近年來，現(xiàn)代醫(yī)學的進步使壽命迅速增加，因此，免疫系統(tǒng)成為與年齡相關(guān)的疾病的主要驅(qū)動因素。免疫再生療法通過重新啟動宿主的原發(fā)淋巴組織或直接通過生物材料或人造組織重建免疫系統(tǒng)，為治療與年齡相關(guān)的疾病提供了令人興奮的策略。

利用干細胞重建和重啟免疫力！干細胞與免疫細胞如何重建免疫系統(tǒng)？

最近，加拿大不列顛哥倫比亞大學生物醫(yī)學工程學院的科學人員在期刊雜志《Cell Press》上發(fā)表了一篇關(guān)于“利用干細胞重建和重啟免疫力”的綜述^[1]。

在這篇綜述中我們確定了有關(guān)這些療法的安全性和可行性的重要未解問題。此外，我們著重闡述了什么是免疫系統(tǒng)衰老，導致免疫衰老的原因，及重啟和重建免疫系統(tǒng)的方法有哪些，干細胞與免疫細胞是如何發(fā)揮作用重建和重啟免疫力？

01重建和重啟衰老過程中免疫力的動機

在過去的一個世紀里，現(xiàn)代醫(yī)學的進步使壽命迅速增加，使我們的身體遠遠超出了自然選擇壓力的界限。隨著人口結(jié)構(gòu)的變化，很明顯，我們的免疫系統(tǒng)在組織之間循環(huán)并整合身體系統(tǒng)，是衰老過程中的薄弱環(huán)節(jié)。

免疫系統(tǒng)越來越多地被認為是與年齡相關(guān)的疾病的驅(qū)動因素，包括自身免疫性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、感染風險增加和癌癥。這種現(xiàn)象被稱為免疫衰老，由Roy Walford于1964年首次定義，描述了先天和適應(yīng)性免疫隨著年齡增長而下降、重塑和功能障礙。

在老齡化社會中，老年人免疫功能的增強將改善健康壽命并大大減輕不斷增加的醫(yī)療負擔，基于干細胞的細胞和組織治療方法可以抵消免疫衰老和與年齡相關(guān)的免疫功能障礙，已獲得廣泛關(guān)注。

目前重建和重啟免疫衰老的方法主要分為兩種：

• 第一種側(cè)重于恢復(fù)原發(fā)淋巴組織，即骨髓和胸腺；
• 另一種側(cè)重于通過提供人工環(huán)境來生成T細胞或注射體外衍生的免疫細胞來直接重建免疫區(qū)。

基于組織的胸腺再生技術(shù)包括刺激宿主胸腺組織的擴增、注射基于水凝膠的支架以支持T細胞生成、移植血液干細胞或祖細胞T細胞以及移植多能干細胞 (PSC) 衍生的胸腺組織?；蛘?，直接體外生成免疫細胞使用新興的工程化胸腺環(huán)境技術(shù)來產(chǎn)生成熟的T細胞，以直接補充外周免疫區(qū)。

02什么是免疫系統(tǒng)衰老？導致免疫衰老的原因？

免疫衰老（Immunosenescence）是指隨著年齡的增長，免疫系統(tǒng)發(fā)生的與年齡相關(guān)的結(jié)構(gòu)和功能改變，這些改變導致機體對感染的抵抗力下降、疫苗接種效果變差、以及對年齡相關(guān)疾病的易感性增加。免疫衰老涉及多個方面，包括：

1. 胸腺退化：隨著年齡的增長，胸腺逐漸萎縮，導致初始T細胞的生成減少，而記憶T細胞的比例增加。

2. 初始/記憶細胞比例失衡：免疫衰老過程中，初始T細胞數(shù)量減少，而記憶T細胞蓄積，導致T細胞受體多態(tài)性減少。

3. 代謝失調(diào)：免疫衰老伴隨著代謝的變化，包括增加的糖酵解、線粒體功能障礙和活性氧（ROS）的增加。

4. 表觀遺傳改變：免疫衰老涉及基因表達的表觀遺傳調(diào)控變化，影響免疫細胞的功能和命運。

5. 慢性炎癥狀態(tài)（Inflammaging）：免疫衰老伴隨著慢性低度炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為血液中促炎標志物的高水平表達。

6. 細胞衰老：免疫衰老過程中，衰老細胞的積累是與衰老相關(guān)的關(guān)鍵病理特征之一，這些細胞表現(xiàn)出衰老相關(guān)的分泌表型（SASP），分泌多種促炎因子。

7. 免疫監(jiān)視功能受損：免疫衰老導致免疫監(jiān)視功能下降，加速衰老細胞的積累，進一步促進衰老進程。

8. 基因組不穩(wěn)定性：免疫衰老伴隨著基因組的不穩(wěn)定性增加，影響免疫細胞的穩(wěn)定性和功能。

免疫衰老是一個復(fù)雜的過程，涉及多種細胞和分子機制，它不僅是機體衰老的必然結(jié)果，也是導致機體衰老的重要原因。了解免疫衰老的機制對于開發(fā)有效的治療策略，以改善老年人的免疫力和健康壽命具有重要意義。

為什么說免疫系統(tǒng)老化是一種動態(tài)的漸進現(xiàn)象？

目前還不清楚是哪些特定的分子或細胞事件引發(fā)了免疫系統(tǒng)的衰退，并觸發(fā)了機體衰老的連鎖反應(yīng)。與年齡相關(guān)的免疫力下降部分是由全身性促炎癥標志物的增加（稱為 “炎癥老化”）催化的，隨后通過產(chǎn)生Tregs和過敏性T細胞，免疫抑制活性也隨之增加。與年齡相關(guān)的免疫抑制活動會導致與年齡相關(guān)的疾病，包括疫苗接種效果不佳、感染風險增加和惡性腫瘤。

與年齡相關(guān)的適應(yīng)性免疫缺陷也在免疫功能障礙驅(qū)動的疾病中發(fā)揮著重要作用。在這里，我們重點關(guān)注與年齡相關(guān)的T細胞免疫缺陷，它是免疫功能障礙的早期驅(qū)動因素。

正如最近對老年胸腺切除術(shù)患者的回顧性研究所證明的那樣。胸腺退化在青春期、懷孕或感染等壓力時期也會加速，臨床研究表明這與生物年齡的增長有關(guān)。總之，胸腺退化明顯早于中年人出現(xiàn)的代謝和炎癥與年齡相關(guān)的變化，并且是與年齡相關(guān)的免疫功能障礙的早期驅(qū)動因素（圖2C）。

以下是一些關(guān)鍵點：

胸腺退化與T細胞生成減少：胸腺退化是一個與年齡相關(guān)的過程，導致胸腺組織逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橹窘M織，從而減少T細胞的生成。在健康的胸腺中，造血干細胞（HSC）從骨髓歸巢到成熟的T細胞，這些T細胞經(jīng)過精心選擇以去除自身反應(yīng)性細胞（圖1）。

胸腺退化對免疫功能的影響：胸腺退化導致外周T細胞區(qū)室的重大變化，包括幼稚T細胞生成顯著減少，以及釋放到外周的幼稚T細胞亞群比例的改變（圖2A和2B）。研究表明，這種現(xiàn)象在發(fā)育早期就已出現(xiàn)，胸腺細胞數(shù)量和大小以及間充質(zhì)細胞的脂肪生成活性均下降。

胸腺活性的下降速度：一歲以后，胸腺活性以每年2%-3%的速度下降，直到中年，胸腺退化速度減慢到每年1%，導致50-65歲人群的活性顯著降低。

胸腺退化與疾病風險：胸腺退化與生物年齡的增長有關(guān)，且在青春期、懷孕或感染等壓力時期也會加速。研究表明，接受胸腺切除術(shù)的患者死于傳染病、癌癥等各種原因的可能性是其他患者的3倍，他們患癌癥的風險是保留胸腺的人的兩倍，且癌癥的侵襲性更強。

胸腺退化與T細胞多樣性：胸腺切除患者的血漿中含有更多引發(fā)炎癥的分子，說明患者可能患上了自身免疫性疾病。缺乏T細胞多樣性可能會使人更容易感染傳染病，尤其是感染SARS-CoV-2等病原體，這些病原體是他們小時候從未遇到過的。

胸腺退化與免疫衰老：胸腺退化明顯早于中年人出現(xiàn)的代謝和炎癥與年齡相關(guān)的變化，并且是與年齡相關(guān)的免疫功能障礙的早期驅(qū)動因素（圖2C)。

這些信息提供了關(guān)于胸腺退化如何影響T細胞免疫和免疫功能障礙的詳細解釋，強調(diào)了胸腺退化在免疫衰老和相關(guān)疾病中的重要性。

03重啟和重建免疫力的干預(yù)策略

目前，臨床前開發(fā)中的干預(yù)性免疫再生策略有兩種流派：一種側(cè)重于再生老化的免疫器官，以重新啟動患者的免疫系統(tǒng)；另一種側(cè)重于通過人工補充細胞、微環(huán)境或組織直接重建免疫區(qū)（圖3）。

重啟免疫系統(tǒng)的技術(shù)

重啟免疫系統(tǒng)的策略側(cè)重于開發(fā)藥物和精準醫(yī)療技術(shù)，以使原生免疫系統(tǒng)恢復(fù)到高效、健康的狀態(tài)。通過細胞移植重啟免疫系統(tǒng)有著悠久的歷史，這源于異體共生實驗的見解和骨髓干細胞移植的成功，以及最近對嵌合抗原受體 (CAR) -T細胞療法的研究。

目前的策略包括HSC或祖細胞T (pro-T) 移植，分別恢復(fù)骨髓和胸腺的增殖能力，以及針對骨髓和胸腺中祖細胞再生能力的藥物策略（表1）。

重建免疫系統(tǒng)的技術(shù)

重建免疫系統(tǒng)的策略側(cè)重于人工重建免疫組織的技術(shù)，要么通過創(chuàng)造體內(nèi)免疫系統(tǒng)生成的人工生態(tài)位，要么通過將體外衍生的免疫組織直接注射到患者體內(nèi)（表2）。

04干細胞與免疫細胞如何重建免疫系統(tǒng)

干細胞與免疫細胞在重建免疫系統(tǒng)中的作用和機制是多方面的，以下是一些關(guān)鍵點：

• 異基因造血干細胞移植后的免疫重建：異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是治療惡性血液病的有效手段，成功的免疫重建是移植成功的關(guān)鍵因素之一。移植后，不同類型免疫細胞（如先天免疫系統(tǒng)細胞和獲得性免疫系統(tǒng)細胞）的重建速度不同，通常先天免疫系統(tǒng)細胞重建速度較快。
• 干細胞的免疫調(diào)節(jié)作用：干細胞，特別是間充質(zhì)干細胞（MSC），具有免疫調(diào)節(jié)作用，能夠維持機體正常的先天免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)功能，同時抑制過度的炎性反應(yīng)，保護正常組織免受免疫系統(tǒng)的攻擊。
• 清除衰老細胞和防癌抗癌：免疫細胞可以清除衰老細胞，修復(fù)損傷細胞，促進氣血循環(huán)，活化肌膚，使皮膚恢復(fù)彈性，減少皮膚皺紋和黑色素沉著，使機體恢復(fù)年輕狀態(tài)。同時，免疫細胞可以清除體內(nèi)病變細胞，防止癌癥的發(fā)生。
• 干細胞與免疫細胞的協(xié)同作用：干細胞和免疫細胞的合作不僅限于特定的損傷修復(fù)，它們在日常生活中也保持著緊密的互動。免疫細胞還能在一定程度上塑造干細胞的記憶功能，使其在經(jīng)歷過損傷后能夠“記住”這些經(jīng)歷，從而在未來的類似情況下更高效地進行修復(fù)。
• 促進干細胞與免疫細胞的合作：在日常生活中，可以通過健康飲食、適度鍛煉和良好睡眠來促進干細胞和免疫細胞的健康合作，實現(xiàn)抗衰老和促進健康長壽的目標。
• 免疫重建的影響因素：移植后感染的發(fā)生率及相關(guān)死亡率很高，快速的免疫重建可以有效地規(guī)避移植后風險。了解各種免疫系統(tǒng)細胞在移植后重建的特點及其影響因素，對指導臨床診治工作具有重要意義。
• 干細胞移植和免疫細胞：在異基因造血干細胞移植中，NK細胞是一個重要的研究領(lǐng)域，它涉及到移植后免疫細胞的成熟和功能。
• 干細胞移植后的免疫細胞重建：移植后，淋巴細胞和髓細胞的重建是一個復(fù)雜的過程，涉及到多種細胞亞群和免疫調(diào)節(jié)機制。

綜上所述，干細胞和免疫細胞在重建免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它們通過多種機制相互作用，共同維持和恢復(fù)機體的免疫功能。

05下一步和未來展望

鑒于干細胞治療在使免疫細胞年輕化方面已經(jīng)取得了令人難以置信的進展，重新審視我們的人工操作對患者的適用性、時機、劑量和控制等問題已變得勢在必行。

我們?nèi)绾谓忉屢阎拿庖叻磻?yīng)差異–不僅是年齡差異，還有性別、種族和環(huán)境壓力差異？我們目前缺乏哪些藥物測試平臺來實證回答這些問題？在此，我們將討論新興技術(shù)通過體外和計算機建模解決這些問題的潛力（圖5）。

總結(jié)：干細胞和免疫細胞在重啟免疫力方面發(fā)揮著重要作用，干細胞通過其免疫調(diào)節(jié)特性調(diào)節(jié)包括抗原提呈細胞、T細胞、B細胞和自然殺傷細胞等重要免疫細胞的免疫功能，通過其分化功能分化為各種免疫細胞，增強機體的免疫力，重建紊亂的免疫系統(tǒng)。

綜上所述，干細胞和免疫細胞通過多種機制相互作用，共同維持和恢復(fù)機體的免疫功能，對于重啟免疫力具有重要作用。

參考資料：

[1]:https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(24)00093-6

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