié)論的科學(xué)試驗(yàn)都應(yīng)該針對(duì)盡可能同質(zhì)的目標(biāo)人群，以便得出可靠的數(shù)據(jù)。使用GMFCS等經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的評(píng)估工具進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤和定期評(píng)估也很重要，以了解所涉及的短期和長(zhǎng)期收益和風(fēng)險(xiǎn)。不幸的是，我們無(wú)法獲得所有這些要素，而且由于旅行、文化和財(cái)務(wù)問(wèn)題等多種原因，并非所有患者都有較長(zhǎng)的隨訪期。

可能涉及幾種有效的作用機(jī)制，包括神經(jīng)細(xì)胞的再生、神經(jīng)元的直接刺激、內(nèi)源性干細(xì)胞以及新血管形成和營(yíng)養(yǎng)性旁分泌介質(zhì)。目前只有一些動(dòng)物數(shù)據(jù)可以闡明干細(xì)胞在體內(nèi)的作用機(jī)制，并且沒(méi)有重要的死后數(shù)據(jù)可以進(jìn)一步提高我們的理解。

G-CSF、干細(xì)胞因子 (SCF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (FGF) 等生長(zhǎng)因子可以減少缺血體積并增加干細(xì)胞的遷移和增殖。骨髓內(nèi)皮前體細(xì)胞還可以在損傷后長(zhǎng)達(dá)2個(gè)月內(nèi)改善血管生成。有證據(jù)表明，干細(xì)胞釋放的生長(zhǎng)因子可能有助于改善大腦再生。

BMMC可以產(chǎn)生神經(jīng)元和其他支持細(xì)胞。移植的骨髓細(xì)胞浸潤(rùn)大腦，可能有助于再生新元素或?qū)股窠?jīng)退行性過(guò)程、纖維化和氧化損傷。結(jié)果是受損組織的潛在修復(fù)。神經(jīng)保護(hù)可能涉及幾種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的釋放，這些因子通過(guò)旁分泌和/或自分泌相互作用發(fā)揮作用。

結(jié)論

我們的報(bào)告顯示了對(duì)不同類型CP患者鞘內(nèi)注射一次骨髓單核細(xì)胞 (BMMC) 的安全性和有效性。理論上，如果患者從這種方法中受益，可以重復(fù)注射以繼續(xù)改善或隨著時(shí)間的推移而增加效果。目前尚不清楚最佳的注射次數(shù)、注射時(shí)間表、是否有利于添加生長(zhǎng)因子以最大化這種效果。

我們的數(shù)據(jù)顯示，大約73%的腦癱患者可能會(huì)從這種治療中受益。改進(jìn)范圍從0到3個(gè)分?jǐn)?shù)級(jí)別，平均1.3分。還具有良好的認(rèn)知、功能、膀胱和腸道控制以及痙攣的改善。治療必須輔以嚴(yán)格的身體和認(rèn)知刺激。

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