近期，《Pediatric Rheumatology》（《兒科風(fēng)濕病學(xué)》）期刊報道了一項引人關(guān)注的臨床案例：3名患有難治性風(fēng)濕病的兒童在接受干細胞治療后，病情顯著改善，全部成功實現(xiàn)免疫抑制藥物的減量甚至停用?；純杭彝シ答伔Q，孩子的癥狀明顯緩解，生活質(zhì)量大幅提升，其中兩位家長認為孩子已達到“臨床痊愈”。這一案例為兒童難治性風(fēng)濕病的治療提供了新思路。

什么是兒童風(fēng)濕病？

兒童風(fēng)濕?。≒ediatric Rheumatic Disease, PRD）是一類起源于兒童期、可能持續(xù)至成年的慢性自身免疫性疾病，其主要特征為免疫系統(tǒng)異常激活，引發(fā)多器官或關(guān)節(jié)的慢性炎癥。常見癥狀包括關(guān)節(jié)腫痛、疲勞、皮疹及活動障礙等，病情往往呈“緩解-復(fù)發(fā)”交替進程，嚴重影響患兒的生長發(fā)育與日常生活。

近年來，雖已有生物制劑和改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）應(yīng)用于臨床，仍有部分患兒屬于“難治性”病例，常規(guī)治療效果不佳，尤其是如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、混合性結(jié)締組織病（MCTD）和幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）等患者。

干細胞治療風(fēng)濕病：從理論到臨床案例

間充質(zhì)干細胞（MSCs）具有顯著的免疫調(diào)節(jié)與抗炎特性，可通過抑制異常T細胞和B細胞活化、調(diào)節(jié)炎癥因子釋放等機制，潛在地緩解風(fēng)濕病的進展。以下3個真實案例展示了MSCs在兒童難治性風(fēng)濕病治療中的初步應(yīng)用效果。

案例一：9歲女性患兒，先后被診斷為特發(fā)性鞏膜炎、多發(fā)性肌炎和SLE

案例1：一名9歲女孩被診斷為特發(fā)性鞏膜炎，三年后，又患上了多發(fā)性肌炎并伴有嚴重關(guān)節(jié)炎，在9個月內(nèi)，她出現(xiàn)了顴骨皮疹、盤狀皮疹以及持續(xù)的白細胞減少和淋巴細胞減少，被確診為SLE，使用抗風(fēng)濕藥和生物制劑治療48個月，但療效有限。

隨后她父母通過互聯(lián)網(wǎng)找到了一家生物公司，在那里她進行了抽脂術(shù)以收集脂肪組織并制備MSCs，分別接受了1次鼻內(nèi)注射（100*106細胞，約1.8*106/kg），1次淋巴結(jié)注射（100*106細胞，約1.8*106/kg），3次靜脈輸液（379*106、256*106、234*106細胞）。

第一次移植后：她出現(xiàn)短暫關(guān)節(jié)痛、顴骨皮疹和鞏膜炎復(fù)發(fā)，2個月內(nèi)自然恢復(fù)，沒有關(guān)節(jié)炎，SLEDAI-2K評分（治療前SLEDAI-2K評分為6）為0。

第二次移植后：她出現(xiàn)短暫性鞏膜炎，但情況良好，1個月后，SLEDAI-2 K評分為0。除此之外，她沒有因移植而產(chǎn)生其它輕微或嚴重不良影響，身體狀況良好，沒有出現(xiàn)光過敏、皮疹、僵硬或關(guān)節(jié)疼痛。 

術(shù)后2年：她的臨床狀況保持穩(wěn)定，患者總體評估（PGA）從8/10下降至1/10，醫(yī)生總體評估從7/10下降至2/10?？购丝贵w(ANA)從1：640下降至1：80-160。目前，她僅對報告的鞏膜炎進行間歇性局部眼用潑尼松龍治療。

案例二：15歲女性MCTD患者，伴多發(fā)性肌炎和髖部缺血性壞死

案例2：一名女孩在15歲時被診斷MCTD，接受了多種DMARD和生物制劑治療，治療三年后，出現(xiàn)了明顯的疼痛和虛弱，后因多發(fā)性肌炎入院并接受治療，磁共振成像（MRI）顯示臀肌、腿筋、股四頭?。òü芍奔。﹥?nèi)的肌肉水腫加?。▓D1），雙髖骨缺血性壞死，但股骨頭未塌陷。

由于髖部疼痛導(dǎo)致生活質(zhì)量不佳，她接受了MSCs治療（MSCs取自剖腹產(chǎn)后的沃頓氏膠）。在第0、2、6個月進行3次髖部注射（1.1 * 106/kg），在第2和第6個月同時靜脈輸注MSCs（60 *106細胞；1.2*106/kg），此后，所有常規(guī)免疫治療均已停止。

治療后患者報告髖關(guān)節(jié)注射部位疲勞和局部疼痛3天，但沒有任何輕微或嚴重不良反應(yīng)，PGA從7/10下降為2/10。

移植后1個月：她的肌炎和關(guān)節(jié)炎得到了緩解，但仍有輕度白細胞減少癥，SLEDAI-2 K評分（治療前SLEDAI-2K評分為9）為1，ANA和RNP仍保持高滴度陽性，并從之前的退學(xué)狀態(tài)恢復(fù)到全日制學(xué)習(xí)和舞蹈。

移植后3個月：她的血清學(xué)保持不變，紅細胞沉降率恢復(fù)正常，預(yù)定的雙側(cè)髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)已被取消。

移植后2年：患者和家人拒絕接受常規(guī)藥物治療，但她有疾病活動加重的跡象，皮膚增厚，Rodnan皮膚評分為10.5，這個家庭計劃再次接受MSCs移植。

案例三：18歲女性JIA患者，多年多關(guān)節(jié)腫痛及影像學(xué)活動性滑膜炎

案例3：一名18歲女性，在11歲時出現(xiàn)右膝關(guān)節(jié)炎，并進展為雙側(cè)膝關(guān)節(jié)、左肘和頸椎關(guān)節(jié)炎，她的關(guān)節(jié)炎與ESR升高相關(guān)，在初步診斷治療后3年短暫緩解，肘部常規(guī)MRI顯示活動性滑膜炎和新的糜爛，升級到另一種生物療法后，她出現(xiàn)了嚴重局部疼痛。

在16歲時，家人帶她接受了3次靜脈臍帶MSCs移植，細胞來源于供體人臍帶組織來源的MSCs（120*106細胞，約1.8*106/kg），移植前醫(yī)生指示停用風(fēng)濕藥，沒有報告其它輕微或嚴重不良反應(yīng)。

移植后5個月：她的左肘MRI顯示糜爛變化持續(xù)進展，ESR恢復(fù)正常。由于持續(xù)肘部關(guān)節(jié)炎，在初次移植一年后，她再次進行第二次MSCs靜脈移植（120.6*106細胞;1.9*106 /kg）治療。

再次移植后3個月：隨訪顯示MRI顯示肘部攣縮和關(guān)節(jié)炎沒有改善，但糜爛也沒有惡化。在接下來一個月，對她肘關(guān)節(jié)進行了關(guān)節(jié)內(nèi)類固醇注射，癥狀得到明顯改善。家人決定停止所有常規(guī)免疫抑制治療，并開始進行整體健康管理。此時她的PGA為1/10，家人對她目前的狀況感到滿意。

總結(jié)與展望

這三例患兒在接受干細胞治療后，不僅癥狀得到顯著控制，還實現(xiàn)了免疫抑制藥物的減停，提高了生活質(zhì)量。盡管目前報道結(jié)果積極，但仍需注意，該治療方式仍處于臨床探索階段，缺乏大規(guī)模對照試驗支持。

未來需進一步規(guī)范干細胞治療的細胞來源、給藥途徑、劑量與次數(shù)，并開展嚴謹?shù)呐R床試驗，才能為其在兒童風(fēng)濕病中的應(yīng)用提供更可靠的依據(jù)。

參考資料：

Stephen C. Wong, Leah C. Medrano, Alice D. Hoftman, Olcay Y. Jones and Deborah K. McCurdy.Uncharted waters: mesenchymal stem cell treatment for pediatric refractory rheumatic diseases; a single center case series. 10.1186/s12969-021-00575-5.