間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 因其免疫調(diào)節(jié)特性以及減輕自身免疫性疾?。ɡ缍喟l(fā)性硬化癥 (MS)）炎癥的潛力，在臨床研究中引起了廣泛關(guān)注。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥安全可行，一期臨床數(shù)據(jù)揭示神經(jīng)保護(hù)與抗炎協(xié)同效應(yīng)

2025年5月8號(hào)，期刊雜志“Nature”發(fā)表了一篇“Cell therapy with placenta-derived mesenchymal stem cells for secondary progressive multiple sclerosis patients in a phase 1 clinical trial”（胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞治療繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者的一期臨床試驗(yàn)）的研究文章^[1]。

本研究評(píng)估了胎盤來源的MSC (PLMSC) 在五名患有繼發(fā)性進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥 (SPMS) 的患者中應(yīng)用的安全性和可行性。

結(jié)果表明，臨床結(jié)果持續(xù)改善，表現(xiàn)為六個(gè)月內(nèi)EDSS評(píng)分、認(rèn)知和心理評(píng)估以及DTI指標(biāo)中的徑向擴(kuò)散 (RD) 指數(shù)顯著降低。此外，fMRI分析顯示大腦連接和認(rèn)知功能顯著增強(qiáng)。免疫學(xué)方面，治療三個(gè)月后，CD20/CD19 B細(xì)胞標(biāo)志物顯著降低，抗炎細(xì)胞因子IL-10增加，而促炎細(xì)胞因子TNFα、IL-6和IL-17減少。這些發(fā)現(xiàn)表明PLMSC移植對(duì)SPMS患者是安全可行的。

胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞（PLMSCs）在多發(fā)性硬化癥中的免疫調(diào)節(jié)與髓鞘再生協(xié)同治療：一項(xiàng)I期臨床安全性與機(jī)制探索

多發(fā)性硬化癥 (MS) 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的免疫介導(dǎo)和炎癥性疾病，會(huì)攻擊髓鞘（大腦和脊髓細(xì)胞的絕緣層）。

當(dāng)前的研究和治療策略越來越強(qiáng)調(diào)一種更整體的方法，旨在平衡多發(fā)性硬化癥中髓鞘再生和炎癥之間的相互作用，促進(jìn)再生，同時(shí)維持最佳炎癥水平。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)包括胎兒來源的MSC，已顯示出通過發(fā)揮抗炎、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)作用以及增強(qiáng)髓鞘再生來滿足這些需求的潛力。

特別是，胎盤源性間充質(zhì)干細(xì)胞（PLMSCs）表達(dá)較多的CD106標(biāo)記，可增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能，同時(shí)還表達(dá)程序性死亡配體1/2（PD-L1/2），可介導(dǎo)T細(xì)胞周期抑制和增殖。PLMSCs可從廢棄的妊娠組織中輕松、無創(chuàng)地分離出來，數(shù)量豐富，不存在倫理問題，并可分化成各種神經(jīng)細(xì)胞系。此外，研究表明PLMSCs比成人間充質(zhì)干細(xì)胞具有更強(qiáng)的免疫抑制作用。此外，體外研究也證實(shí)，與其他胎兒間充質(zhì)干細(xì)胞相比，PLMSCs具有更強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)功能。

盡管這些研究結(jié)果令人鼓舞，但間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)多發(fā)性硬化癥各方面的影響仍不明確。 因此，我們?cè)O(shè)計(jì)了一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估對(duì)常規(guī)療法無反應(yīng)的SPMS患者靜脈注射PLMSCs的安全性和耐受性。

胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞（PLMSCs）在治療多發(fā)性硬化癥1期臨床試驗(yàn)的方法

研究設(shè)計(jì)：此項(xiàng)開放標(biāo)簽I期研究在德黑蘭省Sina and Shariati醫(yī)院的多發(fā)性硬化癥門診進(jìn)行。該試驗(yàn)已在ClinicalTrials.gov（NCT06360861）和伊朗臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（IRCT20210614051576N1）注冊(cè)。首次試驗(yàn)注冊(cè)于2021年7月25日。

多發(fā)性硬化癥患者根據(jù) “麥克唐納標(biāo)準(zhǔn)和伊朗診斷與治療方案 “進(jìn)行診斷和管理。根據(jù)表1所列的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，西納醫(yī)院多發(fā)性硬化癥門診收治的患者被認(rèn)為有資格接受細(xì)胞療法。五名SPMS患者接受了PLMSCs細(xì)胞治療。

在注射MSCs之前，已獲得所有患者的知情書面同意。

本研究項(xiàng)目（包括胎盤捐贈(zèng)和PLMSCs制備過程）已獲得“德黑蘭醫(yī)科大學(xué)”教育、文化和研究倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。圖1展示了臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和患者流程。

安全性（主要）及療效性結(jié)果（次要）評(píng)估

主要結(jié)果：在本I期臨床試驗(yàn)中，主要目的是評(píng)估對(duì)常規(guī)療法無效的SPMS患者進(jìn)行靜脈PLMSCs移植的安全性和耐受性。

• 給藥方案：患者經(jīng)頭靜脈/貴要靜脈單次輸注PLMSC（劑量3×10?細(xì)胞/kg），輸注時(shí)長15分鐘；

• 安全監(jiān)測：輸注前預(yù)防性使用氫化可的松（100mg）降低過敏風(fēng)險(xiǎn)，輸注期間持續(xù)監(jiān)測生命體征（血壓、體溫、心率），輸注后24小時(shí)內(nèi)密切追蹤早期不良反應(yīng)（包括疲勞、頭痛、皮疹、寒戰(zhàn)、惡心、血壓波動(dòng)、心肌梗死、呼吸異常、發(fā)熱及過敏性休克）；

• 長期隨訪：整個(gè)研究周期（至治療后6個(gè)月）持續(xù)評(píng)估安全性與耐受性。

次要結(jié)果：次要結(jié)果側(cè)重于臨床癥狀、認(rèn)知和心理問題的改善，以及全身炎癥和B細(xì)胞CD20/CD19標(biāo)記物的減少。所有患者均通過臨床訪視進(jìn)行監(jiān)測，并由神經(jīng)科醫(yī)生使用EDSS評(píng)估其臨床狀況，并在注射后0、1、3和6個(gè)月記錄測量值。

此外，在第0、3和6個(gè)月進(jìn)行了DTI（用于追蹤白質(zhì)完整性）、fMRI（用于研究大腦連接模式）以及認(rèn)知和心理評(píng)估（MACFIMS、FSS和SL-90）以及血液測試（用于細(xì)胞因子和B細(xì)胞標(biāo)志物評(píng)估）。

胎盤源性間充質(zhì)干細(xì)胞治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果

臨床安全性結(jié)果（主要結(jié)果）：

本研究通過初步篩選，確定了12名合格受試者，并從中選取5例納入研究。本研究中，未觀察到與PLMSC相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥。注射后，僅兩名患者（n#1和n#5）出現(xiàn)輕微頭痛，且為暫時(shí)性癥狀，服用一片對(duì)乙酰氨基酚片1小時(shí)后緩解。一名未告知所有癥狀緩解情況的醫(yī)生記錄了這些初始事件，在6個(gè)月的隨訪期內(nèi)以及一年后未收到其他嚴(yán)重不良事件的報(bào)告。

EDSS在細(xì)胞注射后第一個(gè)月下降，兩名患者在第三個(gè)月呈下降趨勢，其余患者則保持不變（圖2）。表S1描述了注射前三年和注射MSCs后一年的EDSS變化。

臨床療效改善結(jié)果（次要結(jié)果）：

認(rèn)知功能評(píng)估：本研究通過MACFIMS量表子測試發(fā)現(xiàn)，干預(yù)后6個(gè)月內(nèi)多項(xiàng)認(rèn)知功能指標(biāo)呈現(xiàn)顯著改善趨勢。

BVMT-R視覺記憶測試、DKEFS分類與描述任務(wù)、CVLT-II語言學(xué)習(xí)測試在基線、3個(gè)月及6個(gè)月三個(gè)時(shí)間點(diǎn)均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。事后分析顯示，PASAT信息處理速度、BVMT-R以及DKEFS兩個(gè)子測試從基線至6個(gè)月持續(xù)顯著提升，如圖3所示。其中分類與描述任務(wù)在3-6個(gè)月間加速改善（P=0.03-0.04）。所有認(rèn)知測試數(shù)據(jù)均以中位數(shù)呈現(xiàn)，采用弗里德曼檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

心理狀態(tài)評(píng)估：心理評(píng)估結(jié)果顯示，研究期間敵對(duì)情緒和疲勞感評(píng)分呈現(xiàn)顯著變化。疲勞評(píng)分在基線至3個(gè)月及6個(gè)月均顯著下降，軀體化癥狀與偏執(zhí)觀念從基線到6個(gè)月也呈現(xiàn)持續(xù)減輕趨勢。但SCL-90總體嚴(yán)重程度量表未見顯著改變。

所有心理指標(biāo)同樣以中位數(shù)為數(shù)據(jù)呈現(xiàn)方式，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法與認(rèn)知評(píng)估一致，敵對(duì)情緒的下降趨勢具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，如圖3和圖4所示，SCL-90整體嚴(yán)重程度量表無顯著差異。

腦結(jié)構(gòu)與功能變化：

• 腦容量變化：基線至隨訪期間，基底節(jié)、正常表現(xiàn)白質(zhì)（NAWM）及異常白質(zhì)的體積在3個(gè)月、6個(gè)月及基線對(duì)比中均無顯著差異，全腦總體積及白質(zhì)（WM）亦未明顯減少。皮質(zhì)灰質(zhì)體積的下降雖存在趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

• 病變特征變化：基線至6個(gè)月隨訪時(shí)，腦室周圍、皮質(zhì)旁、深部白質(zhì)及幕下區(qū)域的T2病灶數(shù)量、體積及負(fù)荷均無顯著變化。

彌散張量成像指標(biāo)變化：

• 追蹤分析：皮質(zhì)脊髓束（CST）、視輻射（OR）及胼胝體（CC）的彌散性指標(biāo)在6個(gè)月內(nèi)未見顯著差異。
• ROI分析：左側(cè)半球NAWM的徑向彌散度（RD）在基線至6個(gè)月及3-6個(gè)月間顯著降低（P=0.0186），而平均彌散度（MD）、軸向彌散度（AD）及分?jǐn)?shù)各向異性（FA）雖呈正向趨勢，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

功能磁共振成像結(jié)果：治療后6個(gè)月，多發(fā)性硬化（MS）患者全腦網(wǎng)絡(luò)分析顯示，功能連接顯著增強(qiáng)，形成包含113個(gè)腦區(qū)及143條連接的子網(wǎng)絡(luò)（圖5）。

關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)集中于左側(cè)默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、左側(cè)頂葉及右側(cè)海馬旁回（節(jié)點(diǎn)連接度=9/8），這些區(qū)域與記憶、空間處理及靜息態(tài)活動(dòng)等MS常見認(rèn)知功能障礙相關(guān)。三維腦圖顯示，連接增強(qiáng)主要分布于顳葉、額葉、視覺區(qū)及皮層下結(jié)構(gòu)，且雙側(cè)半球連接度普遍提升（節(jié)點(diǎn)大小與顏色分別表示連接度及權(quán)重）。

兩圖中的彩色邊和圓形網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)反映了它們的權(quán)重和節(jié)點(diǎn)度。 (c) 參與者在治療6個(gè)月后的功能連接變化。

實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果：

免疫指標(biāo)變化：流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，PLMSC療法（胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞治療）后，患者B淋巴細(xì)胞群的CD20/CD19標(biāo)記表達(dá)水平降低（圖6），提示治療可能誘導(dǎo)B細(xì)胞數(shù)量減少，或與其聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療協(xié)同抑制B細(xì)胞活性。

細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)：治療前（基線）、治療后1個(gè)月及3個(gè)月的細(xì)胞因子檢測（圖7）表明：

• 抗炎因子IL-10：治療后3個(gè)月水平顯著升高；
• 促炎因子（IL-17、IL-6、TNFα）：治療后整體顯著下降，但1例患者IL-6異常升高，可能與同期COVID-19感染相關(guān)。

分析了注射干細(xì)胞前和注射后3個(gè)月的生物標(biāo)志物，結(jié)果顯示大多數(shù)患者的TNF-α、IL-6和IL-17顯著降低。所有患者的IL-10水平均升高（P??< 0.0001）。參與者在6個(gè)月的治療期間未出現(xiàn)疾病活動(dòng)。

數(shù)據(jù)提示胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞療法可能通過上調(diào)抗炎因子、抑制促炎因子，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

胎盤源性間充質(zhì)干細(xì)胞治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥的I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果討論

1、安全性及臨床改善

本研究證實(shí)胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞（PLMSC）靜脈注射對(duì)繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（SPMS）患者具有良好安全性與耐受性，隨訪期間及治療后一年均未報(bào)告嚴(yán)重不良事件。臨床指標(biāo)顯示，EDSS評(píng)分穩(wěn)定、功能障礙減輕、癥狀緩解及系統(tǒng)性炎癥下降，提示PLMSC可能通過免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮神經(jīng)修復(fù)潛能。但需注意，此為I期研究，樣本量小且未設(shè)對(duì)照組，結(jié)論需謹(jǐn)慎解讀。

2、神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)

白質(zhì)完整性：左側(cè)正常表現(xiàn)白質(zhì)（NAWM）的DTI分析顯示徑向彌散度（RD）顯著降低，可能與炎癥消退或修復(fù)機(jī)制相關(guān)。同類研究如Amanat等報(bào)道臍帶MSC改善腦癱患者白質(zhì)完整性。

腦功能連接：fMRI顯示治療后記憶網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）及空間處理網(wǎng)絡(luò)連接增強(qiáng)，與認(rèn)知評(píng)估改善一致，提示PLMSC或促進(jìn)神經(jīng)可塑性。DMN異常是MS認(rèn)知障礙的重要機(jī)制，其功能恢復(fù)可能反映治療對(duì)靜息態(tài)腦活動(dòng)的調(diào)節(jié)。

3、免疫與炎癥調(diào)控

細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)：治療后抗炎因子IL-10顯著升高，促炎因子（IL-17、IL-6、TNFα）下降，支持MSCs的全身抗炎作用。IL-17水平降低尤其關(guān)鍵，因其與MS活動(dòng)性病變及認(rèn)知障礙惡化相關(guān)。

B細(xì)胞抑制：CD20/CD19標(biāo)記的B細(xì)胞減少可能與聯(lián)合用藥利妥昔單抗（RTX）的長效B細(xì)胞清除效應(yīng)相關(guān)。MSCs本身亦可能抑制B細(xì)胞活化并促進(jìn)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Bregs）。

4、作用機(jī)制與臨床啟示

MSCs可能通過以下途徑發(fā)揮作用：

• 免疫調(diào)節(jié)：分泌抗炎因子（如IL-10）、抑制促炎細(xì)胞因子（如IL-17）及調(diào)節(jié)B細(xì)胞功能；

• 神經(jīng)修復(fù)：促進(jìn)白質(zhì)完整性恢復(fù)及腦網(wǎng)絡(luò)功能重組，改善認(rèn)知與運(yùn)動(dòng)功能；

• 間接效應(yīng)：通過旁分泌因子調(diào)控組織穩(wěn)態(tài)，而非長期存活于體內(nèi)。PLMSC為SPMS患者（尤其是高發(fā)認(rèn)知心理障礙群體）提供了潛在新療法，但需進(jìn)一步驗(yàn)證其針對(duì)認(rèn)知心理癥狀的特異性療效。

綜上所述，我們的研究結(jié)果表明PLMSC給藥可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。我們承認(rèn)，由于隊(duì)列規(guī)模有限、隨訪時(shí)間短以及缺乏對(duì)照組，因此在解讀這些結(jié)果時(shí)務(wù)必謹(jǐn)慎。為了全面評(píng)估MSC移植后的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元再生，我們需要開展更大規(guī)模、重復(fù)細(xì)胞注射、更長隨訪期、對(duì)照組和客觀生物標(biāo)志物的研究。

結(jié)論和未來見解

本試驗(yàn)表明，在SPMS患者中注射PLMSCs后，其在短期內(nèi)可能具有潛在的臨床效果和神經(jīng)保護(hù)作用。然而，仍需開展更大規(guī)模的進(jìn)一步研究來驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)。

我們的觀點(diǎn)是，對(duì)于多發(fā)性硬化癥 (MS) 患者，皮下注射的時(shí)機(jī)至關(guān)重要。PLMSCs作為多發(fā)性硬化癥 (MS) 患者的一種新療法，可以通過在炎癥初期進(jìn)行多次高劑量注射來提高療效。

主要參考資料：[1]Shokati, A., Nikbakht, M., Sahraian, M.A. et al. Cell therapy with placenta-derived mesenchymal stem cells for secondary progressive multiple sclerosis patients in a phase 1 clinical trial. Sci Rep 15, 16005 (2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-00590-6

免責(zé)說明：本文僅用于傳播科普知識(shí)，分享行業(yè)觀點(diǎn)，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細(xì)胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問，請(qǐng)隨時(shí)聯(lián)系我。