神經(jīng)保護對于以腦細胞死亡為特征的神經(jīng)退行性疾病具有特殊意義。盡管時間范圍、位置、病理學和臨床結果存在差異，但可能存在共同的病理生理機制，包括氧化應激和興奮毒性。

到目前為止，神經(jīng)保護療法尚未在臨床試驗中顯示出顯著的益處。過去轉化失敗的原因可能包括實驗研究質量低、病理生理學比預期更復雜、藥物輸送困難、干預較晚以及安全問題。然而，最近的進展帶來了新的希望和潛在的突破，可能會改變未來的治療格局。這些新的治療策略將在本期《神經(jīng)保護》中討論。

6大策略給神經(jīng)保護療法帶來新希望，以進一步治療神經(jīng)退行性疾病

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補充腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF)

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF) 在神經(jīng)保護和神經(jīng)可塑性中起著至關重要的作用，使其成為治療神經(jīng)退行性疾病的關鍵靶點。提高BDNF水平有望減輕阿爾茨海默病和帕金森病等疾病中的神經(jīng)元損失并改善認知功能。

Wang等人的綜述總結了有關神經(jīng)退行性疾病中BDNF表達、代謝和信號通路的現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)。主要結論強調需要更深入地了解BDNF調節(jié)以及開發(fā)針對BDNF的藥物。

人類骨髓間充質干細胞分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進體外神經(jīng)元存活

2009年，期刊雜志《Stem Cell Research》發(fā)表了一篇“人類骨髓間充質干細胞分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進體外神經(jīng)元存活”簡單報告。

報告表明間充質干細胞分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF)，向間充質干細胞條件培養(yǎng)基中添加抗BDNF中和抗體會減弱其神經(jīng)保護作用。神經(jīng)元暴露于BDNF會增加Akt通路的激活并保護神經(jīng)元免受營養(yǎng)因子撤回的影響。這些觀察結果確定了間充質干細胞衍生因子提供的神經(jīng)保護機制，并表明BDNF在神經(jīng)元保護中發(fā)揮著重要作用。

02

鼻腔給藥治療神經(jīng)退行性疾病

鼻腔內(nèi)治療已成為一種有前途的方法，可將治療劑直接輸送到大腦，有可能提高療效，同時減少全身副作用。

文章全面回顧了目前使用細胞、生長因子和藥物鼻腔內(nèi)治療帕金森病的研究進展。這種給藥途徑具有無創(chuàng)、方便和實用的優(yōu)點，可使各種治療產(chǎn)品繞過血腦屏障。

鼻內(nèi)細胞給藥治療神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗進展

然而，鼻腔內(nèi)給藥尚未在臨床上廣泛應用，可能是因為人類和嚙齒動物的大腦和鼻腔結構存在顯著的解剖學差異。因此，需要進行強有力的、基于證據(jù)的人體研究來提高臨床成功率。

2016年，Ageless Regenerative Institute 開始了一項評估自體脂肪來源的基質細胞對阿爾茲海默?。ˋD）患者的安全性和有效性的研究（NCT02912169），輸注方式為靜脈或者鼻內(nèi)給藥。

2019年7月，經(jīng)同濟大學附屬同濟醫(yī)院干細胞臨床研究學術委員會和倫理委員會批準，開展了一項雙盲的“鼻腔滴入人源干細胞治療帕金森病”的研究， 入組24位50歲前PD發(fā)病患者，每周一次滴入1.5×10⁷NSC，連續(xù)治療4周。

2020年，荷蘭啟動了鼻內(nèi)遞送間充質干細胞用于治療圍產(chǎn)期動脈缺血性卒中（PAIS）的安全性臨床研究（PASSIoN，NCT03356821）， 在確認大腦中動脈卒中后，通過鼻腔途徑注射一劑5×10⁷同種異體BMSC，研究的主要目的是確定急性情況下，對PAIS新生兒經(jīng)鼻進行BMSC治療是否安全且可耐受。

2024年5月，北京協(xié)和醫(yī)院的專家團隊近期開展了一項“利用人類神經(jīng)干細胞鼻腔內(nèi)移植治療帕金森病”的1期臨床研究（ANGE-S003）。

這是全球首款經(jīng)鼻粘膜給予人源神經(jīng)干細胞，治療帕金森病的臨床研究！為帕金森病這一老大難問題，帶來了新的曙光！更加欣慰的是，各國學者一直都在嘗試利用神經(jīng)干細胞移植這一新型療法，攻克難治性疾??！

03

血管緊張素II1型受體保護神經(jīng)系統(tǒng)

新興研究表明，血管緊張素II1型受體 (AT1R) 在神經(jīng)保護中起著關鍵作用。這些受體傳統(tǒng)上與心血管調節(jié)有關，現(xiàn)在因其具有防止神經(jīng)損傷的潛力而受到認可。

Huang和Zhang回顧了作用于血管緊張素受體通路的藥物的神經(jīng)保護作用。盡管臨床前研究表明神經(jīng)保護作用與抗高血壓作用無關，但AT1R拮抗劑（例如坎地沙坦、厄貝沙坦和氯沙坦）可引起血壓波動，這可能會引入結果偏差。

未來的研究應側重于確定對血壓影響最小的最佳劑量，并確定最佳給藥時間以最大限度地發(fā)揮AT1R藥物的神經(jīng)保護作用。

04

腸道微生物群對大腦疾病的治療和預防具有潛在的應用價值

腸道微生物群對大腦功能有顯著影響，特別是在中風的情況下。

Chen等人的綜述分析了92篇文章，以探討實驗和人體研究中腸道微生物群與缺血性中風的關系。大量來自動物研究的證據(jù)表明，缺血性中風可引起腸道微生物群失調，進而加劇缺血性損傷。

另一方面，腸道微生物群在中風后的恢復中也起著至關重要的作用。研究表明，特定的微生物代謝物，如短鏈脂肪酸，可以增強神經(jīng)保護機制并改善功能結果。

2018年，《中國康復理論與實踐》期刊雜志發(fā)表一篇腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進展（綜述）的文獻綜述。

綜述表明腸道菌群在人體健康和疾病轉化過程中起著重要作用，不僅參與宿主的多項生理過程，而且影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）相關疾病，可能涉及神經(jīng)遞質、免疫、內(nèi)分泌、代謝等多個方面。

腸道菌群失調在缺血性腦損傷、帕金森病、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥、肝性腦病、精神障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中起一定作用。糞便微生物移植、運動訓練、針灸推拿等療法可以改善腸道菌群平衡，對某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療和預防具有潛在的應用價值。

05

谷氨酸過量釋放導致神經(jīng)退行性疾病

谷氨酸是大腦中的主要神經(jīng)遞質，谷氨酸的過量釋放與許多神經(jīng)退行性疾病有關。

Roman和Gonzalez詳細回顧了離子型谷氨酸受體 (iGluR) 在腦部疾?。ㄈ缰酗L、癲癇和多發(fā)性硬化癥）中的作用。值得注意的是，最近的研究越來越多地集中于研究植物提取物、其生物活性成分以及針對iGluR的藥物組合。

此外，基因編輯技術能夠調節(jié)特定細胞群中的iGluR活性，從而促進開發(fā)針對iGluR的更精確和個性化的療法。

06

類固醇對神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)保護作用

近年來，類固醇的神經(jīng)保護作用引起了科學界的極大關注，突顯了它們減輕神經(jīng)退行性疾病和腦損傷的潛力。這些發(fā)現(xiàn)表明，類固醇除了其眾所周知的生理作用外，還可能提供保護神經(jīng)完整性和功能的關鍵途徑。

Tayeb等人對類固醇和蛻皮類固醇對人類神經(jīng)母細胞瘤SH-SY5Y細胞的神經(jīng)保護作用進行了系統(tǒng)性綜述。

納入的20項研究表明抗氧化酶和信號通路被激活。這一發(fā)現(xiàn)為類固醇和蛻皮類固醇在保護神經(jīng)退行性疾病中的神經(jīng)元功能方面發(fā)揮的神經(jīng)保護作用提供了有力證據(jù)。

寫在最后

目前，保護神經(jīng)元和其他腦細胞的新型治療策略正處于研發(fā)的不同階段，其中一些已進入臨床試驗階段，另一些正在進行臨床前評估。

在理解神經(jīng)退行性疾病的潛在機制方面不斷取得進展，以及基因編輯、靶向分子治療和再生醫(yī)學等創(chuàng)新方法正在顯現(xiàn)出潛在的益處。

盡管挑戰(zhàn)依然存在，但該領域的進步表明人們不斷追求科學發(fā)展和創(chuàng)新。持續(xù)的研究有望開發(fā)出有效的治療方法，不僅可以緩解癥狀，還可以改變疾病的進展，為患有這些嚴重疾病的人改善生活質量和治療結果帶來希望。

參考資料：Lehtonen, ?. and Jolkkonen, J. (2024), Novel therapeutic strategies and common mechanisms of neurodegenerative diseases. Neuroprotection, 2: 65-66. https://doi.org/10.1002/nep3.52

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