白癜風(fēng)是一種影響全球數(shù)百萬(wàn)人的皮膚病，其病因常為黑素細(xì)胞損傷或功能障礙。盡管存在多種治療方案，但白癜風(fēng)的治療仍然是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)，亟需創(chuàng)新治療方法。

目前，間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 因其卓越的旁分泌作用，已成為眾多疾病研究中備受矚目的治療手段，使其成為一種極具前景的免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)策略。MSC能夠下調(diào)特定細(xì)胞因子，從而改善白癜風(fēng)病變的微環(huán)境，從而改善治療效果。

白癜風(fēng)為何難治？揭秘白癜風(fēng)免疫發(fā)病機(jī)制與干細(xì)胞治療研究的新突破

近日，遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院聯(lián)合貴州省細(xì)胞工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等機(jī)構(gòu)在國(guó)際權(quán)威期刊雜志《Journal of Translational Medicine》發(fā)表了一篇“白癜風(fēng)的免疫發(fā)病機(jī)制以及間充質(zhì)基質(zhì)/干細(xì)胞在其治療中的潛在作用”的研究綜述”。

該綜述揭示了間充質(zhì)干細(xì)胞有望成為治療白癜風(fēng)的一種選擇，與傳統(tǒng)藥物治療和光療法相比，它具有副作用小、色素沉著持久等優(yōu)勢(shì)。本綜述聚焦白癜風(fēng)免疫失調(diào)機(jī)制、細(xì)胞因子作用及MSC的免疫調(diào)節(jié)，并探討MSC聯(lián)合黑素細(xì)胞及光療的研究進(jìn)展。

白癜風(fēng)的基本特征、分類與病理機(jī)制

白癜風(fēng)是一種獲得性慢性炎癥性皮膚病，其特征是皮膚或粘膜上出現(xiàn)邊界清晰的白斑或斑疹。全球約有0.5-1%的人口受此疾病影響，年齡、性別和種族均非白癜風(fēng)的限制因素。

該病可分為兩大類：節(jié)段性白癜風(fēng)（SV）和非節(jié)段性白癜風(fēng)（NSV）。臨床上，SV通常表現(xiàn)為單側(cè)皮節(jié)上的不對(duì)稱白斑分布，而NSV則累及身體雙側(cè)且多呈對(duì)稱性分布。兩種類型可共存于同一患者體表，且SV可轉(zhuǎn)化為NSV。

同形反應(yīng)（Koebner phenomenon）又稱”同構(gòu)性反應(yīng)”，定義為”皮膚疾病患者在外傷后的未受累皮膚出現(xiàn)同構(gòu)性病理性皮損”。梳頭、毛巾擦拭皮膚、佩戴腰帶或手表等行為易引發(fā)白癜風(fēng)同形反應(yīng)，該現(xiàn)象在白癜風(fēng)中的患病率約為21%至62%。

其核心病理是黑色素細(xì)胞選擇性破壞，由遺傳、自身免疫（病灶周圍T細(xì)胞浸潤(rùn)、循環(huán)自身抗體/CTL）、氧化應(yīng)激等多因素相互作用導(dǎo)致，阻礙黑色素生成。盡管常無(wú)宏觀炎癥表現(xiàn)，但NSV病灶周圍皮膚常存在微觀炎癥浸潤(rùn)。

白癜風(fēng)的免疫發(fā)病機(jī)制是什么？

其一是自身免疫啟動(dòng)與黑素細(xì)胞靶向殺傷

白癜風(fēng)的核心機(jī)制是自身免疫介導(dǎo)的黑素細(xì)胞（MC）選擇性破壞。初始觸發(fā)因素（如氧化應(yīng)激、遺傳易感性或機(jī)械損傷）誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）和先天免疫細(xì)胞（NK/ILC1）產(chǎn)生關(guān)鍵細(xì)胞因子IFN-γ，后者刺激KC分泌趨化因子CXCL9/CXCL10，招募自身反應(yīng)性CD8?T細(xì)胞（CTL）至表皮。CTL通過(guò)以下途徑殺傷MC：

• 直接細(xì)胞毒性：釋放穿孔素/顆粒酶誘導(dǎo)MC凋亡；
• 炎癥放大：CTL分泌的IFN-γ與TNF-α、IL-17協(xié)同抑制MC功能——下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子MITF及黑色素合成酶（TYR/TRP1），并激活基質(zhì)金屬蛋白酶（如MMP-9）裂解MC粘附分子E-鈣粘蛋白，導(dǎo)致MC脫離基底死亡（Koebner現(xiàn)象與此相關(guān)）。

其二是免疫記憶與慢性化機(jī)制

疾病慢性化與組織駐留記憶T細(xì)胞（TRM） 密切相關(guān)：表皮CD8?CD49a?TRM細(xì)胞在IL-15刺激下持續(xù)活化（KC通過(guò)CD215反式呈遞IL-15），維持局部IFN-γ分泌和CTL毒性功能，導(dǎo)致MC反復(fù)被攻擊。

同時(shí)，白癜風(fēng)患者血清及皮損中異常升高的自身抗體（如抗MC抗原抗體）及促炎因子（TNF-α/IL-6/IL-17）形成炎癥微環(huán)境，進(jìn)一步破壞MC存活與黑色素合成，最終形成”免疫攻擊-黑素細(xì)胞缺失-抗原釋放-新免疫攻擊”的惡性循環(huán)。

治療挑戰(zhàn)與新型療法（MSC）前景

白癜風(fēng)治療面臨毀容、低治愈率、高復(fù)發(fā)率及心理影響等挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)療法（如皮質(zhì)類固醇、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、光療）常需聯(lián)合使用，但存在副作用多且停藥易復(fù)發(fā)的問(wèn)題。

近年來(lái)，基于間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的治療展現(xiàn)出潛力。MSC具有再生修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗菌特性，能歸巢至皮損區(qū)并營(yíng)造有利于恢復(fù)的微環(huán)境，為副作用更少的新型有效療法提供了良好前景。

間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)能力及其在白癜風(fēng)治療中的潛在應(yīng)用

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療皮膚病方面的益處

與其他治療方法相比，MSC移植具有多項(xiàng)優(yōu)勢(shì)。這些優(yōu)勢(shì)包括：MSC易于獲取且來(lái)源廣泛，例如骨髓、外周血、臍帶、臍帶血、胎盤、羊水、羊膜、牙髓和脂肪組織。

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療皮膚病方面的治療潛力包含以下幾種機(jī)制：

• 分化為皮膚再生細(xì)胞譜系，包括直接分化為角質(zhì)形成細(xì)胞 (KC)、成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞；
• 旁分泌活性，以分泌對(duì)促進(jìn)損傷部位細(xì)胞存活和增殖至關(guān)重要的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子為特征；
• 免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，包括減少促炎細(xì)胞因子和一氧化氮 (NO) 的產(chǎn)生，以及促進(jìn)免疫抑制巨噬細(xì)胞 (M2) 的形成；?
• 增強(qiáng)細(xì)胞遷移，其中MSCs對(duì)來(lái)自損傷部位的趨化信號(hào)和自身分泌的促遷移因子作出反應(yīng)，從而歸巢到皮膚傷口區(qū)域并與遷移到傷口組織的 KCs、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞一起參與傷口修復(fù)；
• 促進(jìn)新血管形成，這需要通過(guò)增加內(nèi)皮細(xì)胞和促血管生成因子的分泌來(lái)誘導(dǎo)新血管網(wǎng)絡(luò)的形成，從而加速受損皮膚的愈合過(guò)程。

MSCs的旁分泌免疫調(diào)節(jié)作用

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通過(guò)分泌多種生物活性分子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，其無(wú)血清條件培養(yǎng)基的蛋白質(zhì)組學(xué)分析揭示關(guān)鍵成分包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）及白細(xì)胞介素家族成員等。

這些旁分泌因子（含生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、細(xì)胞外囊泡及線粒體轉(zhuǎn)移物）構(gòu)成MSCs治療效應(yīng)的基礎(chǔ)，通過(guò)三種機(jī)制實(shí)現(xiàn)：

• 免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)控：抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)；
• 組織再生支持：促進(jìn)血管生成與損傷修復(fù)；
• 代謝微環(huán)境重塑：該機(jī)制使MSCs成為治療常規(guī)療法無(wú)效的免疫性疾?。ㄈ缂t斑狼瘡、移植物抗宿主病）和組織損傷的核心策略。

免疫調(diào)節(jié)的具體路徑與細(xì)胞靶點(diǎn)

MSCs的旁分泌核心在于巨噬細(xì)胞極化與抗炎因子網(wǎng)絡(luò)激活：

• 巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換：通過(guò)分泌因子（如IL-10、TGF-β）驅(qū)動(dòng)促炎M1型向抗炎M2型轉(zhuǎn)化，在炎癥性腸病模型中減輕腸道纖維化，在脊髓損傷中降低M1/M2比值并改善運(yùn)動(dòng)功能；
• 細(xì)胞因子平衡重建：顯著提升IL-10、TGF-β1水平，同時(shí)抑制IL-6、TNF-α、IL-1β等促炎因子（見(jiàn)于痤瘡、脊髓損傷模型）；
• 關(guān)鍵通路調(diào)控：激活I(lǐng)L-10/STAT3通路促進(jìn)M2極化（痤瘡治療），或經(jīng)PI3K/Akt通路發(fā)揮抗氧化與抗凋亡作用（白癜風(fēng)模型）。

跨疾病治療的實(shí)證與前景

臨床前及臨床研究證實(shí)MSCs旁分泌在多疾病中具普適性：

• 自身免疫?。?/a>降低系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的腎炎、肺泡出血發(fā)生率；
• 炎癥損傷：在痤瘡模型中局部移植后抑制過(guò)度炎癥，在脊髓損傷中改善神經(jīng)功能；
• 皮膚免疫修復(fù)：白癜風(fēng)模型中通過(guò)旁分泌IL-10拮抗氧化應(yīng)激與細(xì)胞凋亡。這些證據(jù)凸顯MSCs通過(guò)可溶性因子與囊泡遞送的協(xié)同作用，為頑固性免疫失調(diào)疾病提供再生醫(yī)學(xué)新范式。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療白癜風(fēng)的研究現(xiàn)狀

免疫調(diào)節(jié)機(jī)制與體外證據(jù)：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在體外可抑制肥大細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞的募集、增殖及生物活性，從而減輕損傷引發(fā)的急性免疫反應(yīng)。MSCs能分泌TGF-β、IL-10、MMP-9、PGE2等多種因子，這些因子在白癜風(fēng)治療中發(fā)揮以下作用：

• 抑制NK細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子產(chǎn)生及細(xì)胞毒性；
• 阻斷T細(xì)胞增殖與分化；
• 促進(jìn)黑素細(xì)胞粘附并產(chǎn)生抗炎效應(yīng)（圖1）。

炎癥介質(zhì)IFN-γ與TNF-α可通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）調(diào)控MSCs的歸巢與遷移。在移植物抗宿主病小鼠模型中，MSCs與骨髓細(xì)胞共移植可降低淋巴細(xì)胞CXCR3的表達(dá)。真皮來(lái)源MSCs能抑制皮膚歸巢性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，可作為自體黑素細(xì)胞（MCs）移植的佐劑以提升療效。

聯(lián)合移植的核心策略與技術(shù)優(yōu)化：當(dāng)前研究聚焦于脂肪源MSCs（AD-MSCs）與黑素細(xì)胞（MC）的聯(lián)合移植：

• 細(xì)胞懸液制備：從毛囊/非病變區(qū)提取MC前體，經(jīng)生長(zhǎng)因子與角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）、成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)誘導(dǎo)分化；
• AD-MSCs的增效作用：分泌促有絲分裂因子，顯著增強(qiáng)MC的遷移、增殖與存活；上調(diào)粘附分子（E/N-鈣粘蛋白）表達(dá)，促進(jìn)MC錨定于表皮/真皮微環(huán)境；

安全性驗(yàn)證：動(dòng)物模型證實(shí)聯(lián)合移植無(wú)炎癥浸潤(rùn)。

臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展與療效驗(yàn)證：聯(lián)合療法與單獨(dú)MSCs注射均展現(xiàn)治療白癜風(fēng)的臨床潛力

自體移植研究：2017年，Saleh等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究，其中將自體毛囊MC與自體脂肪組織來(lái)源的MSC一起移植以治療白癜風(fēng)。大多數(shù)患者在這種干預(yù)措施后表現(xiàn)出皮膚色素沉著。

同樣，2022年，F(xiàn)ahmy等人招募了15名病情穩(wěn)定、對(duì)常規(guī)白癜風(fēng)治療無(wú)反應(yīng)的患者。這些患者接受皮內(nèi)注射自體脂肪組織來(lái)源的MSC，隨后每周兩次接受NB-UVB治療，持續(xù)三個(gè)月。研究結(jié)果表明，超過(guò)一半的患者出現(xiàn)皮膚色素沉著，且未報(bào)告任何不良反應(yīng)?？傊?，MSC與MC共移植以及直接注射MSC，均顯示出治療白癜風(fēng)的療效。

結(jié)論：MSCs通過(guò)免疫抑制與直接支持MC功能，為頑固性白癜風(fēng)提供新型細(xì)胞治療策略。

通過(guò)以“白癜風(fēng)”和“間充質(zhì)干細(xì)胞”、“間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞”為關(guān)鍵詞搜索（www.clinicaltrials.gov、http://www.chinadrugtrials.org.cn、https://trialsearch.who.int、https://ctri.nic.in、https://www.clinicaltrialsregister.eu、https://www.chictr.org.cn ）等臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站，得出目前已注冊(cè)的MSCs治療白癜風(fēng)的臨床試驗(yàn)均處于第一階段，如下表（表1）所示。

此外，表2總結(jié)了通過(guò)上述注冊(cè)中心以外的文獻(xiàn)來(lái)源確定的試驗(yàn)。這些研究主要利用自體干細(xì)胞進(jìn)行治療。

結(jié)論和未來(lái)展望

現(xiàn)有療法的局限性與突破

白癜風(fēng)傳統(tǒng)療法面臨高副作用與低持久性的困境：

• 皮質(zhì)類固醇（一線治療）：局部使用致表皮萎縮、毛囊炎，全身用藥引發(fā)失眠、腎上腺抑制（69%患者出現(xiàn)副作用）；
• 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑：安全性優(yōu)于激素但療效較弱，常伴紅斑、灼痛；
• NB-UVB光療：雖促進(jìn)酪氨酸酶生成，但增加皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)；
• 靶向藥物突破：JAK抑制劑蘆可替尼（唯一FDA批準(zhǔn)藥物）通過(guò)阻斷IFN-γ-CXCL9/10-CXCR3軸復(fù)色，但仍存在血液學(xué)毒性（貧血、血小板減少）。

MSC療法的優(yōu)勢(shì)與當(dāng)前進(jìn)展

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療展現(xiàn)革命性潛力：

• 核心優(yōu)勢(shì)：易分離、強(qiáng)歸巢能力及旁分泌作用（分泌TGF-β/IL-10），副作用小且復(fù)色持久；
• 臨床轉(zhuǎn)化：自體脂肪/毛囊來(lái)源MSC與黑素細(xì)胞（MC）聯(lián)合移植顯著促進(jìn)色素再生；下調(diào)致病細(xì)胞因子，修復(fù)MC功能（如增強(qiáng)E/N-鈣粘蛋白表達(dá)）；
• 定位：成為對(duì)傳統(tǒng)療法無(wú)效的頑固性白癜風(fēng)新選擇。

關(guān)鍵挑戰(zhàn)與未來(lái)方向

三大瓶頸亟待突破：

• 機(jī)制不明：MSC調(diào)控MC的具體信號(hào)通路（如PI3K/Akt）及免疫微環(huán)境重塑機(jī)制需深入解析；
• 安全性風(fēng)險(xiǎn)：潛在致瘤性、免疫排斥及最佳給藥方案（劑量/頻次/途徑）缺乏標(biāo)準(zhǔn)；
• 臨床轉(zhuǎn)化障礙：大規(guī)模臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不足，長(zhǎng)效隨訪證據(jù)稀缺。

未來(lái)重點(diǎn)：聚焦多通路交互研究，建立風(fēng)險(xiǎn)防控體系，推動(dòng)個(gè)體化細(xì)胞治療臨床落地。

解決這些問(wèn)題對(duì)于確立MSCs在白癜風(fēng)治療中的臨床應(yīng)用至關(guān)重要。將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為實(shí)際臨床應(yīng)用，仍有許多工作要做。

主要參考資料：[1]Yang, RL., Zhao, DZ., Yang, YB. et al. The immunological pathogenesis of vitiligo and the potential role of mesenchymal stromal/stem cells in its treatment. J Transl Med 23, 707 (2025). https://doi.org/10.1186/s12967-025-06627-8

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