骨關(guān)節(jié)炎（OA）的疾病負(fù)擔(dān)與特征：骨關(guān)節(jié)炎（OA），特別是占其大部的膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA），是一種高發(fā)病率和高致殘率的全球性疾病，影響超過全球7%的人口。在60歲以上人群中，KOA患病率顯著（男約10%，女約13%），主要累及中老年和肥胖群體，癥狀表現(xiàn)為疼痛、腫脹、僵硬和活動受限。

其核心病理特征是關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞功能異常（肥大、凋亡）及軟骨基質(zhì)降解與修復(fù)失衡。當(dāng)前治療手段包括藥物（如非甾體抗炎藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥、慢作用藥物）、關(guān)節(jié)腔注射，以及針對難治病例的手術(shù)干預(yù)。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療KOA的潛力與挑戰(zhàn)：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）因其自我更新、多向分化、遷移至損傷部位并分泌多種生物活性因子（促進(jìn)組織再生、抗炎、免疫調(diào)節(jié)）的特性，被探索用于KOA的關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療。初步研究顯示其在緩解膝關(guān)節(jié)疼痛和改善軟骨質(zhì)量方面具有潛力。然而，MSCs治療的廣泛應(yīng)用仍需解決移植排斥反應(yīng)、潛在腫瘤形成風(fēng)險(xiǎn)以及相關(guān)倫理問題等關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

近日，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院在國際權(quán)威期刊雜志《Medicine (Baltimore)》上發(fā)表了一篇“間充質(zhì)干細(xì)胞與膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎：文獻(xiàn)計(jì)量分析”的研究綜述[1]。

結(jié)果表明：綜述納入了1537篇文獻(xiàn)，其中文獻(xiàn)數(shù)量美中兩國貢獻(xiàn)最為突出，合計(jì)發(fā)文量占比超50%，此外，近10年來的文獻(xiàn)研究主要集中在間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效和機(jī)制研究，并已初步證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的潛在療效。

中美主導(dǎo)下的干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的十年文獻(xiàn)研究進(jìn)展、挑戰(zhàn)與轉(zhuǎn)化前景

研究旨在探討間充質(zhì)干細(xì)胞在治療骨關(guān)節(jié)炎中的研究現(xiàn)狀、熱點(diǎn)及未來研究趨勢，為該領(lǐng)域的研究方向及應(yīng)用提供依據(jù)。

文獻(xiàn)來源與檢索策略：本研究數(shù)據(jù)來源于Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫（WOSCC）。檢索限定于2012年1月1日至2022年10月31日期間發(fā)表、類型為文章或綜述、語言為英文、主題涉及間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）中研究與應(yīng)用的文獻(xiàn)。具體檢索式為：TS=([MSCs OR MSCs OR MSCs]AND[knee bone arthritis OR KOA])，初步獲得1716篇相關(guān)文獻(xiàn)。

文獻(xiàn)篩選與分析：經(jīng)過去除重復(fù)文獻(xiàn)并嚴(yán)格依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入1537篇文獻(xiàn)（包含1113篇研究文章和424篇綜述）進(jìn)行分析。所有納入文獻(xiàn)均使用Hiplot Pro和CiteSpace軟件進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析，以生成關(guān)于國家、機(jī)構(gòu)、作者、關(guān)鍵詞及參考文獻(xiàn)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和可視化科學(xué)圖譜。文獻(xiàn)檢索流程及細(xì)節(jié)如圖1所示。

出版物產(chǎn)出與引用趨勢（2012–2022年）

2012年1月至2022年10月，Web of Science核心合集（WOSCC）共收錄1537篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）的研究文獻(xiàn)。

該領(lǐng)域呈現(xiàn)顯著增長趨勢：2012年僅發(fā)文46篇，至2021年達(dá)峰值244篇，增幅超430%。所有文獻(xiàn)總被引頻次為41916次，篇均被引27.27次，其中2021年文獻(xiàn)總被引頻次高達(dá)9506次，凸顯該年度研究成果影響力尤為突出。引用趨勢分析（圖2A）表明，近十年MSCs在KOA治療領(lǐng)域持續(xù)受到全球研究者關(guān)注，尤其在2020–2021年呈現(xiàn)爆發(fā)式增長，反映其作為再生醫(yī)學(xué)熱點(diǎn)方向的潛力。

國家/地區(qū)貢獻(xiàn)分析

全球共有74個國家/地區(qū)參與該領(lǐng)域研究。發(fā)文量前10位國家依次為：美國、中國（主導(dǎo)國家）、意大利、韓國、英國、德國、日本、荷蘭、西班牙和澳大利亞（圖2B–C）。

美中兩國貢獻(xiàn)最為突出，合計(jì)發(fā)文量占比超50%，奠定領(lǐng)域核心地位。值得注意的是，歐美國家（意、英、德、荷）與亞洲國家（韓、日）形成第二梯隊(duì)，但發(fā)文量較美中存在顯著差距，體現(xiàn)研究資源分布的高度不均衡性。國際合作網(wǎng)絡(luò)中，美中合作最為緊密，共同推動技術(shù)轉(zhuǎn)化與臨床驗(yàn)證，而其他國家的協(xié)作密度相對較低。

作者與機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)

作者合作網(wǎng)絡(luò)密度僅為0.0079（圖3A），表明研究者間合作松散，未形成緊密集群。核心作者包括：

• Sekiya Ichiro與Koga Hideyuki（發(fā)文量＞20篇）：聚焦MSCs修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨的療效機(jī)制；
• Muneta Takeshi、Tsuji Kunikazu（日本）：臨床轉(zhuǎn)化研究；
• Maffulli Nicola、Filardo Giuseppe（歐洲）：生物材料與MSCs聯(lián)合療法。

機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)密度為0.0093（圖4A），協(xié)同性較弱。發(fā)文前三機(jī)構(gòu)為：特殊外科醫(yī)院（發(fā)文量最高）、拉什大學(xué)（26篇）、東京醫(yī)科齒科大學(xué)（26篇）（圖4B）。

頂級期刊貢獻(xiàn)分析

被引頻次前10的期刊總被引7771次，占全部文獻(xiàn)總被引次數(shù)的18.54%（表1）。被引頻次最高的期刊為：

• Osteoarthritis and Cartilage（骨關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域頂級期刊，IF:7.0）
• Arthritis Research and Therapy
• American Journal of Sports Medicine（運(yùn)動醫(yī)學(xué)權(quán)威期刊，IF:6.4）

其中Stem Cells（干細(xì)胞領(lǐng)域旗艦期刊，篇均被引119.17次）和Annals of the Rheumatic Diseases（風(fēng)濕病學(xué)頂刊，篇均被引108.5次）單篇影響力最強(qiáng)。這些期刊的研究主題聚焦于關(guān)節(jié)修復(fù)機(jī)制、再生醫(yī)學(xué)技術(shù)及臨床轉(zhuǎn)化（依據(jù)期刊官網(wǎng)Scope聲明），代表領(lǐng)域核心知識庫。

關(guān)鍵詞共現(xiàn)與聚類特征

關(guān)鍵詞共現(xiàn)是對當(dāng)前研究問題或概念的集中表達(dá)，能夠準(zhǔn)確描述當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。關(guān)鍵詞共現(xiàn)可視化圖譜如圖5A所示，其中200以上的高頻詞有11個，100以上的高頻詞有24個（表2）。除本研究的主要關(guān)鍵詞MSCs、KOA外，該領(lǐng)域的其他高頻關(guān)鍵詞還有關(guān)節(jié)軟骨、骨髓、修復(fù)、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、治療、基質(zhì)細(xì)胞、富血小板血漿 (PRP)、分化、再生和自體軟骨細(xì)胞植入。

除核心詞“MSCs”和“KOA”外，高頻詞富血小板血漿（PRP）、自體軟骨細(xì)胞移植、關(guān)節(jié)內(nèi)注射直接關(guān)聯(lián)當(dāng)前臨床治療技術(shù)（依據(jù)ICRS指南）；分化、再生等詞則指向基礎(chǔ)研究熱點(diǎn)（參照Nature Reviews Rheumatology綜述）。

關(guān)鍵詞爆發(fā)趨勢與前沿預(yù)測

關(guān)鍵詞爆發(fā)分析可以反映不同時(shí)期研究熱點(diǎn)的轉(zhuǎn)移，有助于預(yù)測潛在的發(fā)展趨勢和前沿研究，強(qiáng)度越高，影響力越大。MSCs治療KOA領(lǐng)域的關(guān)鍵詞爆發(fā)結(jié)果如圖6所示，近十年來，爆發(fā)強(qiáng)度最大的2個關(guān)鍵詞是移植（強(qiáng)度：8.81）和外泌體（強(qiáng)度：10.03）。

階段熱點(diǎn)演進(jìn)：

• 2012–2017：膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞修復(fù)（經(jīng)典組織工程方向）
• 2018–2019：PRP聯(lián)合移植（臨床增效方案）
• 2020–2022：外泌體（無細(xì)胞治療新策略）、風(fēng)險(xiǎn)（安全性焦點(diǎn)）

未來研究需關(guān)注：MSCs外泌體遞送系統(tǒng)（Science Translational Medicine 2023展望）、細(xì)胞因子微環(huán)境調(diào)控及治療風(fēng)險(xiǎn)控制（原始數(shù)據(jù)結(jié)論）。

共引文獻(xiàn)和爆發(fā)分析

知識庫由共引文獻(xiàn)組成，研究前沿由引用這些知識庫的被引文獻(xiàn)集合構(gòu)成。共引文獻(xiàn)分析結(jié)果如圖7所示，表3列示了共引文獻(xiàn)Top10的詳情。高頻研究主要集中在不同來源的MSCs在治療KOA的臨床應(yīng)用、MSCs治療膝關(guān)節(jié)軟骨缺損的療效、以及MSCs聯(lián)合透明質(zhì)酸（HA）治療KOA等方面，表明目前的研究熱點(diǎn)是MSCs是否能夠有效治療KOA。

共引文獻(xiàn)的爆發(fā)性分析表明，2012年至2019年的研究主要集中在MSC對關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、軟骨缺損和半月板的作用或修復(fù)。自2020年以來，研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向ADMSC和MSC來源的外泌體在KOA（關(guān)節(jié)軟骨）中的臨床療效或機(jī)制探索（表4）。圖8顯示了共引文獻(xiàn)爆發(fā)性前20篇。

十年研究格局與核心發(fā)現(xiàn)

本研究通過文獻(xiàn)計(jì)量分析（CiteSpace/Hiplot Pro）解析2012–2022年1537篇MSCs治療KOA的WOSCC文獻(xiàn)，揭示三大趨勢：

• 學(xué)術(shù)參與激增：美中兩國貢獻(xiàn)51%出版物，特殊外科醫(yī)院、Sekiya Ichiro（注：原文”關(guān)谷一郎”為音譯名）等機(jī)構(gòu)/學(xué)者為核心貢獻(xiàn)者；
• 研究范式轉(zhuǎn)變：從早期軟骨修復(fù)機(jī)制轉(zhuǎn)向脂肪來源MSCs、外泌體療法及風(fēng)險(xiǎn)評估框架（原文定義）；
• 期刊影響力：Osteoarthritis and Cartilage等頂刊高被引，印證其成果的領(lǐng)域權(quán)威性。

補(bǔ)充背景：脂肪MSCs因易獲取、增殖快成為再生醫(yī)學(xué)新焦點(diǎn)（Cell Stem Cell2021）。

間充質(zhì)干細(xì)胞的再生機(jī)制與治療策略

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）治療中的核心優(yōu)勢在于雙軌修復(fù)機(jī)制：

• 直接分化能力：體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)MSCs可分化為軟骨細(xì)胞等組織細(xì)胞；
• 旁分泌主導(dǎo)的”營養(yǎng)效應(yīng)”：通過分泌細(xì)胞活化因子（如生長因子、外泌體）調(diào)節(jié)局部微環(huán)境，促進(jìn)宿主細(xì)胞再生。

當(dāng)前臨床主要采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射MSCs懸液（操作簡易、創(chuàng)傷小）或 聯(lián)合療法（如MSCs+PRP/HA），多項(xiàng)研究顯示聯(lián)合療法可顯著減輕疼痛、加速軟骨修復(fù)。但需注意：一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)指出聯(lián)合療法未優(yōu)于單用MSCs（缺乏影像學(xué)/組織學(xué)佐證），提示療效仍需循證醫(yī)學(xué)深度驗(yàn)證。

目前國際上干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的研究領(lǐng)域存在哪些不足？

盡管全球74國參與研究，但合作網(wǎng)絡(luò)密度僅0.0079（作者） 和0.0093（機(jī)構(gòu)），揭示三大斷層：

• 地域失衡：美中主導(dǎo)，其余國家參與度低；
• 機(jī)構(gòu)協(xié)作薄弱：前10機(jī)構(gòu)間缺乏有效聯(lián)動（如特殊外科醫(yī)院與東京醫(yī)齒大未形成合作集群）；
• 學(xué)者孤島現(xiàn)象：僅Sekiya與Koga建立穩(wěn)定合作（原文指其聚焦”關(guān)節(jié)軟骨/半月板機(jī)制”）。

此外，文獻(xiàn)計(jì)量結(jié)果顯示，《骨關(guān)節(jié)炎與骨關(guān)節(jié)炎》（Osteoarthritis and Cartage）、《關(guān)節(jié)炎研究與治療》（Arthritis Research and Therapy）、《美國運(yùn)動醫(yī)學(xué)雜志》（American Journal of Sports Medicine）、《干細(xì)胞》（Stem Cells）以及《風(fēng)濕病年鑒》（Annals of Rheumatic Diseases）的引用率較高，表明這些期刊發(fā)表的該領(lǐng)域成果具有較高的學(xué)術(shù)價(jià)值。

研究熱點(diǎn)演進(jìn)與未來方向

為了更好地了解間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的研究現(xiàn)狀，我們進(jìn)行了關(guān)鍵詞共現(xiàn)、關(guān)鍵詞聚類和共被引文獻(xiàn)分析。以上分析顯示，該領(lǐng)域的研究主要集中在間充質(zhì)干細(xì)胞對關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)作用以及間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合PRR（或HA）關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效。

此外，文獻(xiàn)計(jì)量分析結(jié)果還顯示，MSCs治療KOA的療效和機(jī)制是近十年來研究的主要熱點(diǎn)。突發(fā)詞或共被引文獻(xiàn)在特定時(shí)間段內(nèi)使用頻率較高，反映了該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和方向。關(guān)鍵詞和共被引文獻(xiàn)的突發(fā)分析結(jié)果表明，脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（ADMSCs）、間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體以及間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)是未來的研究前沿或趨勢。

細(xì)胞來源選擇與轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)

對膝關(guān)節(jié)周圍不同組織MSC特點(diǎn)的研究表明，ADMSC和骨髓MSC（BM-MSC）具有較強(qiáng)的增殖和分化能力，而其他部位的干細(xì)胞增殖和分化能力相對較弱。ADMSC和BM-MSC也常被用作治療KOA的種子細(xì)胞。ADMSC易于獲取，擴(kuò)增后能產(chǎn)生大量均質(zhì)性細(xì)胞，并有良好的軟骨發(fā)生分化能力，這可能是人們考慮ADMSC的主要原因。MSC分泌的外分泌體被認(rèn)為在膝關(guān)節(jié)組織的修復(fù)中發(fā)揮重要作用。

因此，易于提取、免疫原性和生物毒性較低的MSC外泌體已開始用于KOA治療的研究。MSC來源的外泌體所攜帶的特定營養(yǎng)因子能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和免疫環(huán)境，發(fā)揮抗炎作用。這些因子有利于恢復(fù)軟骨細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)軟骨再生，改善癥狀，延緩KOA的進(jìn)展。

然而存在三大轉(zhuǎn)化瓶頸：

• 外泌體臨床療效缺乏組織學(xué)/影像學(xué)實(shí)證；
• 安全性風(fēng)險(xiǎn)：移植排斥、潛在腫瘤形成及倫理爭議；
• 技術(shù)壁壘：供體年齡限制、體外擴(kuò)增導(dǎo)致功能衰減。

結(jié)論

關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的論文發(fā)表量和被引量逐年遞增，這意味著間充質(zhì)干細(xì)胞在膝骨關(guān)節(jié)炎臨床治療中具有巨大的應(yīng)用潛力。各國、各機(jī)構(gòu)和作者需要加強(qiáng)合作，共同推動間充質(zhì)干細(xì)胞用于膝骨關(guān)節(jié)炎治療的發(fā)展。

近10年來，該領(lǐng)域的研究主要集中在間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效和機(jī)制研究，并已初步證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的潛在療效。

未來，該領(lǐng)域的研究前沿和趨勢可能是ADMSCs、間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體以及MSCs應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)。對這些主題的深入研究將有助于進(jìn)一步明確間充質(zhì)干細(xì)胞在治療膝骨關(guān)節(jié)炎中的作用。

[1]:盧，臨津 BD a；梁浩東 醫(yī)學(xué)博士a ;李歡 MD b ;黃凱敏 BD a ;黃偉 BD a ;葉子君 BD a,*. 間充質(zhì)干細(xì)胞與膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎：文獻(xiàn)計(jì)量分析. Medicine 104(27):p e43201，2025年7月4日。 | DOI： 10.1097/MD.0000000000043201 

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