基于細(xì)胞的療法，尤其是利用干細(xì)胞的療法，正在改變神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的格局。這些療法為患有衰弱性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者帶來(lái)了希望，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)療法與神經(jīng)損傷修復(fù)或緩解之間的差距。盡管許多基于干細(xì)胞的療法仍處于人體臨床試驗(yàn)的初期階段，但臨床前研究表明，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方法正在發(fā)生范式轉(zhuǎn)變。

神經(jīng)修復(fù)新紀(jì)元：干細(xì)胞的多靶點(diǎn)機(jī)制與六大神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展

近期，期刊雜志“Journal of Alzheimer’s Disease”發(fā)表了一篇“Stem Cell Interventions in Neurology: From Bench to Bedside”（干細(xì)胞干預(yù)治療神經(jīng)病學(xué)疾?。簭膶?shí)驗(yàn)室到臨床）的研究綜述。

該綜述首先探討了干細(xì)胞的分子和功能特性以及干細(xì)胞自我更新、分化和旁分泌作用的內(nèi)在特性，其次重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞在治療中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥、創(chuàng)傷性腦損傷、帕金森病和阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的基本原理，并重點(diǎn)介紹了最有可能從這些突破性療法中獲益的特定疾病。

干細(xì)胞生物學(xué)的基本概念

干細(xì)胞的核心特性與分類：干細(xì)胞是具有自我更新和多向分化潛能的特殊細(xì)胞，通過(guò)對(duì)稱分裂維持自身群體，或通過(guò)不對(duì)稱分裂生成功能特化細(xì)胞。

按發(fā)育階段可分為胚胎干細(xì)胞（全能性，分化為所有細(xì)胞類型）和成體干細(xì)胞（多能或?qū)Ｄ埽瑓⑴c組織修復(fù)）；

按分化潛能分為全能、多能（如iPSC分化為三胚層）及專能干細(xì)胞（如神經(jīng)干細(xì)胞定向分化為神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞）。其命運(yùn)受微環(huán)境（niche）精確調(diào)控，平衡靜息與激活狀態(tài)。

本綜述重點(diǎn)介紹了神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 的作用，這是一種特殊類型的干細(xì)胞，可以分化成成熟的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞——這些是成人大腦中的主要細(xì)胞類型。本文還討論了頗具爭(zhēng)議的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 轉(zhuǎn)分化概念。

干細(xì)胞微環(huán)境是指干細(xì)胞所在的組織微環(huán)境，對(duì)調(diào)節(jié)其功能和分裂潛力至關(guān)重要。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域，相關(guān)的成體干細(xì)胞包括間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 和神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC)（見(jiàn)圖1）。

A）細(xì)胞在培養(yǎng)皿中以“球體”形式生長(zhǎng)，放大1000倍。B）神經(jīng)干細(xì)胞在“啟動(dòng)”后即可移植，放大400倍。C）神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元（綠色）和星形膠質(zhì)細(xì)胞（紅色），放大600倍。

干細(xì)胞技術(shù)的突破與倫理挑戰(zhàn)：另一個(gè)值得關(guān)注的領(lǐng)域是在特定實(shí)驗(yàn)條件下生成的實(shí)驗(yàn)室改造干細(xì)胞。誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 就是一個(gè)例子，它通過(guò)對(duì)成體體細(xì)胞進(jìn)行基因重編程，使其重新獲得多能性胚胎干細(xì)胞 (ESC) 的諸多特性。利用iPSC有助于解決與獲取胚胎細(xì)胞相關(guān)的倫理問(wèn)題，盡管某些潛在并發(fā)癥（例如畸胎瘤形成）仍然存在。

此外，人們對(duì)另一種實(shí)驗(yàn)室改造干細(xì)胞（稱為轉(zhuǎn)基因干細(xì)胞）的興趣日益濃厚。這些細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因改造，可過(guò)度表達(dá)特定的生長(zhǎng)因子，從而促進(jìn)目標(biāo)組織內(nèi)其他細(xì)胞類型的生長(zhǎng)。在治療應(yīng)用中，NSC也可以來(lái)自各種來(lái)源，包括ESC或iPSC，然后被導(dǎo)入NSC。

什么是神經(jīng)發(fā)生

神經(jīng)發(fā)生的基本概念與分布：神經(jīng)發(fā)生是指新神經(jīng)元的生成，主要發(fā)生在發(fā)育過(guò)程中，但在整個(gè)成年期都保持在較低水平。神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 在早期發(fā)育過(guò)程中最初位于神經(jīng)管周圍，之后主要位于側(cè)腦室和第三腦室的腦室下區(qū)以及海馬的顆粒下層（圖2A-C）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他區(qū)域，例如脊髓，也含有具有NSC能力的細(xì)胞（圖2D）。

綠色熒光蛋白標(biāo)記的側(cè)腦室 (A)、第三腦室 (B)、海馬齒狀回 (C) 和脊髓 (D) 中的神經(jīng)干細(xì)胞。

在發(fā)育過(guò)程中，大量的NSC會(huì)產(chǎn)生，并隨著大腦的生長(zhǎng)遷移到各自的目的地。雖然成人大腦中的神經(jīng)發(fā)生程度較低，但新生成的神經(jīng)元主要整合到現(xiàn)有的神經(jīng)回路中。分化后，NSC能夠建立新的突觸連接，從而促進(jìn)稱為可塑性的過(guò)程。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻?，成人大腦損傷后可以激活神經(jīng)發(fā)生。

NSC分化潛能與旁分泌效應(yīng)：在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，NSC和MSC均已顯示出在患者身上應(yīng)用的潛在益處。NSC能夠分化為施萬(wàn)細(xì)胞、負(fù)責(zé)髓鞘形成的少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元。

此外，除了植入能力之外，干細(xì)胞還可以通過(guò)釋放各種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子（如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等）對(duì)靶組織產(chǎn)生遠(yuǎn)程影響。這種現(xiàn)象被稱為旁分泌效應(yīng)。旁分泌效應(yīng)在組織修復(fù)中起著至關(guān)重要的作用，并通過(guò)移植細(xì)胞分泌的外泌體介導(dǎo)。

它們包括刺激內(nèi)源性干細(xì)胞的增殖，并通過(guò)減少促炎細(xì)胞因子和粘附分子的產(chǎn)生來(lái)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。據(jù)觀察，NSC移植可以通過(guò)旁分泌效應(yīng)增強(qiáng)血腦屏障功能。

治療用NSC的來(lái)源與重編程技術(shù)：治療性NSC來(lái)源包括胚胎干細(xì)胞（ESC）及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）。iPSC通過(guò)重編程體細(xì)胞獲得多能性，定向分化為NSC后可避免免疫排斥，且規(guī)避ESC的倫理爭(zhēng)議。直接轉(zhuǎn)分化技術(shù)（如成纖維細(xì)胞→NSC）跳過(guò)多能階段，降低致瘤風(fēng)險(xiǎn)，但效率與純度仍需優(yōu)化。兩類方法均需嚴(yán)格質(zhì)控以確保細(xì)胞安全性與功能穩(wěn)定性。

間充質(zhì)干細(xì)胞和轉(zhuǎn)分化：除神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 外，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 因其能夠分化為各種駐留細(xì)胞并參與免疫調(diào)節(jié)，常用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的動(dòng)物模型。人們普遍認(rèn)為，腦血管周圍的周細(xì)胞和外膜細(xì)胞具有干細(xì)胞特性，可以分化為腦內(nèi)其他特化細(xì)胞，包括樹(shù)突狀細(xì)胞。

MSCs轉(zhuǎn)分化的爭(zhēng)議與驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)：MSCs向神經(jīng)元轉(zhuǎn)分化的能力存在顯著爭(zhēng)議。支持者通過(guò)形態(tài)學(xué)改變、神經(jīng)元標(biāo)志物（如HUC/D、突觸蛋白）表達(dá)及電生理活性驗(yàn)證其分化；質(zhì)疑者則認(rèn)為此類細(xì)胞可能僅呈現(xiàn)“神經(jīng)元樣”表型，缺乏功能性突觸傳遞。爭(zhēng)議核心在于實(shí)驗(yàn)方法（如誘導(dǎo)方案、表觀遺傳調(diào)控）與功能評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的差異，尤其是能否滿足嚴(yán)格的轉(zhuǎn)分化判定條件（如電生理活性、長(zhǎng)期功能整合）。

01、干細(xì)胞療法治療中風(fēng)的應(yīng)用

中風(fēng)概況與治療困境：中風(fēng)是全球第三大死亡原因，分為缺血性（80%）和出血性兩大類型，均導(dǎo)致腦組織不可逆損傷?，F(xiàn)有療法如溶栓藥物、血管內(nèi)介入等受限于狹窄的“時(shí)間窗”，主要集中于二級(jí)預(yù)防和康復(fù)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)腦組織實(shí)質(zhì)性再生。盡管部分風(fēng)險(xiǎn)因素可控，但神經(jīng)功能恢復(fù)仍面臨重大挑戰(zhàn)，亟需突破性治療策略。

內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制的啟示：研究發(fā)現(xiàn)，中風(fēng)后內(nèi)源性神經(jīng)祖細(xì)胞（NSC）在腦室下區(qū)短暫增殖，兩周內(nèi)數(shù)量增加約30%，并向損傷區(qū)遷移，提示其參與自然修復(fù)。這一過(guò)程雖在三至五周后衰退，卻為再生醫(yī)學(xué)指明方向：通過(guò)增強(qiáng)或模擬內(nèi)源性NSC反應(yīng)，可能促進(jìn)神經(jīng)元再生與功能重建。

在探索中風(fēng)潛在療法的過(guò)程中，干細(xì)胞療法已獲得廣泛關(guān)注。大量動(dòng)物研究（主要在大鼠和小鼠中進(jìn)行）探討了間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)、脂肪干細(xì)胞 (ADSC)、神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 的應(yīng)用。全面回顧這些動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，除少數(shù)例外，MSC或NSC在大腦中動(dòng)脈閉塞 (MCAO)（一種常見(jiàn)的中風(fēng)模型）后，能夠不同程度地改善神經(jīng)功能。

干細(xì)胞療法（尤其是MSCs和NSCs）對(duì)中風(fēng)的潛在益處可歸因于以下幾種途徑：

• 抗炎作用：干細(xì)胞釋放可溶性因子抑制免疫反應(yīng)，從而形成有利于神經(jīng)修復(fù)的抗炎環(huán)境。這些因子下調(diào)促炎細(xì)胞因子（如TNF-α和IL-6）的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)抗炎細(xì)胞因子（如IL-10）。
• 營(yíng)養(yǎng)支持：干細(xì)胞分泌組富含神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。這些分子在支持神經(jīng)元存活、增強(qiáng)神經(jīng)突生長(zhǎng)和促進(jìn)突觸可塑性方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。這種支持性環(huán)境有助于促進(jìn)中風(fēng)后的內(nèi)源性再生和功能恢復(fù)。
• 血管生成：中風(fēng)后恢復(fù)不可或缺的一部分是重建血液供應(yīng)。干細(xì)胞會(huì)分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF) 等促進(jìn)血管生成的因子。改善的血管生成可為受損區(qū)域提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣，并為遷移細(xì)胞到達(dá)損傷部位提供途徑。
• 星形膠質(zhì)細(xì)胞增生調(diào)控：干細(xì)胞療法，尤其是神經(jīng)干細(xì)胞（NSC），已成功用于調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞增生（即損傷后星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖）。受控的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生可以防止神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕的形成，而瘢痕是神經(jīng)再生的障礙。同時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)分泌支持神經(jīng)生長(zhǎng)的因子，并重建突觸連接。
• 免疫調(diào)節(jié)：干細(xì)胞療法除了局部抗炎作用外，還能調(diào)節(jié)全身免疫反應(yīng)。例如，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）已被證實(shí)能與各種免疫細(xì)胞（包括T細(xì)胞、B細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞）相互作用，從而營(yíng)造有利于神經(jīng)修復(fù)的整體免疫抑制環(huán)境。

了解這些細(xì)胞機(jī)制至關(guān)重要，因?yàn)樗鼮閮?yōu)化干細(xì)胞并可能將其與藥物結(jié)合以增強(qiáng)治療效果提供了途徑。

國(guó)內(nèi)外干細(xì)胞治療中風(fēng)的臨床研究進(jìn)展：

SB623細(xì)胞（日本/美國(guó)）：已在日本獲批用于創(chuàng)傷性腦損傷后運(yùn)動(dòng)障礙，針對(duì)中風(fēng)的III期臨床試驗(yàn)顯示患者運(yùn)動(dòng)功能顯著改善，F(xiàn)DA正在審查其適應(yīng)癥擴(kuò)展申請(qǐng)。

國(guó)內(nèi)4款MSCs治療缺血性中風(fēng)的IND獲批，臨床研究證實(shí)其可增強(qiáng)大腦半球間連通性，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。

2024年，在一項(xiàng)單點(diǎn)I期研究中，解放軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院等研究人員評(píng)估了NSI-566移植治療慢性運(yùn)動(dòng)性中風(fēng)引起的偏癱的可行性和安全性，并確定了未來(lái)試驗(yàn)的最大耐受劑量。

結(jié)果表明：9例慢性中風(fēng)患者接受NSI-566腦內(nèi)移植后，偏癱癥狀明顯改善，影像學(xué)顯示損傷區(qū)有新神經(jīng)組織生成，24個(gè)月隨訪無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

02、干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的應(yīng)用

多發(fā)性硬化癥（MS）的疾病特征與治療現(xiàn)狀：多發(fā)性硬化癥是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病，以免疫介導(dǎo)的髓鞘破壞和軸突損傷為特征，臨床表現(xiàn)為復(fù)發(fā)緩解或進(jìn)行性殘疾。

其發(fā)病機(jī)制與異常活化的T細(xì)胞浸潤(rùn)、脫髓鞘及繼發(fā)性神經(jīng)退行性病變相關(guān)，但確切病因尚未明確。現(xiàn)有療法主要通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)延緩復(fù)發(fā)，但對(duì)神經(jīng)修復(fù)作用有限，尤其是原發(fā)性進(jìn)展型MS缺乏有效干預(yù)手段。

近年來(lái)，干細(xì)胞療法因兼具免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)潛能備受關(guān)注，如間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的抗炎特性可能重塑失衡的免疫微環(huán)境，為逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷提供新方向。

在多發(fā)性硬化癥（MS）實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校鐚?shí)驗(yàn)性過(guò)敏性腦脊髓炎 (EAE) 模型，腦室內(nèi)輸注MSCs已被證實(shí)可顯著增加存活軸突的數(shù)量，與對(duì)照動(dòng)物相比。NSCs和MSCs均已在EAE模型中被研究作為MS的潛在治療方法。

干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的臨床研究進(jìn)展

間充質(zhì)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)與療效趨勢(shì)：2014年，Llufriu團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的隨機(jī)雙盲II期研究評(píng)估了間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（MS）的潛力。9例患者中，MSCs組（n=5）在6個(gè)月及研究終點(diǎn)時(shí)釓增強(qiáng)MRI病灶數(shù)量呈下降趨勢(shì)，提示潛在抗炎活性，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。安全性良好，無(wú)嚴(yán)重不良事件，且Th1細(xì)胞頻率未顯著變化，提示MSCs可能通過(guò)非直接免疫抑制途徑發(fā)揮作用。

多種間充質(zhì)干細(xì)胞制劑的安全性驗(yàn)證與初步療效信號(hào)：2014年，Lublin等使用胎盤來(lái)源PDA-001治療MS患者，未觀察到病灶惡化；Connick等靜脈輸注自體骨髓MSCs在10例繼發(fā)進(jìn)展型MS中耐受性良好，并顯示視覺(jué)通路保護(hù)跡象。

2023年，一項(xiàng)涉及MSCs鞘內(nèi)給藥的2期臨床試驗(yàn)中，有18名非復(fù)發(fā)進(jìn)展型MS患者參與，未記錄到MS相關(guān)的死亡或不良事件。兩名患者在一次鞘內(nèi)治療期間出現(xiàn)了腰腿疼痛癥狀，符合蛛網(wǎng)膜炎的診斷。

治療后28周，19%的接受治療的參與者的25英尺定時(shí)步行速度相對(duì)于基線提高了預(yù)先設(shè)定的25%，并且在各項(xiàng)次要療效結(jié)果中也觀察到了一致的療效信號(hào)。治療后，腦脊液中的神經(jīng)保護(hù)因子增加，而炎癥指標(biāo)降低，這與干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥（MS）的擬議作用機(jī)制相一致。

這些臨床試驗(yàn)代表著評(píng)估干細(xì)胞療法在多發(fā)性硬化癥（MS）治療中的安全性和潛在療效的重要一步。然而，仍需進(jìn)一步研究才能充分了解這些療法的益處和長(zhǎng)期效果。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了細(xì)胞療法治療多發(fā)性硬化癥（MS）的臨床益處總體趨勢(shì)。

03、干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的應(yīng)用

ALS的疾病特征與病理機(jī)制：肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）是一種以運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行性丟失為核心的神經(jīng)退行性疾病，90%為散發(fā)性，10%與遺傳相關(guān)?；颊咭蛏?、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化出現(xiàn)肌肉無(wú)力、痙攣、腱反射亢進(jìn)及束顫，逐漸喪失自主運(yùn)動(dòng)能力，晚期因呼吸衰竭致死。病理表現(xiàn)為脊髓和大腦運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元選擇性死亡，但致病機(jī)制復(fù)雜，涉及膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的毒性微環(huán)境及基因突變（如SOD1）等因素，目前尚無(wú)有效阻斷疾病進(jìn)展的治療手段。

干細(xì)胞療法治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的核心目標(biāo)與研究進(jìn)展：干細(xì)胞治療旨在替換死亡的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元或增強(qiáng)其存活能力。實(shí)驗(yàn)表明，人類胚胎干細(xì)胞（ESC）分化的脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元在攜帶SOD1突變的膠質(zhì)細(xì)胞環(huán)境中易受毒性損傷，提示非神經(jīng)元細(xì)胞（如星形膠質(zhì)細(xì)胞）通過(guò)釋放炎癥因子或代謝異常加劇神經(jīng)元死亡。動(dòng)物模型中，移植神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）衍生的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元至ALS大鼠脊髓，可短暫保護(hù)局部α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元并改善功能，但對(duì)遠(yuǎn)端神經(jīng)元無(wú)顯著效果，突顯微環(huán)境調(diào)控的重要性。

國(guó)外干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的臨床研究

2025年4月17日，美國(guó)華盛頓州Brainstorm Cell Therapeutics公司對(duì)外宣布正在努力獲得所需的監(jiān)管批準(zhǔn)，以便在美國(guó)啟動(dòng)3b期臨床試驗(yàn)，測(cè)試其間充質(zhì)干細(xì)胞療法NurOwn（debamestrocel）對(duì)病情輕度的肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS) 患者的作用。

早期的一項(xiàng)3期研究（NCT03280056）在患有快速進(jìn)展型ALS的成年人中測(cè)試了該療法與安慰劑的療效。但該試驗(yàn)未能達(dá)到其主要目標(biāo)，即證明NurOwn能夠減緩ALS進(jìn)展（根據(jù)ALS功能評(píng)定量表修訂版（ALFRS-R）進(jìn)行評(píng)估）。

國(guó)內(nèi)干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的臨床研究進(jìn)展

2025年02月19日，上海賽爾欣生物醫(yī)療科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱“賽爾欣生物”）迎來(lái)了重大喜訊：其自主研發(fā)的NP001（Treg）項(xiàng)目正式獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）關(guān)于新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）的受理（Application Type/Number: IND 031401.0）。

NP001項(xiàng)目意義非凡，不僅是全球首款采用鞘內(nèi)注射的Treg細(xì)胞產(chǎn)品，更是全球首個(gè)針對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化癥（漸凍癥，ALS）完成中、美IND申報(bào)的細(xì)胞治療產(chǎn)品。目前Treg細(xì)胞治療全球范圍內(nèi)還沒(méi)有上市產(chǎn)品，這標(biāo)志著中國(guó)細(xì)胞療法已邁入國(guó)際研發(fā)前列。

2025年1月，上海東方醫(yī)院開(kāi)展iPSC來(lái)源運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元前體細(xì)胞治療ALS的I期試驗(yàn)，探索多劑量移植的安全性與神經(jīng)功能保護(hù)效果。

這些發(fā)現(xiàn)共同凸顯了細(xì)胞療法在ALS治療中的潛力，并鼓勵(lì)該領(lǐng)域的持續(xù)研究。未來(lái)仍需更多研究來(lái)理解其潛在機(jī)制并優(yōu)化治療方法。

04、干細(xì)胞治療帕金森病的應(yīng)用

帕金森病（PD）的病理特征與治療困境：帕金森病 (PD) 是一種主要影響錐體外系運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的退行性疾病。其特征包括震顫、僵硬和運(yùn)動(dòng)遲緩（動(dòng)作遲緩）。PD還會(huì)導(dǎo)致一系列非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知障礙和精神問(wèn)題。

PD的神經(jīng)病理學(xué)變化包括腦干和其他受影響細(xì)胞核中多巴胺能神經(jīng)元的丟失，以及突觸核蛋白在某些細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)積聚，形成包涵體，即路易體（圖3）。

A）正常黑質(zhì)，多巴胺能神經(jīng)元密度正常（箭頭）。放大400倍。B）黑質(zhì)組織切片的α-突觸核蛋白免疫染色顯示受影響神經(jīng)元中的路易氏體。請(qǐng)注意，與A相比，B中的黑質(zhì)神經(jīng)元數(shù)量減少。這些神經(jīng)元的丟失是帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀的主要原因。

過(guò)去五十年來(lái)，多巴胺能療法被廣泛用于治療帕金森病。這些療法已顯示出顯著的療效，尤其是在疾病早期。然而，由于多巴胺受體（包括紋狀體外的受體）刺激改變相關(guān)的副作用，其長(zhǎng)期應(yīng)用受到限制。因此，過(guò)去三十年來(lái)，人們進(jìn)行了大量的研究，探索細(xì)胞移植技術(shù)作為緩解多巴胺能細(xì)胞缺失所致癥狀的潛在治療方法。

胎兒細(xì)胞移植的探索與局限性：早期研究證實(shí)，將人類胎兒中腦多巴胺能神經(jīng)元移植至患者紋狀體可長(zhǎng)期改善運(yùn)動(dòng)功能并減少藥物依賴，為細(xì)胞療法奠定概念驗(yàn)證基礎(chǔ)。然而，胎兒組織來(lái)源受限、倫理爭(zhēng)議及異質(zhì)性等問(wèn)題阻礙其廣泛應(yīng)用，促使科研轉(zhuǎn)向更可控的細(xì)胞來(lái)源，如多能干細(xì)胞（胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）定向分化的中腦多巴胺能祖細(xì)胞。

干細(xì)胞療法的突破與前景：通過(guò)優(yōu)化分化技術(shù)，多能干細(xì)胞可高效生成功能成熟的多巴胺能神經(jīng)元，其純度與穩(wěn)定性顯著優(yōu)于傳統(tǒng)胎兒細(xì)胞。結(jié)合，臨床前研究表明，干細(xì)胞療法已展現(xiàn)出替代或超越傳統(tǒng)治療的潛力，為帕金森病提供從癥狀控制轉(zhuǎn)向神經(jīng)再生的革命性策略。

干細(xì)胞治療帕金森病的研究進(jìn)展

國(guó)際研究進(jìn)展與關(guān)鍵突破：國(guó)際干細(xì)胞治療帕金森病的研究已進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段，多項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)了其安全性與潛在療效。

日本京都大學(xué)團(tuán)隊(duì)利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）分化的多巴胺能前體細(xì)胞進(jìn)行移植治療，7名患者在24個(gè)月隨訪中未出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，且運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分（MDS-UPDRS）顯著改善，氟-18-DOPA顯像顯示多巴胺合成能力提升44.7%。

美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心則采用胚胎干細(xì)胞（hES）衍生的多巴胺能神經(jīng)元（Bemdaneprocel）治療帕金森病，在12例晚期患者中觀察到殼核多巴胺攝取增加，高劑量組運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分平均改善23分，且未引發(fā)移植物相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙，III期試驗(yàn)已獲FDA批準(zhǔn)啟動(dòng)。

此外，美國(guó)BlueRock Therapeutics的即用型細(xì)胞產(chǎn)品展現(xiàn)了穩(wěn)定療效，患者每日“正常狀態(tài)”時(shí)間延長(zhǎng)2.7小時(shí)，為大規(guī)模應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

國(guó)內(nèi)創(chuàng)新與臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展：我國(guó)在干細(xì)胞治療帕金森病領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)多項(xiàng)自主突破。

上海瑞金醫(yī)院完成首例自體iPSC來(lái)源多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞移植手術(shù)，患者沈女士術(shù)后運(yùn)動(dòng)功能顯著恢復(fù)，UX-DA001注射液成為全球首款中美雙獲批的iPSC細(xì)胞藥物。

上海市東方醫(yī)院聯(lián)合士澤生物開(kāi)展的自體iPSC療法臨床試驗(yàn)顯示，受試者12個(gè)月后運(yùn)動(dòng)評(píng)分降低超20分，功能逆轉(zhuǎn)效果顯著。

此外，北京協(xié)和醫(yī)院創(chuàng)新開(kāi)發(fā)經(jīng)鼻無(wú)創(chuàng)移植技術(shù)治療帕金森病，利用嗅覺(jué)神經(jīng)通路繞過(guò)血腦屏障，簡(jiǎn)化了細(xì)胞遞送流程。盡管面臨標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)與長(zhǎng)期安全性驗(yàn)證等挑戰(zhàn)，國(guó)內(nèi)研究已從跟跑轉(zhuǎn)向并跑，為全球帕金森病治療提供了“中國(guó)方案”。

05、創(chuàng)傷性腦損傷的干細(xì)胞療法

干細(xì)胞療法的潛力與臨床前研究挑戰(zhàn)：干細(xì)胞療法為創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）后的神經(jīng)再生與功能恢復(fù)提供了新希望，其機(jī)制包括移植細(xì)胞直接分化為神經(jīng)細(xì)胞、分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境。例如，靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）可顯著改善TBI大鼠的運(yùn)動(dòng)與神經(jīng)功能。

然而，臨床前研究與臨床實(shí)踐間的差異需謹(jǐn)慎考量：動(dòng)物模型（如嚙齒類受控皮質(zhì)撞擊或液壓沖擊）常模擬重度TBI，而人類TBI嚴(yán)重程度分類（如格拉斯哥昏迷量表）難以直接轉(zhuǎn)化至動(dòng)物，導(dǎo)致結(jié)果外推存在局限性，需平衡解讀實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

作用機(jī)制與內(nèi)源性修復(fù)的協(xié)同效應(yīng)：干細(xì)胞不僅通過(guò)替代損傷神經(jīng)元發(fā)揮作用，還能激活內(nèi)源性修復(fù)。神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）可遷移至損傷部位分化為神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞，但其再生能力受限于TBI后的炎癥環(huán)境。

研究顯示，移植的人類NSCs可調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞向神經(jīng)保護(hù)性M2表型極化，抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)，同時(shí)減少軸突損傷標(biāo)志物（如淀粉樣β蛋白前體）積累，并協(xié)同膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子促進(jìn)神經(jīng)突生長(zhǎng)。此外，干細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可提供營(yíng)養(yǎng)支持，維持損傷區(qū)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性腦損傷的臨床研究進(jìn)展

2017年，Cox等人開(kāi)展的一項(xiàng)針對(duì)TBI患者的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果已證明干細(xì)胞移植作為一種潛在治療方法的安全性和可行性。具體而言，Cox等人的研究表明，靜脈注射自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 不僅未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，還發(fā)現(xiàn)保留重要腦區(qū)與炎癥細(xì)胞因子的下調(diào)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，MSC療法可能具有雙重益處，對(duì)TBI的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響。

2013年，Wang等人在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中探索了經(jīng)腰椎穿刺從臍帶移植MSC的潛在益處。結(jié)果顯著，顯示干預(yù)六個(gè)月后 TBI 患者的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能以及平衡能力有所改善。與此形成鮮明對(duì)比的是，未接受治療的對(duì)照組并未出現(xiàn)此類改善，這進(jìn)一步鞏固了MSC移植在促進(jìn)TBI患者運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)恢復(fù)方面的潛在作用。

雖然這些初步發(fā)現(xiàn)令人鼓舞，但也凸顯了開(kāi)展更廣泛研究的必要性。更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)對(duì)于進(jìn)一步驗(yàn)證這些初步結(jié)果并完善治療方案至關(guān)重要。此外，長(zhǎng)期隨訪對(duì)于評(píng)估觀察到的改善的持久效果并了解其對(duì)患者預(yù)后的更廣泛影響仍然至關(guān)重要。

06、干細(xì)胞療法與阿爾茨海默病

阿爾茨海默病（AD）的病理機(jī)制與治療瓶頸：阿爾茨海默癥 (AD) 是影響老年人最常見(jiàn)的癡呆癥。AD的神經(jīng)病理學(xué)特征包括淀粉樣β蛋白 (Aβ) 以斑塊形式積聚，以及神經(jīng)原纖維纏結(jié)中異常的tau蛋白（圖4）。

圖中顯示了淀粉樣蛋白和微管相關(guān)蛋白tau的異常積聚，如垂直和水平箭頭所示。這種積聚與神經(jīng)元和突觸的顯著減少有關(guān)。放大400倍。

除了這些特征性病理特征外，神經(jīng)炎癥反應(yīng)部分由激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞驅(qū)動(dòng)，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。神經(jīng)血管單元的破壞，包括血腦屏障的破壞，長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是AD病理學(xué)的關(guān)鍵因素，會(huì)影響大腦中的營(yíng)養(yǎng)輸送和廢物清除。這些病理變化導(dǎo)致突觸和神經(jīng)元逐漸丟失，從而造成認(rèn)知和行為障礙。

氧化應(yīng)激進(jìn)一步加劇神經(jīng)元損傷與干細(xì)胞衰老，導(dǎo)致再生能力衰退。現(xiàn)有FDA批準(zhǔn)的藥物（如aducanumab、lecanemab）雖可減少Aβ沉積，但臨床療效微弱且伴隨腦水腫等風(fēng)險(xiǎn)，亟需靶向疾病進(jìn)展的突破性療法。

由于這些原因，干細(xì)胞移植已成為一種減緩AD認(rèn)知能力下降的潛在治療方法。有趣的是，在AD動(dòng)物模型中的研究表明，基于干細(xì)胞的療法通過(guò)神經(jīng)保護(hù)對(duì)抗氧化應(yīng)激和營(yíng)養(yǎng)支持等機(jī)制發(fā)揮作用，而不是直接替換神經(jīng)元。

干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的臨床研究進(jìn)展

Kim等人（2021）基于動(dòng)物模型中移植間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）可降低淀粉樣蛋白水平并改善功能的初步研究，開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)探索MSC用于阿爾茨海默癥（AD）治療。

研究招募9名輕至中度AD患者，提前四周手術(shù)植入Ommaya儲(chǔ)液器以便干細(xì)胞注射，患者分為低劑量（1.0×10?個(gè)細(xì)胞/2mL）3人和高劑量（3.0×10?個(gè)細(xì)胞/2mL）6人兩組，連續(xù)注射三次、間隔4周。

安全性監(jiān)測(cè)顯示，注射人臍帶血來(lái)源MSC（hUCB-MSC）后最常見(jiàn)不良反應(yīng)為發(fā)熱（所有患者均出現(xiàn)），伴隨頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，36小時(shí)內(nèi)消退；36個(gè)月延長(zhǎng)觀察期內(nèi)，五名參與者無(wú)其他嚴(yán)重不良事件。研究認(rèn)為，通過(guò)Ommaya儲(chǔ)液器腦室內(nèi)注射hUCB-MSC可行、相對(duì)安全且耐受性良好。

Brody等人（2023）開(kāi)展以同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品“Lomecel-B”為核心的I期臨床試驗(yàn)，探究其對(duì)輕度AD患者的安全性及對(duì)臨床和生物標(biāo)志物指標(biāo)的影響。

該雙盲、隨機(jī)試驗(yàn)招募輕度AD患者，參與者分別接受低劑量、高劑量Lomecel-B或安慰劑單次輸注，主要終點(diǎn)聚焦安全性且結(jié)果滿意。次要和探索性結(jié)果顯示，基于液體生物標(biāo)志物、神經(jīng)影像數(shù)據(jù)和神經(jīng)認(rèn)知評(píng)估，Lomecel-B治療組療效較安慰劑組顯著改善。需注意的是，該研究為公司贊助，其結(jié)果需獨(dú)立驗(yàn)證。

綜上所述，在阿爾茨海默癥 (AD) 患者中使用間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 和神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 進(jìn)行的 I 期臨床試驗(yàn)已證明這些細(xì)胞療法相對(duì)安全。正在進(jìn)行的研究旨在闡明這些機(jī)制并改進(jìn)AD的干細(xì)胞移植策略，從而為未來(lái)改善療效和開(kāi)發(fā)潛在的疾病改良方法帶來(lái)希望。

總結(jié)與展望

治療潛力與核心優(yōu)勢(shì)：干細(xì)胞療法為永久性神經(jīng)損傷疾?。ㄈ缰酗L(fēng)、帕金森病、ALS）提供了革命性治療方向，其核心優(yōu)勢(shì)在于多靶點(diǎn)干預(yù)：通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子修復(fù)損傷、替代丟失神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞、重塑炎癥微環(huán)境并保護(hù)血腦屏障完整性。相較于傳統(tǒng)藥物僅能緩解癥狀，干細(xì)胞可激活內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的再生與功能重建，為脊髓損傷、多發(fā)性硬化等復(fù)雜疾病帶來(lái)逆轉(zhuǎn)病程的可能。

臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與成本考量：盡管前景廣闊，干細(xì)胞治療仍面臨多重挑戰(zhàn)：移植細(xì)胞在病變區(qū)域的存活率與功能整合效率偏低，長(zhǎng)期安全性（如致瘤風(fēng)險(xiǎn)）需更大樣本驗(yàn)證；高昂的初始成本（如個(gè)性化iPSC制備）可能限制普及，但其持久療效或可降低長(zhǎng)期醫(yī)療支出。隨著自動(dòng)化培養(yǎng)、基因編輯及通用型細(xì)胞技術(shù)的突破，未來(lái)治療成本有望大幅優(yōu)化，推動(dòng)從“天價(jià)療法”向普惠醫(yī)療轉(zhuǎn)化。

未解之謎與未來(lái)方向：核心科學(xué)問(wèn)題聚焦于細(xì)胞與宿主的交互機(jī)制：這些細(xì)胞如何整合到現(xiàn)有的神經(jīng)回路中？其長(zhǎng)期效應(yīng)和潛在風(fēng)險(xiǎn)是什么？我們?nèi)绾芜M(jìn)一步增強(qiáng)其療效？解答這些問(wèn)題對(duì)于優(yōu)化療法至關(guān)重要，全球各地的實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)行的研究正在積極尋求答案。

同時(shí)，聯(lián)合療法（如干細(xì)胞+生物支架+光遺傳調(diào)控）和新型遞送技術(shù)（經(jīng)鼻無(wú)創(chuàng)移植）的探索，將進(jìn)一步提升療效與安全性，最終實(shí)現(xiàn)從“實(shí)驗(yàn)性干預(yù)”到“臨床標(biāo)準(zhǔn)化方案”的跨越。

主要參考資料：

[1]：Pappolla MA, Wu P, Fang X, et al. Stem Cell Interventions in Neurology: From Bench to Bedside. Journal of Alzheimer’s Disease. 2024;101(s1):S395-S416. doi:10.3233/JAD-230897

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