前言：漸凍癥，是一種嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病，主要影響大腦和脊髓中的運動神經(jīng)元。盡管目前尚無治愈方法，但干細(xì)胞療法作為一種新興的治療手段，在過去幾年中取得了顯著進展。2024年，隨著多項關(guān)鍵性臨床試驗的完成以及新的治療方法的開發(fā)，干細(xì)胞治療漸凍癥的研究進入了一個嶄新的階段。

漸凍癥，醫(yī)學(xué)上稱為肌萎縮側(cè)索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，簡稱ALS），是一種持續(xù)進展性的神經(jīng)退行性疾病。它主要影響大腦和脊髓中的運動神經(jīng)元，導(dǎo)致患者失去對肌肉的控制，出現(xiàn)肌無力、肌萎縮等癥狀，最終導(dǎo)致癱瘓。由于患者身體逐漸失去活動能力，就像被逐漸凍住一樣，因此俗稱“漸凍人”。

• 詳情請瀏覽：肌萎縮側(cè)索硬化癥體征和癥狀是什么？及其治療方法

令人痛心的是，由于這種疾病尚無有效藥物，大約80%的患者會在發(fā)病后5年內(nèi)死亡。近年來，干細(xì)胞因其再生和修復(fù)能力，通過移植健康的干細(xì)胞，可以替代受損或死亡的運動神經(jīng)元，并提供必要的神經(jīng)營養(yǎng)支持，從而延緩疾病進程，改善患者的生活質(zhì)量，為漸凍癥患者帶來了新的希望。以下是2024年干細(xì)胞治療漸凍癥的最新研究進展：

2024年干細(xì)胞治療漸凍癥最新研究進展，距離治愈更近一步？

2024年3月26日，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院牽頭在《Cell Reports》在線發(fā)表了題為《神經(jīng)肌肉類器官模擬 C9orf72肌萎縮側(cè)索硬化癥中的脊髓神經(jīng)肌肉病理》的研究成果。^[1]

該研究報道了一種利用患者誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）構(gòu)建神經(jīng)肌肉類器官（NMOs）的方法，用于研究漸凍癥（ALS）的體外疾病模型。

• 研究團隊使用C9orf72突變的ALS患者的iPSCs，成功地誘導(dǎo)出NMOs。這些NMOs模擬了包括骨骼肌收縮障礙，神經(jīng)肌肉接頭退化和蛋白異常堆積等疾病相關(guān)的病理特征。同時，研究團隊還展示了這種類器官模型對測試漸凍癥治療藥物的功效。
• 研究團隊話建立了一種能夠模擬漸凍癥患者軀干脊髓神經(jīng)系統(tǒng)及外周骨骼肌病變的類器官模型。研究人員相信該模型能夠用于未來漸凍癥或者其他神經(jīng)肌肉接頭類疾病的藥物測試及相關(guān)分子機制的研究。

2024年5月12日，馬什哈德醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究中心在國際期刊《Diseases》上發(fā)表了一篇關(guān)于《通過研究患者特異性免疫學(xué)和生化生物標(biāo)志物來評估漸凍癥患者重復(fù)間充質(zhì)干細(xì)胞移植的安全性和有效性》的臨床研究成果。^[2]

本研究設(shè)計為一項開放標(biāo)簽、單組隊列回顧性研究，以評估15名確診為漸凍癥的患者中自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSC) 重復(fù)輸注的潛在診斷生物標(biāo)志物，劑量為1×10⁶每隔一個月。

• 與實驗開始時（19.46±0.41）相比，第1個月患者腦脊液中該細(xì)胞因子的含量（20.29 ± 0.68）保持統(tǒng)計上沒有變化。（圖1A）
• 在免疫生物標(biāo)志物的情況下，與移植后第0個月的水平相比，腦脊液中的腫瘤壞死因子-α水平在移植后第3 個月顯著下降。（圖1B）
• 血清水平在細(xì)胞移植后患者的三個月隨訪期內(nèi)保持穩(wěn)定。
• 移植后第三個月，隨訪期間腦脊液中膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的含量與初始含量相比略有增加。（圖1F）

綜上所述，根據(jù)這項回顧性隊列研究，在三個月的隨訪期后，重復(fù)接受干細(xì)胞移植的漸凍癥患者腦脊液中的TNF-α水平顯著下降。此外，神經(jīng)絲輕鏈和膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子的濃度保持穩(wěn)定。特定生化標(biāo)志物也發(fā)生了有利的變化。

總而言之，細(xì)胞治療后患者狀況的總體改善可能是本研究的一個有希望的結(jié)果。需要進行更多研究，包括參與者人數(shù)更多、隨訪期更長的研究，以充分證實我們的策略在減緩疾病發(fā)展方面的有利長期效果。

2024年5月28日，美國Capitis研究所在行業(yè)期刊《神經(jīng)退行性疾病管理》上發(fā)表了一篇關(guān)于《骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡輸注治療肌萎縮側(cè)索硬化癥》的臨床研究成果。^[3]

本次研究總共納入了10名漸凍癥患者接受兩次10毫升人類骨髓干細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡靜脈輸注，每次間隔1個月，并在3個月內(nèi)進行評估。

這項前瞻性研究的目的是探索在研究開始時以及1個月后再次通過靜脈輸注提供晚期hBM-MSC EV制劑在治療漸凍癥方面的安全性和潛在療效。

• 研究結(jié)果表明，沒有報告不良事件或嚴(yán)重不良事件，表明該研究產(chǎn)品對漸凍癥患者可能是安全的。
• 在為期3個月的研究中，三名患者的肌萎縮側(cè)索硬化癥功能評定量表修訂版 (ALSFRS-R) 評分沒有下降，代表干細(xì)胞療法具有穩(wěn)定漸凍癥患者病情的潛在作用。

2024年9月26日，日本Hitonowa醫(yī)療在國際期刊《Biomedicines》上發(fā)表了一篇關(guān)于《SHED-CM：人類脫落乳牙干細(xì)胞培養(yǎng)基在肌萎縮側(cè)索硬化癥治療中的安全性和有效性：一項回顧性隊列分析》的臨床研究成果。^[4]

本次研究納入了在2022年1月1日至2023年11月30日期間在單一機構(gòu)接受治療的24名漸凍癥患者。

效果評估

• 圖2展示了初始及第四次、第八次、第十二次給藥后的ALSFRS – R評分變化，參與者按性別分入評分提高、不變、惡化三組，女性改善程度大于男性。
• 計算評估了每次給藥后評分的平均變化率（圖3），第四次給藥平均評分變化為0.0分（標(biāo)準(zhǔn)誤差0.32），第八次為-0.21（標(biāo)準(zhǔn)誤差0.81），第十二次為-1.77（標(biāo)準(zhǔn)誤差1.35），對患者個體數(shù)據(jù)詳細(xì)分析發(fā)現(xiàn)有評分不變和提高的病例。
• 在部分指標(biāo)上，如肌肉力量和生活質(zhì)量的改善方面，接受SHED-CM治療的患者表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢。

不良反應(yīng)：在總共314次輸注過程中，有10名患者（約3%）出現(xiàn)不良事件。未觀察到嚴(yán)重過敏反應(yīng)，包括延遲反應(yīng)。不良事件較輕微，包括發(fā)燒、頭痛、腹瀉、皮疹、瘙癢和D-二聚體水平升高。（圖4）

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，SHED-CM的給藥可能為漸凍癥的治療帶來新的希望。漸凍癥通常被認(rèn)為是一種漸進且不可逆的疾病。然而，在這項研究中，一些病例的癥狀有所改善，這是一個令人鼓舞的初步發(fā)現(xiàn)。未來，我們希望通過積累更多數(shù)據(jù)并確定SHED-CM中存在的細(xì)胞因子，為漸凍癥患者提供更有效的治療方法。

2024年10月26日，日本京都大學(xué)iPS細(xì)胞研究與應(yīng)用中心牽頭在期刊《英國醫(yī)學(xué)雜志公開賽》上發(fā)表了一篇關(guān)于《使用真實世界數(shù)據(jù)對博舒替尼治療肌萎縮側(cè)索硬化癥進行2期研究的方案：基于誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的肌萎縮側(cè)索硬化癥藥物再利用 (iDReAM) 研究》的研究方案。^[5]

本次研究是基于之前的一項1期、開放標(biāo)簽、多中心、劑量遞增研究的后續(xù)研究。

基于誘導(dǎo)多能細(xì)胞的藥物再利用已確定Src/c-Abl抑制劑博舒替尼是漸凍癥分子靶向治療的候選藥物。1期研究也已經(jīng)證實了博舒替尼在漸凍癥患者12周治療中的安全性和耐受性。

本次Ⅱ期研究的主要目標(biāo)是：

1. 通過回顧性分析真實世界數(shù)據(jù)，評估博舒替尼在實際臨床實踐中的安全性和耐受性。
2. 探討博舒替尼是否能夠減緩ALS患者的疾病進展速度
3. 為未來設(shè)計更大規(guī)模的隨機對照試驗提供參考。

本研究將招募25名漸凍癥患者，試驗注冊號：jRCT2051220002

干細(xì)胞治療漸凍癥的作用機制

1. 細(xì)胞替代：干細(xì)胞具有分化為多種類型細(xì)胞的能力，包括神經(jīng)元和支持性的星形膠質(zhì)細(xì)胞。在ALS中，運動神經(jīng)元的損失是主要特征之一。通過移植干細(xì)胞，可以潛在地補充丟失或功能受損的運動神經(jīng)元，恢復(fù)神經(jīng)回路的功能。
2. 營養(yǎng)因子遞送：干細(xì)胞能夠分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、神經(jīng)營養(yǎng)因子-3(NT-3)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)等，這些因子對于支持神經(jīng)元存活和促進其再生至關(guān)重要。
3. 免疫調(diào)節(jié)：漸凍癥發(fā)病過程中存在顯著的炎癥反應(yīng)，這與疾病進展密切相關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)表現(xiàn)出強大的免疫調(diào)節(jié)能力，能夠減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制T細(xì)胞活化，并增加抗炎細(xì)胞因子的水平，從而減輕炎癥反應(yīng)對神經(jīng)系統(tǒng)的損害。
4. 改善微環(huán)境：干細(xì)胞移植后可通過旁分泌效應(yīng)釋放各種生物活性分子，如生長因子、細(xì)胞因子及外泌體，這些物質(zhì)能夠改善局部組織的微環(huán)境，促進血管生成，降低氧化應(yīng)激，提高抗氧化防御能力，從而為受損神經(jīng)元提供更好的生存條件。
5. 歸巢性：干細(xì)胞具備一定的歸巢特性，即能夠主動遷移到損傷區(qū)域并定植于那里。這一特性使得干細(xì)胞可以直接作用于病變部位，更有效地發(fā)揮其治療作用。

結(jié)論

2024年干細(xì)胞治療漸凍癥的研究取得了諸多進展，無論是在干細(xì)胞類型的優(yōu)化、治療機制的深入理解，還是在臨床研究方面都有新的突破。

然而，要將干細(xì)胞治療真正轉(zhuǎn)化為漸凍癥的有效治療方法，仍然需要更多的研究、更大規(guī)模的臨床試驗以及更深入的跨學(xué)科合作。但不可否認(rèn)的是，這些進展為漸凍癥患者帶來了新的希望之光。

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參考資料：

[1]Neuromuscular organoids model spinal neuromuscular pathologies in C9orf72 amyotrophic lateral sclerosisGao, Chong et al.Cell Reports, Volume 43, Issue 3, 113892

[2]Alkhazaali-Ali, Z.; Sahab-Negah, S.; Boroumand, A.R.; Farkhad, N.K.; Khodadoust, M.A.; Tavakol-Afshari, J. Evaluation of the Safety and Efficacy of Repeated Mesenchymal Stem Cell Transplantations in ALS Patients by Investigating Patients’ Specific Immunological and Biochemical Biomarkers. Diseases 2024, 12, 99. https://doi.org/10.3390/diseases12050099

[3]Crose, J. J., Crose, A., Ransom, J. T., & Lightner, A. L. (2024). Bone marrow mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicle infusion for amyotrophic lateral sclerosis. Neurodegenerative Disease Management, 14(3–4), 111–117. https://doi.org/10.1080/17582024.2024.2344396

[4]Seta, Y.; Kimura, K.; Masahiro, G.; Tatsumori, K.; Murakami, Y. SHED-CM: The Safety and Efficacy of Conditioned Media from Human Exfoliated Deciduous Teeth Stem Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis Treatment: A Retrospective Cohort Analysis. Biomedicines 2024, 12, 2193.https://doi.org/10.3390/biomedicines12102193

[5]Imamura K, Izumi Y, Egawa N, et al Protocol for a phase 2 study of bosutinib for amyotrophic lateral sclerosis using real-world data: induced pluripotent stem cell-based drug repurposing for amyotrophic lateral sclerosis medicine (iDReAM) study BMJ Open 2024;14:e082142. doi: 10.1136/bmjopen-2023-082142

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