在生物醫(yī)學(xué)持續(xù)突破的時(shí)代浪潮下，細(xì)胞與基因治療（CGT）作為極具變革性的前沿領(lǐng)域，正重塑著癌癥、罕見(jiàn)病以及遺傳疾病的治療格局。隨著全球?qū)?CGT 關(guān)注度與日俱增，如何高效推進(jìn)相關(guān)產(chǎn)品從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用，成為科研與醫(yī)療界共同關(guān)注的焦點(diǎn)。在這一關(guān)鍵進(jìn)程中，研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IIT）扮演著不可或缺的角色。

近日，北京昌平實(shí)驗(yàn)室在國(guó)際期刊雜志《臨床和轉(zhuǎn)換科學(xué)雜志》發(fā)表了一篇“中國(guó)大陸細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品熱潮中研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)的作用與挑戰(zhàn)”的文獻(xiàn)研究綜述^[1]。

該研究分析了中國(guó)大陸機(jī)構(gòu)在CGT領(lǐng)域開(kāi)展的1033項(xiàng)研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IIT）的增長(zhǎng)趨勢(shì)與關(guān)鍵特征。結(jié)果顯示，IIT在CGT產(chǎn)品早期概念驗(yàn)證中發(fā)揮了積極作用，有助于獲取初步安全性和有效性數(shù)據(jù)，并探索CGT產(chǎn)品與其他療法的聯(lián)合應(yīng)用。此外，本研究還探討了中國(guó)IIT在CGT產(chǎn)品研發(fā)中的區(qū)域分布、治療領(lǐng)域以及面臨的挑戰(zhàn)。

基于這些研究結(jié)果，提出了優(yōu)化中國(guó)大陸IIT監(jiān)管的政策建議，如完善監(jiān)管框架和加強(qiáng)技術(shù)指導(dǎo)等。希望這些舉措能夠進(jìn)一步提高IIT的效率與質(zhì)量，充分利用龐大的患者群體和豐富的臨床資源，助力中國(guó)大陸高質(zhì)量CGT產(chǎn)品的研發(fā)。

細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品在全球醫(yī)學(xué)中的重要意義

細(xì)胞與基因治療（CGT）產(chǎn)品作為前沿生物醫(yī)學(xué)技術(shù)，已成為全球醫(yī)學(xué)研究和藥物研發(fā)的焦點(diǎn)。借助細(xì)胞工程和基因編輯技術(shù)，CGT為難治性疾病，如癌癥、罕見(jiàn)病和遺傳疾病，提供了革命性的治療方案。然而，CGT產(chǎn)品的研發(fā)具有周期長(zhǎng)、成本高和技術(shù)復(fù)雜的特點(diǎn)。這種復(fù)雜性在通過(guò)有效的臨床研究方法加速其研發(fā)和商業(yè)化方面構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。

細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品研發(fā)的全球格局

細(xì)胞與基因治療（CGT）產(chǎn)品作為前沿生物醫(yī)學(xué)技術(shù)，在全球醫(yī)學(xué)研究和藥物研發(fā)領(lǐng)域備受矚目。通過(guò)運(yùn)用細(xì)胞工程和基因編輯技術(shù)，CGT為難治性疾病，尤其是癌癥、罕見(jiàn)病和遺傳疾病，提供了開(kāi)創(chuàng)性的治療方案。CGT產(chǎn)品具有開(kāi)發(fā)周期長(zhǎng)、成本高以及技術(shù)復(fù)雜等顯著特點(diǎn)。這就引出了一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：如何通過(guò)有效的臨床研究方法來(lái)加速其開(kāi)發(fā)和商業(yè)化進(jìn)程呢？

美國(guó)憑借其完善的監(jiān)管體系和豐富的研發(fā)資源，在全球CGT產(chǎn)品的發(fā)展中占據(jù)著領(lǐng)先地位。

截至2023年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)了多種CGT產(chǎn)品，其中包括用于治療B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的CAR-T細(xì)胞療法，以及用于治療萊伯先天性黑朦（LCA）、脊髓性肌萎縮癥（SMA）和血友病A、B的基因療法。歐洲藥品管理局也通過(guò)先進(jìn)治療藥品（ATMPs）監(jiān)管框架，積極推動(dòng)CGT產(chǎn)品的研發(fā)和市場(chǎng)準(zhǔn)入。

在國(guó)家資助項(xiàng)目和公共衛(wèi)生舉措的支持下，歐洲國(guó)家在CGT領(lǐng)域的研究和臨床應(yīng)用方面取得了重大進(jìn)展。包括日本、韓國(guó)和澳大利亞在內(nèi)的其他國(guó)家也在大力推動(dòng)CGT產(chǎn)品的研發(fā)和商業(yè)化。值得注意的是，日本通過(guò)《再生醫(yī)學(xué)安全法》簡(jiǎn)化了CGT產(chǎn)品的審批流程，促進(jìn)了創(chuàng)新并擴(kuò)大了其在全球研發(fā)領(lǐng)域的影響力。

中國(guó)大陸細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品的發(fā)展

盡管中國(guó)大陸的CGT產(chǎn)品研發(fā)起步相對(duì)較晚，但近年來(lái)在政策支持、研發(fā)投入和技術(shù)創(chuàng)新方面取得了顯著進(jìn)展。截至2024年8月，共有7種CGT產(chǎn)品獲得市場(chǎng)批準(zhǔn)，其中包括5種CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品、1種溶瘤病毒產(chǎn)品和1種病毒載體基因治療產(chǎn)品。中國(guó)大陸CGT的蓬勃發(fā)展得益于監(jiān)管體系的調(diào)整。

2015年，中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布了《關(guān)于取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批有關(guān)工作的通知》。隨后，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）發(fā)布了一系列技術(shù)指南，以指導(dǎo)CGT產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。

此外，與日本的監(jiān)管框架不同，中國(guó)對(duì)CGT采用準(zhǔn)雙軌制監(jiān)管。該體系包括由NMPA管理的用于上市申請(qǐng)的 “藥品軌道”，以及由國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)（NHC）監(jiān)管的用于研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IITs）的 “治療軌道”。然而，處于治療軌道的產(chǎn)品只有通過(guò)提交新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）才能轉(zhuǎn)入藥品軌道。這種準(zhǔn)雙軌制監(jiān)管使IITs具有更大的靈活性和自主性，有力地支持了CGT產(chǎn)品的臨床評(píng)估。

研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IITs）

在中國(guó)大陸細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品研發(fā)中的作用

• IIT的性質(zhì)與拓展：IITs通常由臨床研究人員（主要是醫(yī)生）發(fā)起，是由醫(yī)學(xué)發(fā)展和臨床治療需求驅(qū)動(dòng)的一項(xiàng)或一系列臨床研究。隨著CGT領(lǐng)域的發(fā)展，IITs已從關(guān)注上市后藥品的特定問(wèn)題，擴(kuò)展到對(duì)研究產(chǎn)品的安全性和有效性進(jìn)行早期研究。
• IITs的積極影響：中國(guó)大陸擁有豐富的患者資源和臨床資源，尤其是在腫瘤學(xué)和罕見(jiàn)病領(lǐng)域，為IITs提供了龐大的研究群體。眾多大型醫(yī)院和研究機(jī)構(gòu)積極參與IITs，積累了豐富的臨床研究經(jīng)驗(yàn)。通過(guò)IITs，研究人員可以快速獲取初步的安全性和有效性數(shù)據(jù)，這對(duì)于評(píng)估CGT產(chǎn)品的潛力和指導(dǎo)后續(xù)研發(fā)至關(guān)重要，從而加速其開(kāi)發(fā)進(jìn)程。這種大規(guī)模的參與不僅豐富了數(shù)據(jù)池，還促進(jìn)了不同研究實(shí)體之間的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)交流。

本研究基于中國(guó)大陸CGT產(chǎn)品的IIT研究數(shù)據(jù)，探討IIT在CGT發(fā)展中的作用與挑戰(zhàn)，并分析國(guó)內(nèi)外IIT監(jiān)管現(xiàn)狀及中國(guó)大陸IIT的實(shí)際實(shí)施情況，綜合評(píng)估現(xiàn)有法規(guī)的局限性與沖突，提出優(yōu)化中國(guó)大陸IIT監(jiān)管的政策建議，為規(guī)范IIT實(shí)施、提高IIT臨床質(zhì)量提供參考，從而充分利用中國(guó)臨床資源，支持新興醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

研究方法

• 相關(guān)注冊(cè)試驗(yàn)的檢索與篩選：開(kāi)展橫斷面研究，納入2000年1月1日至2024年4月30日在ClinicalTrials.gov上注冊(cè)的介入性CGT試驗(yàn)，以及在中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上登記的新藥臨床試驗(yàn)（IND）。通過(guò)設(shè)定“中國(guó)”為地點(diǎn)，用不同類別CGT產(chǎn)品的高級(jí)檢索詞獲取ClinicalTrials.gov上的試驗(yàn)，用關(guān)鍵詞搜索獲取中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上相關(guān)IND試驗(yàn)。將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Excel，人工審核關(guān)鍵信息以排除不相關(guān)數(shù)據(jù)，2024年4月30日下載所有數(shù)據(jù)，在5-7月進(jìn)行分析。

• 數(shù)據(jù)提?。簭纳鲜鰞蓚€(gè)平臺(tái)提取多類信息，涵蓋跟蹤信息、描述性信息（標(biāo)題、詳細(xì)描述、研究類型、階段和設(shè)計(jì)）、招募信息、管理信息。人工審核額外細(xì)胞信息，如來(lái)源、類型、靶點(diǎn)等。依據(jù)FDA建議，基于細(xì)胞來(lái)源將細(xì)胞治療產(chǎn)品分為五類，基于技術(shù)和作用機(jī)制將基因治療產(chǎn)品分為四類。

篩選和納入試驗(yàn)

• 數(shù)據(jù)獲?。貉芯咳藛T從ClinicalTrials.gov和chinadrugtrials.org.cn獲取數(shù)據(jù)。在ClinicalTrials.gov上查明1204項(xiàng)試驗(yàn)，從chinadrugtrials.org.cn獲得包含329項(xiàng)IND試驗(yàn)的單獨(dú)數(shù)據(jù)集。
• 數(shù)據(jù)篩選：從ClinicalTrials.gov的1204項(xiàng)試驗(yàn)中排除8項(xiàng)海外試驗(yàn)，剩下1196項(xiàng)CGT相關(guān)試驗(yàn)。通過(guò)交叉引用研究藥物、制造商、開(kāi)始日期和研究目的等關(guān)鍵信息，從這1196項(xiàng)試驗(yàn)里篩選出163項(xiàng)國(guó)內(nèi)IND試驗(yàn)。
• 數(shù)據(jù)集確定：最終得到由中國(guó)大陸醫(yī)療機(jī)構(gòu)或制造商進(jìn)行的1033項(xiàng)試驗(yàn)的IIT數(shù)據(jù)集（圖1），其中347項(xiàng)試驗(yàn)的申辦者為不正規(guī)注冊(cè)的制造商。為確保準(zhǔn)確性，作者通過(guò)額外注冊(cè)信息驗(yàn)證研究機(jī)構(gòu)詳細(xì)信息，完成IIT數(shù)據(jù)集的最終確定。

（A）ClinicalTrials.gov上的CGT相關(guān)試驗(yàn)；（B）?chinadrugtrials.org.cn上的CGT相關(guān)試驗(yàn)。

中國(guó)大陸細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)的增長(zhǎng)趨勢(shì)

從細(xì)胞與基因治療（CGT）臨床試驗(yàn)總數(shù)來(lái)看，中國(guó)大陸的新藥臨床試驗(yàn)（IND）從2018年開(kāi)始進(jìn)入快速增長(zhǎng)階段（圖2A）。相比之下，研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IITs）的增長(zhǎng)則提前3年開(kāi)始（2015年）（圖2C）。到2023年，在ClinicalTrials.gov上注冊(cè)的IITs數(shù)量達(dá)到207項(xiàng)，與2015年相比增長(zhǎng)了11.2倍。

（A）IND試驗(yàn)?zāi)甓融厔?shì)，（B）不同產(chǎn)品類別的IND試驗(yàn)構(gòu)成（2018–2023年），（C）IIT年度趨勢(shì)，（D）不同產(chǎn)品類別的IIT構(gòu)成（2015–2023年）。（1）A和C中的紅色星號(hào)表示快速增長(zhǎng)階段的起點(diǎn)。（2）為了便于比較分析，D中的病例不包括2017年的單胎病例（NCT03296618）。（3）本圖中未包括2024年注冊(cè)的試驗(yàn)。

研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IITs）在中國(guó)大陸細(xì)胞與基因治療（CGT）領(lǐng)域的快速增長(zhǎng)期可分為三個(gè)階段，各階段特點(diǎn)如下：

• 2015-2017年、2018-2020年：這兩個(gè)階段IITs激增，主要由基因修飾細(xì)胞產(chǎn)品推動(dòng)。2015年以來(lái)，基因修飾細(xì)胞相關(guān)IITs占比超50%，2016年、2017年和2020年超80%。監(jiān)管調(diào)整是主要催化劑，如2015年7月將干細(xì)胞治療技術(shù)從第三類醫(yī)療技術(shù)管理中排除，2017年12月NMPA發(fā)布相關(guān)指導(dǎo)原則。但2020-2021年IITs增長(zhǎng)可能因新冠疫情停滯。

• 2021-2023年：此階段IITs增長(zhǎng)有新特點(diǎn)。2021年后，CGT產(chǎn)品臨床研究進(jìn)入新階段，基因修飾細(xì)胞產(chǎn)品總數(shù)較第二階段增長(zhǎng)44%，但占比從2020年的85%降至2023年的51%，溶瘤病毒和表達(dá)轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品的載體占比分別增至10%和15%。在新藥臨床試驗(yàn)中，基因修飾細(xì)胞占比從2018年的73%降至2023年的24%，表達(dá)轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品的載體占比從9%增至26%，溶瘤病毒產(chǎn)品占比無(wú)顯著變化。這表明技術(shù)進(jìn)步推動(dòng)了更多創(chuàng)新CGT產(chǎn)品進(jìn)入早期階段，表達(dá)轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品的載體可能成為新的競(jìng)爭(zhēng)前沿。

中國(guó)大陸細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)的分布

• 總體規(guī)模：中國(guó)大陸開(kāi)展1033項(xiàng)IITs，其中929項(xiàng)為單中心臨床試驗(yàn)。
• 地域分布：數(shù)量上，上海、北京、浙江、江蘇、廣東位列前五，長(zhǎng)三角經(jīng)濟(jì)區(qū)和首都經(jīng)濟(jì)區(qū)分別占總數(shù)39.0%和22.9%，華中地區(qū)（河南、湖北、安徽）潛力顯著，占比12.8%（圖3A）。臨床招募人數(shù)方面，長(zhǎng)三角、京津冀和廣東是核心區(qū)域，北京以4744例居首，上海3641例，廣東2759例（圖3C）。

（A）IIT研究數(shù)量的地理分布（中國(guó)大陸單中心研究統(tǒng)計(jì)）。

（B）IIT招募數(shù)量的地理分布（中國(guó)大陸單中心研究統(tǒng)計(jì)）。

（C）IND試驗(yàn)申辦方的地理分布。

（D）IND試驗(yàn)中不同產(chǎn)品研究階段的分布。

（E）III期IND試驗(yàn)的種類。

（F）IIT中不同產(chǎn)品研究階段的分布。

（G）IIT中單藥和聯(lián)合療法的比例。

• IND申辦者分布：與IIT研究機(jī)構(gòu)分布類似，上海、北京、廣東位列前三，江蘇、浙江隨后。
• 區(qū)域影響：上海和北京是中國(guó)大陸CGT產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和IIT研究的核心樞紐，分別影響長(zhǎng)三角和首都經(jīng)濟(jì)區(qū)，廣東也推動(dòng)著中國(guó)北方、東部和南方的CGT發(fā)展。華中與西南地區(qū)研發(fā)企業(yè)雖少，但憑借強(qiáng)大的臨床資源和醫(yī)療基礎(chǔ)設(shè)施，能支持CGT產(chǎn)品臨床轉(zhuǎn)化。

• 經(jīng)濟(jì)區(qū)對(duì)比：在IND試驗(yàn)和IITs方面，長(zhǎng)三角領(lǐng)先首都經(jīng)濟(jì)區(qū)1.42-1.78倍（表1），這或許得益于該地區(qū)的經(jīng)濟(jì)開(kāi)放性和扶持政策。

試驗(yàn)分期與產(chǎn)品類型：IND試驗(yàn)中89%為I/II期，7%為III期（含I/II/III 期） ，主要集中在表達(dá)轉(zhuǎn)基因的載體（52%）。III 期試驗(yàn)涉及18個(gè)申辦方的20個(gè)CGT產(chǎn)品，上海申辦方占44%，北京占17%。IIT中I/II期占90%，III期（含II/III期）僅占1%?；蚋脑旒?xì)胞的IIT研究中，早期I期占22%，I期占44%，I/II期占20%。24%的IIT探索聯(lián)合療法，其中I 期早期、I期和I/II期分別占16%、27%和25% ，IIT對(duì)產(chǎn)品早期驗(yàn)證及聯(lián)合療法探索意義重大。

研究規(guī)模差異：多能干細(xì)胞、溶瘤病毒、治療性疫苗、表達(dá)轉(zhuǎn)基因的載體、基因修飾細(xì)胞的IND試驗(yàn)入組人數(shù)顯著高IIT（p<0.05），功能性成熟/分化細(xì)胞、圍產(chǎn)期或成體干細(xì)胞/祖細(xì)胞無(wú)顯著差異（圖4A）。已知地點(diǎn)的IIT中92%為單中心研究，基因修飾細(xì)胞的單中心IIT入組人數(shù)顯著低于多中心IIT和IND試驗(yàn)（p<0.05），國(guó)內(nèi)多中心IIT與IND試驗(yàn)規(guī)模無(wú)顯著差異（圖4B）。1033個(gè)IIT招募參與者約是329個(gè)IND試驗(yàn)的兩倍，凸顯IIT 需重視參與者保護(hù)和試驗(yàn)質(zhì)量。

（A）IND和IIT入組情況比較，（B）基因改造細(xì)胞的單中心和多中心IIT數(shù)據(jù)與IND數(shù)據(jù)比較。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表一項(xiàng)單獨(dú)的臨床試驗(yàn)。

中國(guó)大陸細(xì)胞與基因治療的治療領(lǐng)域和疾病

基于研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IIT）和新藥臨床試驗(yàn)（IND）的數(shù)據(jù)，目前細(xì)胞與基因治療（CGT）產(chǎn)品的研究最為集中的領(lǐng)域是腫瘤學(xué)。具體而言，43.5%的IIT針對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤，而32.9%聚焦于實(shí)體瘤（圖5A）。在非腫瘤治療領(lǐng)域，主要研究領(lǐng)域包括遺傳性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管疾病和眼部疾病（圖5B）。

（A）所有疾病分布，（B）非腫瘤適應(yīng)癥，（C）血液系統(tǒng)惡性腫瘤適應(yīng)癥，（D）B細(xì)胞淋巴瘤治療的藥物靶點(diǎn)，（E）單靶點(diǎn)藥物的靶點(diǎn)分布，（F）T細(xì)胞淋巴瘤治療的藥物靶點(diǎn)，（G）實(shí)體腫瘤適應(yīng)癥。

• 血液系統(tǒng)惡性腫瘤：是CGT產(chǎn)品，特別是基因修飾細(xì)胞產(chǎn)品的核心競(jìng)爭(zhēng)靶點(diǎn)，在449項(xiàng)針對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IITs）中，此類產(chǎn)品占比95%。常見(jiàn)治療適應(yīng)癥為B-ALL/LBL、PCM、CLL，占比分別為27.8%、20.2%、12.4% ，AML占比14.7%。而針對(duì)T細(xì)胞和NK細(xì)胞起源的淋巴瘤研究較少，其中T-ALL/LBL占比最高，為6.4%。
• B細(xì)胞腫瘤：在343項(xiàng)針對(duì)B細(xì)胞腫瘤的IITs中，248項(xiàng)披露靶點(diǎn)信息。70%研究使用單靶點(diǎn)藥物，30%使用雙靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)藥物。研究集中的靶點(diǎn)有CD19、BCMA等，也是單靶點(diǎn)藥物中常用的。
• NK/T細(xì)胞腫瘤：披露靶點(diǎn)信息的研究較少，前三位靶點(diǎn)是CD7、CD5、CD30 ，34項(xiàng)披露靶點(diǎn)研究中33項(xiàng)使用單靶點(diǎn)藥物。
• 實(shí)體瘤：基因修飾細(xì)胞產(chǎn)品在340項(xiàng)實(shí)體瘤研究中占比57.6%，常見(jiàn)適應(yīng)癥為肝細(xì)胞癌、胃癌、胰腺癌。CGT產(chǎn)品還針對(duì)泌尿生殖系統(tǒng)等多種腫瘤開(kāi)展研究，靶點(diǎn)多樣，前五位是PD-1、CEA等，且不同靶點(diǎn)研究集中于不同類型腫瘤。

研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)對(duì)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的積極影響

• IITs完成情況與研究藥物：在1033項(xiàng)IITs中，已完成54項(xiàng)，平均研究時(shí)長(zhǎng)29.4個(gè)月。已完成的IITs中，研究藥物以基因修飾細(xì)胞（68.5%）和細(xì)胞療法（27.8%）為主。
• 產(chǎn)品進(jìn)展與公司信息：22家公司34種產(chǎn)品的41項(xiàng)研究信息被披露，21 種產(chǎn)品完成IIT后進(jìn)展良好，其中15種是基因修飾細(xì)胞產(chǎn)品。
• 國(guó)內(nèi)注冊(cè)藥物與IND申請(qǐng)：19種國(guó)內(nèi)注冊(cè)藥物從啟動(dòng)IIT到IND獲批平均需27.2個(gè)月，超半數(shù)（52.6%）在IIT完成前就提交了IND申請(qǐng)。
• 產(chǎn)品上市與認(rèn)定情況：5種產(chǎn)品已在美國(guó)和中國(guó)大陸提交上市申請(qǐng)，4種獲FDA孤兒藥認(rèn)定。另外，西比曼生物的CAR-T細(xì)胞和獅丹努集團(tuán)的TCR-T細(xì)胞獲FDA批準(zhǔn)IND，但國(guó)內(nèi)未注冊(cè)。
• IITs的重要意義：綜上可見(jiàn)，IITs能為早期藥物研發(fā)提供安全性和有效性數(shù)據(jù)，助力IND申請(qǐng)和監(jiān)管審評(píng)。

中國(guó)大陸準(zhǔn)雙軌制監(jiān)管下研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)面臨的挑戰(zhàn)

監(jiān)管框架與政策：2021年國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布首個(gè)IITs監(jiān)管框架，將IITs 分為觀察性和干預(yù)性研究，規(guī)定干預(yù)性研究需用已上市藥品或器械。2022年該辦法在12省市試行。但實(shí)際上IITs在創(chuàng)新藥尤其CGT產(chǎn)品研發(fā)中的作用已超文件范疇，多項(xiàng)政策強(qiáng)調(diào)其作為IND申請(qǐng)前早期探索研究的定位，凸顯國(guó)家鼓勵(lì)創(chuàng)新探索意圖。

實(shí)施與管理問(wèn)題：地方政府依據(jù)相關(guān)通知監(jiān)管IITs，雖有進(jìn)展但存在風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。調(diào)查顯示，CGT產(chǎn)品的IITs受臨床需求和研究人員興趣驅(qū)動(dòng)，不過(guò)政策不明和監(jiān)管體系不完善限制了研究質(zhì)量。多數(shù)IITs資金短缺，多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展了IITs，卻缺少完善管理體系和專門(mén)部門(mén)，倫理審查和受試者保護(hù)也亟待加強(qiáng)。

應(yīng)對(duì)措施建議：應(yīng)完善IIT監(jiān)管體系，實(shí)施基于風(fēng)險(xiǎn)的管理，規(guī)范研究流程，建立健全監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)和指南；醫(yī)療機(jī)構(gòu)需建立完善的IIT項(xiàng)目管理體系，設(shè)立專門(mén)部門(mén)并加強(qiáng)監(jiān)督，保障IITs科學(xué)、規(guī)范開(kāi)展。

討論與總結(jié)

CGT行業(yè)發(fā)展與IIT作用：本研究深入剖析IIT數(shù)據(jù)，揭示CGT行業(yè)現(xiàn)狀與趨勢(shì)。2018年起，中國(guó)大陸CGT新藥臨床試驗(yàn)（IND）快速增長(zhǎng)，IIT在早期研究和創(chuàng)新中發(fā)揮先鋒作用，其增長(zhǎng)期分2015-2017年、2018-2020年、2021-2023年三個(gè)階段，受政策和技術(shù)進(jìn)步驅(qū)動(dòng)。表達(dá)轉(zhuǎn)基因的載體成為新競(jìng)爭(zhēng)領(lǐng)域，推動(dòng)CGT多元化和技術(shù)創(chuàng)新，加速產(chǎn)品進(jìn)入早期概念驗(yàn)證和IND申請(qǐng)階段。

地域分布特征：中國(guó)大陸CGT產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和臨床研究能力有顯著區(qū)域特征。上海、北京等地IIT數(shù)量領(lǐng)先，長(zhǎng)三角和首都經(jīng)濟(jì)區(qū)起主導(dǎo)作用，華中地區(qū)潛力大。IND申辦者也集中在上海、北京和廣東，表明這些地區(qū)研究機(jī)構(gòu)發(fā)展強(qiáng)勁。華中、西南地區(qū)雖研發(fā)制造商少，但臨床資源和基礎(chǔ)設(shè)施能支持CGT轉(zhuǎn)化研究。

臨床應(yīng)用與靶點(diǎn)研究：CGT產(chǎn)品主要用于抗腫瘤臨床研究，B- ALL/LBL、PCM、CLL是前三大適應(yīng)癥。血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中，CGT產(chǎn)品以單靶點(diǎn)為主，逐步探索雙靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)，研究集中在B細(xì)胞和NK/T細(xì)胞腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)。實(shí)體瘤治療方面，消化系統(tǒng)腫瘤是常見(jiàn)適應(yīng)癥，還針對(duì)多種腫瘤展開(kāi)研究，靶點(diǎn)多樣，PD-1等是突出靶點(diǎn)，未來(lái)臨床應(yīng)用有望拓展。

IIT的積極影響：IIT在CGT產(chǎn)品早期評(píng)估和適應(yīng)癥探索中作用關(guān)鍵，為研發(fā)決策提供依據(jù)。多數(shù)CGT產(chǎn)品完成IIT后進(jìn)展良好，超半數(shù)在完成前提交IND申請(qǐng)，證明IIT在提供數(shù)據(jù)、增強(qiáng)研發(fā)信心和推動(dòng)產(chǎn)品國(guó)際化方面的價(jià)值。同時(shí)，IIT在產(chǎn)品優(yōu)化上作用顯著，還可探索聯(lián)合療法，拓展應(yīng)用前景。

IIT面臨的挑戰(zhàn)與改進(jìn)方向：IIT蓬勃發(fā)展帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，1033項(xiàng)IIT涉及3萬(wàn)多參與者，數(shù)量增加對(duì)研究質(zhì)量和受試者保護(hù)構(gòu)成挑戰(zhàn)，需優(yōu)化監(jiān)管體系。本研究基于公開(kāi)數(shù)據(jù)，提出的措施和建議需實(shí)踐檢驗(yàn)優(yōu)化。未來(lái)研究將探索IIT監(jiān)管路徑，開(kāi)發(fā)監(jiān)管工具。建立CGT生產(chǎn)中心和達(dá)成 IIT標(biāo)準(zhǔn)化國(guó)際協(xié)議，有助于推動(dòng)中國(guó)CGT產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和醫(yī)療保健行業(yè)發(fā)展。

寫(xiě)在最后：展望未來(lái)，隨著政策的持續(xù)優(yōu)化和監(jiān)管體系的不斷完善，IIT在CGT領(lǐng)域的價(jià)值將愈發(fā)凸顯。

• 一方面，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)IIT的規(guī)范管理，確保研究過(guò)程的科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性以及受試者的權(quán)益保障。通過(guò)建立更為完善的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估機(jī)制，精準(zhǔn)識(shí)別和管控潛在風(fēng)險(xiǎn)，提升研究質(zhì)量，為CGT產(chǎn)品的研發(fā)提供更可靠的數(shù)據(jù)支持。
• 另一方面，鼓勵(lì)更多跨區(qū)域、跨機(jī)構(gòu)的合作，整合優(yōu)勢(shì)資源，推動(dòng)CGT技術(shù)的創(chuàng)新突破。同時(shí)，積極促進(jìn)國(guó)際交流與合作，借鑒國(guó)際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，提升國(guó)內(nèi)IIT數(shù)據(jù)的國(guó)際認(rèn)可度，使中國(guó)大陸在全球CGT研發(fā)格局中占據(jù)更重要的地位。

相信在IIT的有力推動(dòng)下，CGT產(chǎn)品將為更多患者帶來(lái)治愈的希望，為全球醫(yī)療健康事業(yè)的發(fā)展做出重要貢獻(xiàn) 。

參考資料：[1]:https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cts.70148

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