由于中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的再生受限，神經(jīng)損傷通常是不可逆的。與其他疾病相比，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療選擇范圍受到限制。近來，干細胞療法給許多患者帶來了希望?；诟杉毎脑偕芰?，各種干細胞的移植療法已在基礎研究和臨床前研究中得到檢驗，有些已顯示出巨大的前景。

間充質干細胞在治療八大類神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應用

曾幾何時，神經(jīng)干細胞?(NSC)?似乎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療干預的最佳選擇；然而，迄今為止，大多數(shù)研究報告的主要治療機制是營養(yǎng)和免疫調節(jié)作用，而不是神經(jīng)元替代。之前對NSCs的研究表明，沒有觀察到長期存活和與宿主組織的整合，治療效果可能與旁分泌活動有關。有了這些證據(jù)，焦點就轉向了以旁分泌和免疫調節(jié)潛力著稱的間充質干細胞?(MSCs)圖1)。

它們很容易從各種來源獲得，例如骨髓、脂肪組織等。間充質干細胞的治療在不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病動物模型中的實驗研究中顯示出有益效果。與此同時，在制定臨床可接受的分娩和監(jiān)測方案方面取得了重大進展。

迄今為止，已有105項應用間充質干細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗注冊。

間充質干細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的實驗嘗試

使用間充質干細胞的細胞療法是目前再生醫(yī)學中發(fā)展最活躍的分支之一。從各種來源獲得MSCs的簡單性及其低免疫原性和免疫調節(jié)能力意味著它們可以移植到自身和同種異體系統(tǒng)中。此外，MSC 的抗細胞凋亡、旁分泌和多向分化能力推動了它們目前在治療最常見疾病的轉化研究和臨床試驗中的評估，包括涉及CNS結構的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如中風、阿爾茨海默病 (AD)、肌萎縮性側索硬化癥 (ALS)、亨廷頓舞蹈病和帕金森病 (HD、PD)、多發(fā)性硬化癥 (MS) 和脊髓損傷，表1)。

間充質干細胞的作用機制和移植后在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中獲得的結果總結

01間充質干細胞治療中風

中風表現(xiàn)為因腦血液循環(huán)中斷而引起的突發(fā)性神經(jīng)功能缺損。由于發(fā)病機制，存在缺血性和出血性中風。腦血管閉塞是前者的特征，而腦血管的破裂是后者的特征。缺血性中風是最常見的腦部疾病。病理上，它由壞死核和周圍半影組成。根據(jù)中風部位的不同，可能會出現(xiàn)意識喪失和昏迷、癡呆、視力、感覺、語言障礙、下肢和上肢麻痹、面神經(jīng)麻痹等各種癥狀。

至今尚無有效治療方法。

間充質干細胞似乎為中風治療提供了最好的前景。由于其神經(jīng)保護和神經(jīng)源性潛力以及免疫調節(jié)功能，MSCs作為亞急性、急性或慢性中風的各種動物模型的治療方法得到了廣泛研究。在急性中風中，除了神經(jīng)元死亡外，炎癥反應被上調，這會破壞損傷區(qū)域的缺氧組織并啟動細胞因子級聯(lián)放大受損區(qū)域。MSC的神經(jīng)保護因子轉運和免疫調節(jié)能力可減輕炎癥。此外，MSC可以通過靜脈內 (IV) 和動脈內 (IA) 途徑或腦內 (IC) 注射給藥。MSC輸注后，觀察到腦水腫和病變面積減少。

迄今為止，已有27項應用間充質干細胞治療中風的臨床試驗已注冊。

中風后MSCs的最初人體研究集中在自體細胞療法上。第一次臨床試驗于2005年在韓國進行。在30名腦梗死患者中，有5名接受了自體間充質干細胞靜脈輸注。一年的系列評估顯示沒有不良細胞相關影響。特別值得注意的是，與未接受間充質干細胞移植的患者相比，卒中發(fā)生后五年內的死亡率顯著降低。其他I期研究也證明了靜脈內或動脈內給予自體間充質干細胞的安全性和可行性，并適度改善恢復。

最近，一項I/II期研究已經(jīng)發(fā)表，該研究在慢性中風患者中輸注 間充質干細胞，以評估該人群的同種異體間充質干細胞治療。將從單個人類供體分離的同種異體骨髓間充質干細胞 (BM-MSCs) 靜脈輸注到36名患者中被證明是安全的。一些患者的功能狀態(tài)有所改善。

此外，同種異體、基因修飾的BM-MSCs (SB623) 被植入18名穩(wěn)定的慢性缺血性中風患者體內。在一項為期2年的I/II期研究中，將 SB623植入皮質下中風區(qū)域周圍的部位是安全的，并且伴隨著12名患者的神經(jīng)恢復改善。

02間充質干細胞治療創(chuàng)傷性腦損傷中

創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 是最嚴重的疾病，在年輕人中發(fā)病率很高。它通常由頭部的外部機械力引起，導致神經(jīng)功能受損甚至死亡。TBI造成的損害可分為兩個階段。早期階段是最初的顱腦的直接影響，導致BBB破壞、腦腫脹和顱內出血。

迄今為止，沒有一種單一的治療方法能夠有效降低TBI死亡率或改善患者的功能恢復。

臨床研究表明，將MSCs直接注入受傷的大腦或IV或IA遞送可減輕TBI引起的動物運動和認知缺陷。實驗數(shù)據(jù)表明，在TBI大鼠和小鼠中，用MSCs治療可刺激受傷的大腦產(chǎn)生有助于促進神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)保護和神經(jīng)修復的營養(yǎng)因子。

實驗研究的結果為MSCs在TBI患者中的臨床應用提供了一種有前途的方法。迄今為止，存在相對少量的MSC治療TBI的臨床試驗。在TBI疾病的開顱手術中將自體BM-MSCs移植到受傷的大腦中沒有顯示出不良反應。

同樣，97例TBI亞急性期患者腰椎穿刺自體BM-MSCs被證明是安全有效的。大約40%的患者在MSC移植后表現(xiàn)出神經(jīng)功能改善。

03間充質干細胞治療阿爾茨海默病

AD是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為進行性癡呆，導致記憶力減退和認知障礙。AD疾病中大腦的組織病理學圖片顯示淀粉樣蛋白β (Aβ) 斑塊的積累和細胞內神經(jīng)原纖維纏結的形成，導致膽堿能神經(jīng)元丟失。還確定神經(jīng)炎癥在AD中起重要作用。Aβ的慢性積累會激活小膠質細胞，從而加速神經(jīng)元丟失和認知能力下降。

在所有治療方法中，間充質干細胞的治療已準備好應用于AD的模式。已經(jīng)進行了AD、IV、IC和腦室內 (INVE) 輸注MSC的動物模型的實驗研究。

臨床前研究表明，輸注間充質干細胞可改善阿爾茨海默病接受者的認知障礙。

基于在Aβ治療的動物中使用MSCs的實驗結果，已經(jīng)注冊了許多針對AD患者的臨床試驗。

2011年在韓國首爾進行的第一個I期臨床試驗中，9名輕度/中度AD誘發(fā)的癡呆患者接受了同種異體間充質干細胞的立體定向腦輸注 ( NCT01547689 )。

MSCs的管理被證明是一種可行且耐受性良好的方法。隨后在韓國進行的同種異體間充質干細胞移植到AD患者海馬體的I/II期臨床試驗也被報道是安全的。在18-24個月的隨訪期間，沒有患者出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥（NCT01696591和NCT02054208)。

2015年，美國食品和藥物管理局 (FDA) 接受了美國 (US) 的第一個間充質干細胞治療阿爾茨海默癥的II期試驗。這項多中心、安慰劑對照研究在加利福尼亞州開展，招募了40名阿爾茨海默氏癡呆患者，并應用了美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH) 認知量表評估活動 ( NCT02833792 )。

大量研究表明，AD患者使用不同的藥物進行治療只能緩解癥狀，而不能治愈疾病。

04間充質干細胞治療帕金森病

在大腦黑質中發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元的進行性退化導致 PD 的發(fā)展。該病的主要癥狀包括靜息性震顫、肌肉僵硬、運動遲緩、姿勢問題以及控制精確運動的能力受限。此外，還有認知功能、睡眠和嗅覺障礙的損害。

在PD模型的動物中，MSCs的給藥主要是腦內給藥，但也嘗試了靜脈內、動脈內和鼻內給藥。在研究中，MSCs移植已被證明可以改善由PD引起的受損運動功能。在大鼠PD疾病中全身輸注人MSCs減少了行為測試中測量的不協(xié)調的肢體運動。

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在PD的臨床試驗中，已經(jīng)進行了MSC的立體定向注射到大腦或全身和鼻內輸注。將自體BM-MSCs注射到7名PD患者的腦室下區(qū)似乎是安全且耐受性良好的，在一些患者中觀察到持久的運動功能改善。

同種異體BM-MSCs或脂肪組織間充質干細胞移植到特發(fā)性PD患者中，通過統(tǒng)一的PD評定量表測量，可誘導殘疾的有利變化。他們表現(xiàn)出面部表情和步態(tài)的改善。此外，通過MRI可視化黑質和紋狀體之間的功能連接。

05間充質干細胞治療肌萎縮側索硬化癥

ALS是一種病因不明的疾病，通常在癥狀發(fā)作后三到五年內散發(fā)并迅速致命。在ALS期間，大腦和脊髓中上下運動神經(jīng)元的進行性退化會導致肌肉無力和呼吸衰竭。

在ALS的實驗模型中，MSCs的管理被證明可以減輕疾病癥狀。在間充質干細胞移植后的ALS疾病中觀察到神經(jīng)保護、刺激神經(jīng)組織再生和延長壽命。

在接受MSCs治療的ALS患者中進行的臨床研究表明，與實驗動物一樣，患者的疾病進展有所減緩。

2023年干細胞治療漸凍癥（所有你需要知道的）

最新的病例對照研究涉及67名接受沃頓氏膠質干細胞 (WJ-MSCs) 治療的ALS患者。所有患者均接受了沃頓膠 (WJ)-MSC的3次IT輸注。在整個研究人群中，31%的患者觀察到疾病進展減緩。對 WJ-MSC治療的早期反應預測了ALS患者的結果并延長了生存期。

06間充質干細胞治療脊髓損傷

機械性意外脊髓損傷 (SCI) 會導致神經(jīng)運動和感覺道中斷，導致永久性殘疾，嚴重影響患者的生活質量。

脊髓損傷后出現(xiàn)的主要病理變化包括軸突和血管的破壞。盡管如此，繼發(fā)性變化包括局部離子濃度紊亂、血壓調節(jié)喪失、脊髓血流減少、血腦屏障破壞、細胞激活免疫反應、細胞凋亡和興奮性毒性導致患者病情惡化并損害再生過程。干細胞移植治療是抑制這些過程的潛在治療方式。增加血管生成，少突膠質細胞增殖，軸突再生和再髓鞘形成，減少纖維化，MSC移植后觀察傷后病變情況。

最近，梅奧診所正在進行一項多學科I期臨床試驗，該試驗在SCI患者中鞘內注射脂肪組織來源的MSC。該試驗的第一份報告顯示，一名患者在間充質干細胞移植后3、6、12和18個月觀察到療效的臨床跡象，表明宿主的狀態(tài)得到改善而不是穩(wěn)定。

07間充質干細胞治療亨廷頓病

在亨廷頓病期間，腦神經(jīng)元死亡，特別是位于紋狀體結構內的神經(jīng)元，例如尾狀核和殼，分泌γ-氨基丁酸。這種疾病的癥狀通常出現(xiàn)在30-40歲左右，并且與運動功能、行為和認知能力受損有關。

目前，還沒有減緩亨廷頓病進展的有效治療方法。在HD動物模型中報道了MSCs的治療效果。對于迄今為止在HD中進行的大多數(shù) MSC移植研究，外源細胞是通過腦內給藥的。用BM-MSC治療的HD小鼠表現(xiàn)出運動缺陷減少和空間記憶改善。移植的BM-MSC刺激了內源性神經(jīng)干細胞增殖，這可能是通過誘導HD小鼠紋狀體BDNF水平增加的營養(yǎng)支持。用過表達BDNF或NGF因子的基因工程MSCs治療的HD小鼠顯示紋狀體區(qū)域的凋亡細胞減少，腦萎縮減少。

08間充質干細胞治療多發(fā)性硬化癥

MS是CNS的炎癥和脫髓鞘自身免疫性疾病。該病的病理生理學與體內自身反應性淋巴細胞和抗原呈遞細胞的形成有關。

MS患者的臨床表現(xiàn)在很大程度上取決于病變的位置。但通常有輕癱、視力障礙、感覺、言語、平衡、協(xié)調障礙。

最近，在靈長類動物MS模型中進行了間充質干細胞治療。鞘內輸注MSCs可延緩EAE猴子的神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)元脫髓鞘。

臨床研究證明，IT或IVMSC移植的過程是可行的、安全的和可耐受的。一些患者顯示出臨床穩(wěn)定的跡象或通過擴展的殘疾狀態(tài)量表衡量的改善。

在瑞典對7名MS患者進行了I期臨床研究。IV注射在臨床緩解期間移植的自體BM-MSCs穩(wěn)定了86%的MS患者的殘疾狀態(tài)。輸注后一周內檢測到的外周血中調節(jié)性T淋巴細胞比例增加表明MSCs在 MS患者中具有免疫耐受作用。已提出對MSC治療的MS患者的主要結果進行分析，以使用MRI探索組織的微觀完整性。

間充質干細胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的途徑方法有哪些

移植干細胞的給藥方法對其在體內的位置、給定組織內的生物分布以及它們在受影響區(qū)域的定植效率有重大影響。在CNS結構受損的情況下，最常用的細胞給藥途徑包括局部和全身移植以及相對較新的鼻腔細胞移植技術（表3)。

干細胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的途徑分別有，腦內、鞘內、靜脈、動脈內、鼻內。

間充質干細胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響范圍大小

移植的MSCs對神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響大小的定性分層范圍為：1) 無改善，2) 未知，3) 癥狀緩解，4) 顯著改善，以及5) 完全康復

總結與結論

總之，使用動物模型進行的實驗研究和間充質干細胞移植在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的首次臨床試驗表明，這些細胞具有積極的治療作用。他們的移植是安全的，似乎不會引起不良副作用。

多個臨床試驗數(shù)據(jù)表明，間充質干細胞移植后能夠改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進展，患者總體狀況得到改善;與傳統(tǒng)藥物治療相比，同時接受干細胞移植的病人擁有更好的效果。隨著研究的進展，干細胞將為神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者帶來康復的希望。

參考資料：Andrzejewska A, Dabrowska S, Lukomska B, Janowski M. Mesenchymal Stem Cells for Neurological Disorders. Adv Sci (Weinh). 2021 Feb 24;8(7):2002944. doi: 10.1002/advs.202002944. PMID: 33854883; PMCID: PMC8024997.

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