系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）俗稱?“紅斑狼瘡”?或?“系統(tǒng)狼瘡”?，是一種常見且可能致命的多系統(tǒng)自身免疫性疾病，SLE特征是自身耐受功能喪失和自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞激活，導(dǎo)致炎癥和器官損傷，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟損傷。

據(jù)統(tǒng)計，全球每100000人中約有1-8.7例SLE患者，SLE主要影響年輕育齡女性，男女發(fā)病比例1：9。該疾病因其復(fù)雜性及其進(jìn)展涉及因素種類繁多（包括遺傳、內(nèi)源性和環(huán)境因素），已成為一種高發(fā)病率和高死亡率疾病。

近幾十年來，SLE患者預(yù)后雖有所改善，但仍難以徹底改善病情，還會面臨病情復(fù)發(fā)、藥物毒性、反復(fù)感染以及持續(xù)炎癥等風(fēng)險。因此，需探索更有效、毒性更低的治療方法，理想情況下能夠誘導(dǎo)完全緩解和自身耐受。

在此背景下，基于間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）細(xì)胞療法代表了一種有前景且安全的SLE治療策略。學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，MSCs可抑制B細(xì)胞激活，防止CD4+T細(xì)胞分化為自身反應(yīng)性T細(xì)胞，重編程具有抗炎作用的巨噬細(xì)胞，并抑制樹突狀細(xì)胞（DC），限制其作為抗原呈遞細(xì)胞活性。

此外，MSCs還可通過增強(qiáng)自身反應(yīng)性細(xì)胞的無能過程來誘導(dǎo)特異性耐受，通過抑制抗原呈遞DC成熟、阻斷T細(xì)胞受體（TcR）通路和分泌抑制因子，增加細(xì)胞凋亡活性以消除它們，并激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）以增強(qiáng)其增殖和耐受性。 

這一發(fā)現(xiàn)已在多項基礎(chǔ)研究和臨床試驗中得到證實(shí)，近期，有學(xué)者在《CYTOTHERAPY》發(fā)表了一項關(guān)于SLE的I-II期臨床試驗，試驗結(jié)果顯示，8名患者單次UC-MSCs治療后，7例臨床癥狀持續(xù)改善超過1年。

患者資料：該研究共納入8例（7例女性）SLE患者，平均年齡35歲，平均病程12年，研究者總體評價（PGA）為2分，SELENA-SEL疾病活動指數(shù)2000（SLEDAI-2K）評分為11.5，不列顛群島狼瘡評估組（BILAG）評分中達(dá)到A級有50%、B級38%、C級12%，國際狼瘡研究臨床協(xié)作組-美國風(fēng)濕病學(xué)會（SLICC-ACR）評分為1.5。

方  法：獲得知情同意后，所有患者在3個月內(nèi)至少接受2種以上免疫抑制療法，包括每日6毫克潑尼松，持續(xù)28天，并接受單次UC-MSCs輸注治療，劑量為2或4*106/kg（5例接受2*106/kg，3例接受4*106/kg）。

評  估：主要終點(diǎn)是UC-MSCs輸注后10天內(nèi)治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件（SAE，≥3級）發(fā)生率，次要終點(diǎn)是輸注后1個月及1年內(nèi)每季度所有不良事件（AE）、臨床反應(yīng)、健康相關(guān)生活質(zhì)量（HrQol）和免疫反應(yīng)。

結(jié)果：①安全性分析：輸注后10天內(nèi)，2名患者出現(xiàn)了3例輸注相關(guān)的不良事件（AE），其中2例為1級，1例為2級。在12.4個月（最短9.6月，最長13月）隨訪其內(nèi)，沒有發(fā)生治療相關(guān)SAE。

②臨床反應(yīng)情況：UC-MSCs輸注后3個月，7名患者的臨床癥狀得到改善（見表1），并且這種改善持續(xù)超過1年，其中2例患者在12個月時出現(xiàn)了顯著的臨床反應(yīng)，1例患者在3個月時重新產(chǎn)生了供體特異性抗HLA抗體。

盡管循環(huán)T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和單核細(xì)胞未被UC-MSCs改變，但第1個月時，CD24hi、CD38hi、過渡細(xì)胞和CD27pos、CD38neg/lo、CD24hi、記憶B細(xì)胞（即調(diào)節(jié)性B細(xì)胞亞群）頻率顯著且暫時增加。

總  結(jié)：上述試驗結(jié)果表明，單次UC-MSCs治療SLE是安全有效的，8名重度SLE患者經(jīng)UC-MSCs治療后，7名患者表現(xiàn)出了1年以上的臨床改善，并且沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。該研究雖取得積極結(jié)果，未來仍需進(jìn)行更多安慰劑對照試驗，以驗證其臨床療效效性，并探討B(tài)細(xì)胞改造在臨床益處中的作用。

參考資料：

【1】Julia Barbado.Mesenchymal stem cell transplantation may be able to induce immunological tolerance in systemic lupus erythematosus.Biomedical Journal 47 (2024) 100724.

【2】D. Farge et al.ALLOGENEIC UMBILICAL-CORD DERIVED MESENCHYMAL STROMAL CELLS MSC(UC) AS TREATMENT FOR SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS (SLE): SAFETY AND EARLY CLINICAL/BIOLOGICAL RESULTS FROM A PHASE I-II PROOF-OF-CONCEPT CLINICAL STUDY.doi:10.1016/j.jcyt.2024.03.076.