缺血性卒中作為全球第二大常見死因和成人致殘的主要原因，嚴重威脅人類健康與生存質(zhì)量。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，2023 年全球新發(fā)缺血性卒中病例超 1500 萬例，其中約 30%-50% 的幸存者遺留不同程度的神經(jīng)功能障礙，包括運動障礙、認知損傷和語言障礙等。盡管重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓和機械取栓術(shù)在早期血管再通中展現(xiàn)明確療效，但其臨床應用受限于嚴格的時間窗（4.5-24 小時）和出血風險，僅不足10%的患者能從中獲益。因此，探索安全有效的神經(jīng)修復治療策略，成為改善缺血性卒中預后的關(guān)鍵醫(yī)學挑戰(zhàn)。?

近年來，研究發(fā)現(xiàn)骨髓干細胞移植作為極具潛力的再生醫(yī)學手段，其通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子、促進血管新生、調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境等多重機制，為缺血性卒中的神經(jīng)修復提供了新思路。

由于目前，有數(shù)種類型的干細胞可用于治療中風患者。然而，最佳干細胞類型仍不清楚。為此，四川大學華西醫(yī)院神經(jīng)外科聯(lián)合北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科開了一項評估骨髓干細胞治療缺血性卒中的療效和安全性的臨床試驗。該項臨床試驗發(fā)表在期刊雜志《Current Stem Cell Research&Therapy》上。

該研究結(jié)果表明：對于缺血性中風患者，使用干細胞移植與降低死亡風險和改善功能結(jié)果相關(guān)。需要進行更多大型試驗以提供更確鑿的證據(jù)。

缺血性卒中現(xiàn)有治療局限與干細胞療法的研究需求：基于新增證據(jù)的網(wǎng)絡分析必要性

中風是一種嚴重、致命且致殘的疾病，醫(yī)療和社會成本高昂。然而，重組組織型纖溶酶原激活劑仍然是主要的治療方法。它是唯一經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療缺血性中風患者的神經(jīng)保護劑。然而，在3-4.5小時的短暫治療窗內(nèi)，通常很難成功應用這種治療方法。迫切需要具有廣泛治療時間窗的新型療法，可以在急性期、亞急性期或慢性期使用。

在過去的幾十年中，動物實驗和臨床前研究已證明干細胞能夠分泌多種分子來促進神經(jīng)發(fā)生、血管生成和突觸形成。理論上，啟動干細胞療法來恢復腦組織的時間窗口是無限的。即使在慢性期，當中風后破壞性微環(huán)境已經(jīng)消失時，誘導治療仍可能有益。然而，盡管存在生理學原理，但大多數(shù)關(guān)于干細胞移植治療缺血性中風的療效和安全性的臨床數(shù)據(jù)均顯示結(jié)果并不顯著。

先前的薈萃分析也探討了干細胞治療對中風患者的效果，但未觀察到統(tǒng)計學差異。由于納入研究數(shù)量不足且置信區(qū)間較寬，其結(jié)果可能尚無定論。因此，目前仍缺乏證據(jù)表明干細胞移植對缺血性中風患者有益。近期已發(fā)表了多項隨??機對照試驗 (RCT) 。有必要納入這些最新研究，以重新評估干細胞移植對這類患者的有效性。

另一方面，多種類型的干細胞，例如骨髓間充質(zhì)干細胞 (MSC)、單核干細胞 (MNC)、多能成體祖細胞 (MAPC)、神經(jīng)干細胞和臍帶血干細胞，已用于臨床研究。然而，尚無研究證明它們在卒中后死亡率和神經(jīng)功能改善方面的療效和安全性差異。

由于證據(jù)相互矛盾、既往薈萃分析的局限性以及新增的試驗數(shù)據(jù)，我們匯總了所有可用數(shù)據(jù)，以評估骨髓干細胞治療缺血性卒中的安全性和有效性。我們還進行了網(wǎng)絡分析，以測試不同干細胞療法的效果，并根據(jù)不同的療效結(jié)果對這些治療方案進行排序。

骨髓干細胞治療缺血性卒中靠譜嗎？網(wǎng)絡薈萃分析給出答案

方法：我們搜索了多個數(shù)據(jù)庫，以確定比較骨髓來源干細胞治療與中風患者常規(guī)治療的臨床結(jié)果的隨機臨床試驗。報告了合并相對風險 (RR) 和平均差異 (MD)。累積排名下表面 (SUCRA) 用于對每種藥物針對不同結(jié)果的概率進行排序。

評估主要指標：主要療效結(jié)局為全因死亡率。次要結(jié)局包括良好的功能結(jié)局（由各試驗定義）、mRS評分變化以及NIHSS評分變化。

骨髓干細胞治療缺血性卒中的療效和安全性的臨床結(jié)果

選擇過程和研究特征：我們對文獻進行了系統(tǒng)性檢索，共發(fā)現(xiàn)183條記錄。其中，11項試驗（共576例患者）符合納入標準。選擇流程圖見附錄圖（S1)?。

納入試驗的特征如表1所示。納入試驗的結(jié)果發(fā)表于2005年至2021年之間。受試者規(guī)模從17人到126人不等。六項試驗使用了骨髓間充質(zhì)干細胞，四項試驗使用了單核干細胞，只有一項試驗使用了多能成體祖細胞?；颊咛卣鞣植枷嗨?。大多數(shù)納入患者為老年男性。納入試驗的平均年齡為52.5歲至66.0歲，男性患者比例為54%至89%。

學習	患者 特征	治療窗口	國家	年齡， 平均值（標準差）	男性，%	患者人數(shù)	干涉	給藥途徑	隨訪時長
Bang等人[27]（2005）	亞急性卒中	中風后 32至61天	韓國	59.3（11.5）	56%	三十	骨髓間充質(zhì)干細胞	靜脈	1年
Lee等人[26]（2010）	急性卒中	中風后 4-9周	韓國	64.9（14.5）	72%	52	骨髓間充質(zhì)干細胞	靜脈	5年
劉2014	亞急性卒中	中風后2周	中國	56.9（4.39）	69%	58	骨髓間充質(zhì)干細胞	蛛網(wǎng)膜下腔	3個月
Prasad等人[11]（2014）	亞急性卒中	中風后7 至30天	印度	52.5（12.1）	60%	120	骨髓MNC	靜脈	6個月
Hess等人[10]（2017）	急性卒中	中風后 24小時至48小時之間	英國和美國	62.6（11.4）	54%	126	骨髓MAPC	靜脈	1年
金等[24]（2017）	亞急性卒中	中風后3 周至5個月	中國	53.1（13.1）	60%	20	骨髓MNC	蛛網(wǎng)膜下腔	7年
Bhatia等人[23] （2018）	亞急性卒中	中風后8至15天	印度	66.0（7.3）	60%	20	骨髓MNC	動脈內(nèi)	6個月
Savitz等人[16] （2019）	亞急性卒中	中風后 13至19 天	美國	62.9（10.8）	79%	四十八	骨髓MNC（ALD-401）	動脈內(nèi)	1年
Jaillard等人[22] （2020）	亞急性卒中	中風后3-5周	法國	53.0（13.3）	73%	31	骨髓間充質(zhì)干細胞	靜脈	2年
Chung等人[15]（2021）	慢性中風	中風后90天	韓國	64.3（13.3）	67%	54	骨髓間充質(zhì)干細胞	靜脈	90天
Law等人[14]（2021）	亞急性卒中	中風后1 周至2個月	馬來西亞	54.6（13.2）	89%	17	骨髓間充質(zhì)干細胞	靜脈	12個月

主要結(jié)果

干細胞治療對死亡率的影響及不同類型療效比較?

干細胞治療與死亡率之間的關(guān)系如圖1A所示。八項試驗數(shù)據(jù)顯示，干細胞治療組（216例）與對照組（220例）的死亡率分別為7.9%（17例）和18.6%（41例），干細胞移植顯著降低全因死亡率（RR=0.55，95% CI 0.33~0.93，I2=0%），但證據(jù)級別因不精確性被評為中等。網(wǎng)絡薈萃分析進一步表明（圖1B），骨髓間充質(zhì)干細胞（MSC）降低死亡率效果優(yōu)于對照組（RR=0.42，95% CrI 0.15~0.86），而骨髓單個核細胞（MNC）和多能成體祖細胞（MAPC）與對照組無顯著差異（RR 分別為0.77和0.50）。

療效排序顯示，MSC的SUCRA值最高（82%，圖1C），MAPC次之（67%），MNC最低（38%），提示 MSC 在降低死亡率方面具有最優(yōu)概率。?

?(?A?) 直接薈萃分析的全因死亡率森林圖。(?B?) 網(wǎng)絡薈萃分析的全因死亡率森林圖。(?C?) 不同類型干細胞移植的排名位置。MSC、MNC 和 MAPC 的 SUCRA 分別為 82%、38% 和 67%。縮寫：?MSC：間充質(zhì)干細胞；MNC：單核干細胞；MAPC：多能成體祖細胞。

給藥途徑對死亡率的亞組分析?

靜脈移植途徑的亞組分析表明，與常規(guī)治療相比，靜脈給藥在降低全因死亡率上具有顯著優(yōu)勢（RR=0.53，95% CrI 0.29~0.88；圖2），顯示靜脈移植可能是更有效的干細胞移植方式。

次要結(jié)果

良好功能結(jié)局的組間差異分析?

六項試驗數(shù)據(jù)顯示，干細胞治療組與對照組在良好功能結(jié)局（以預設標準評估）上無顯著差異（圖3A），網(wǎng)絡薈萃分析亦未發(fā)現(xiàn)不同干預措施間的顯著差異（圖3B）。但基于SUCRA值排序，骨髓間充質(zhì)干細胞（MSC）在功能改善方面表現(xiàn)最優(yōu)（圖3C），其次為骨髓單個核細胞（MNC，SUCRA=51%）和多能成體祖細胞（MAPC，SUCRA=50%），提示MSC可能具有潛在的功能恢復優(yōu)勢，但證據(jù)強度仍需進一步驗證。?

?(A) 用于直接薈萃分析的良好恢復森林圖。(B) 用于網(wǎng)絡薈萃分析的良好恢復森林圖。(C) 不同類型干細胞移植的排名位置。MSC、MNC 和 MAPC 的 SUCRA 分別為 80%、51% 和 50%。

mRS評分變化的療效比較?

針對5項試驗（168例患者）的mRS評分分析顯示，直接比較中干細胞治療與對照組的評分變化無顯著差異（圖4A），但網(wǎng)絡薈萃分析表明，MSC 治療組的 mRS 評分降低幅度顯著優(yōu)于對照組（圖4B），且 MSC 在降低 mRS 評分的療效排序中占據(jù)絕對優(yōu)勢（SUCRA=98%），顯示其在改善神經(jīng)功能缺損程度上的潛在優(yōu)勢。?

(A) 直接薈萃分析中 mRS 評分變化的森林圖。(B) 網(wǎng)絡薈萃分析中 mRS 評分變化的森林圖。(C) 不同類型干細胞移植的排序位置。MSCs 和 MNCs 的 SUCRA 分別為98%和26%。

NIHSS評分變化的干預效果差異?

5項試驗數(shù)據(jù)顯示，干細胞治療組的NIHSS評分絕對變化值顯著優(yōu)于對照組（圖5A），進一步亞組分析表明，MNC治療對NIHSS評分的改善效果最為突出（圖5B），其 SUCRA 值達83%（圖5C），在降低神經(jīng)功能缺損評分的療效排序中居首，提示 MNC 可能對缺血性卒中患者的神經(jīng)功能恢復具有更顯著的促進作用。

(?A?) 直接薈萃分析中 NIHSS 評分變化的森林圖。(?B?) 網(wǎng)絡薈萃分析中 NIHSS 評分變化的森林圖。(C?) 不同類型干細胞移植的排序位置。MSCs 和 MNCs 的 SUCRA 分別為 49% 和 83%。

討論：本分析對11項試驗（共576例患者）進行了直接和間接比較。直接分析顯示，干細胞移植治療在缺血性卒中患者全因死亡率和功能恢復方面均具有獲益。進一步分析顯示，MSCs療法在降低全因死亡率和改善mRS評分方面排名第一，而MNCs療法在改善NIHSS評分方面排名第一。

與先前研究結(jié)果的比較

與既往研究相比，本研究在干細胞療法治療缺血性卒中的死亡率及療效評估上呈現(xiàn)顯著差異。此前 Cochrane 綜述、薈萃分析及部分包含隊列研究的分析，均未發(fā)現(xiàn)干細胞療法與安慰劑或常規(guī)治療在全因死亡率上存在顯著關(guān)聯(lián)（RR 值范圍 0.47-0.81），且多數(shù)研究雖認可干細胞對神經(jīng)系統(tǒng)恢復的作用，但未探究不同治療方案間的有效性差異。而本研究因納入兩項最新試驗，采用網(wǎng)絡薈萃分析方法，不僅評估了不同類型干細胞療法（如 MSC、MNC、MAPC）的效果，還基于死亡率、mRS評分、NIHSS評分等結(jié)局指標對治療方案進行排序，從而降低研究異質(zhì)性、提升療效評估精確度，為臨床決策提供更具針對性的循證依據(jù)。

含義：由于目前研究結(jié)果不一致且證據(jù)水平低，目前尚無推薦使用干細胞治療卒中的指南。我們的分析表明，干細胞移植，尤其是MSCs，對缺血性卒中患者的全因死亡率和功能恢復有益。整合現(xiàn)有證據(jù)可幫助臨床醫(yī)生做出循證決策。另一個考慮因素是最佳給藥途徑尚不清楚。

在本分析中，就全因死亡率而言，靜脈移植優(yōu)于常規(guī)療法。然而，根據(jù)先前的研究，動脈內(nèi)或腰椎蛛網(wǎng)膜下腔移植與功能改善相關(guān)。一般而言，靜脈移植被認為侵入性較小，并允許多次注射以提高治療效果。而人們認為動脈內(nèi)途徑優(yōu)于靜脈給藥，因為可以向病變部位輸送更多的干細胞。未來的研究應集中于這個問題。

結(jié)論：我們發(fā)現(xiàn)，對于缺血性卒中患者，干細胞療法與死亡風險降低和功能預后改善相關(guān)。具體而言，使用MSCs與死亡風險降低和NIHSS評分改善相關(guān)，而使用MNCs與mRS評分改善相關(guān)。推薦MSCs作為首選治療方案似乎是合理的。然而，迄今為止，大多數(shù)隨機對照試驗規(guī)模較小，且存在重大局限性；有必要進行更多大型試驗以提供更確鑿的證據(jù)。

參考資料：https://badge.dimensions.ai/details/id/pub.1163505853

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