系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) 是一種自身免疫性疾病，其特征是激活炎癥反應(yīng)，影響多個(gè)器官，包括皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟、造血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致多器官損傷和衰竭。

研究表明，SLE發(fā)病機(jī)制涉及大量免疫細(xì)胞的異常激活，如B細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。促炎因子、免疫球蛋白、致病性自身抗體的產(chǎn)生增加，并最終導(dǎo)致免疫復(fù)合物沉積，從而導(dǎo)致多器官損傷。此外，T細(xì)胞通過(guò)增加產(chǎn)生自身抗體的B細(xì)胞的分化和活化，在促進(jìn)B細(xì)胞過(guò)度活化方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

盡管SLE無(wú)法治愈，但由于其低免疫原性和強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs) 提供了一種可能更安全的治療選擇。

間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源于多種來(lái)源，如骨髓、臍帶和脂肪組織，已顯示通過(guò)釋放旁分泌因子來(lái)促進(jìn)組織修復(fù)。更重要的是，間充質(zhì)干細(xì)胞療法對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡具有似是而非的積極影響，因?yàn)樗軌虼龠M(jìn)抗炎Th2和Treg細(xì)胞的增殖，同時(shí)下調(diào)促炎Th1、Th17和B細(xì)胞活性。以前，許多臨床前和臨床研究使用來(lái)自多種來(lái)源的MSC，并證明間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中具有積極作用。

休斯頓麥戈文醫(yī)學(xué)院：干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡可有效改善患者病程

最近，美國(guó)德克薩斯州休斯頓麥戈文醫(yī)學(xué)院在《ScienceDirect》雜志上發(fā)表了一篇文章，文章闡述了一項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈給藥治療嚴(yán)重系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病例研究報(bào)告，在這項(xiàng)研究中，我們多次靜脈輸注自體間充質(zhì)干細(xì)胞，目的是改善一名65歲女性在接受多種失敗藥物治療期間的癥狀嚴(yán)重程度。

最初，在每月一次的治療方案之后，進(jìn)行了六次輸注，這導(dǎo)致特定SLE癥狀（疲勞、疼痛、睡眠問(wèn)題和血管炎）的顯著改善，從而提高了生活質(zhì)量。鑒于患者在SLE的漫長(zhǎng)而充滿挑戰(zhàn)的旅程以及她在使用免疫抑制劑時(shí)所經(jīng)歷的不良反應(yīng)，這是一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)比如利妥昔單抗。

然而，當(dāng)治療頻率切換為每?jī)蓚€(gè)月一次時(shí)，這些改善在最后幾次輸注治療中減弱，導(dǎo)致實(shí)質(zhì)性緩解后復(fù)發(fā)。盡管復(fù)發(fā)-緩解的確切過(guò)程尚不清楚，但數(shù)據(jù)表明，為了維持長(zhǎng)期緩解，可能需要以最佳頻率持續(xù)輸注治療。

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的案例分析

在這里，我們報(bào)告了1994年被診斷出患有SLE的65歲女性患者的病例。自診斷以來(lái)，該受試者一直在接受不同的藥物治療方案，并且經(jīng)歷了對(duì)多種藥物反應(yīng)失敗的不良副作用，她的SLE癥狀沒(méi)有太大改善。

在2020年4月至2020年7月期間，受試者共接受了5次自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注（治療方案：第0、2、6、10和14周）（HB-adMSCs）每個(gè)都有2億個(gè)細(xì)胞的劑量。她很好地耐受了所有輸注，沒(méi)有任何嚴(yán)重不良事件的證據(jù)。在接受治療一個(gè)月后，即2020年5月，她注意到她的SLE癥狀和整體功能有所改善。由于間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 治療的這種次要作用，該患者的風(fēng)濕病學(xué)家停止在她的治療方案中使用利妥昔單抗，因?yàn)槠浏熜c其副作用相抵消。此外，利妥昔單抗導(dǎo)致顯著水平的免疫抑制，這將增加患者因COVID-19產(chǎn)生嚴(yán)重影響的風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，該患者的免疫系統(tǒng)已經(jīng)減弱，她對(duì)COVID-19疫苗的反應(yīng)不佳就證明了這一點(diǎn)，之后她的抗體水平僅為1:150，明顯低于1:450的保護(hù)效果水平。

2020年11月，在接受最后一次HB-adMSC給藥約四個(gè)月后，患者的SLE癥狀開(kāi)始出現(xiàn)與接受HB-adMSC輸注治療之前相同的惡化。具體來(lái)說(shuō)，她注意到嚴(yán)重的頭痛、疲勞以及持續(xù)的關(guān)節(jié)和身體疼痛。由于這些癥狀的衰弱性質(zhì)和她正在服用的藥物的全身毒性作用，提交了一份新的個(gè)人患者擴(kuò)展訪問(wèn)IND的請(qǐng)求，目的是可能改善她的SLE癥狀和整體生活質(zhì)量。

脂肪來(lái)源的MSC的細(xì)胞培養(yǎng)和分離

對(duì)于HB-adMSCs的分離，脂肪組織是由有執(zhí)照的醫(yī)生從患者腹部通過(guò)吸脂術(shù)提取的。

每個(gè)輸液產(chǎn)品都經(jīng)過(guò)了符合cGMP的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，以確保為每次處理提供標(biāo)準(zhǔn)化的產(chǎn)品。所有HB-adMSCs對(duì)CD73和CD29呈陽(yáng)性，對(duì)CD45和CD31呈陰性（圖1，表2）。

結(jié)果

在她參與旨在研究多次靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞以提供免疫支持以防止COVID-19發(fā)展的有效性和安全性的研究方案期間，該患者于2020年4月至2020年7月接受了五次HB-adMSC靜脈治療。通過(guò)這些初步治療，患者報(bào)告其整體生活質(zhì)量顯著改善，癥狀顯著減輕。

根據(jù)個(gè)人擴(kuò)展訪問(wèn)協(xié)議，2021年5月12日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)靜脈注射多劑自體Hope Biosciences脂肪來(lái)源的MSCs (HB-adMSCs) 用于治療該患者的SLE。在2021年5月17日獲得WIRB （西方機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)）的最終批準(zhǔn)后，患者于6月2日開(kāi)始接受治療，2021年，目標(biāo)是持續(xù)改善她的系統(tǒng)性紅斑狼瘡癥狀。在大約一年的時(shí)間里，總共進(jìn)行了9次輸注，每次輸注2億個(gè)間充質(zhì)干細(xì)胞。患者在前5個(gè)月（2021年6月2日至2021年10月20日）接受了6次基于每月治療方案的輸液，隨后是剩余的3次輸液，每?jī)蓚€(gè)月進(jìn)行一次（2021年12月8日至2022年4月7日）（圖2)。

在接受每月輸液后，受試者的生活質(zhì)量得到改善，功能增強(qiáng)。正如她的首席研究員所指出的，她的頭痛/偏頭痛嚴(yán)重程度有所減輕，到2021年8月，她的偏頭痛完全停止了，而她仍然有輕微的頭痛。與治療相關(guān)的其他有益效果包括改善狼瘡皮疹、增加能量以及減輕足部/關(guān)節(jié)疼痛和腫脹。

通過(guò)SF-36問(wèn)卷、視覺(jué)模擬量表 (VAS) 評(píng)分和C反應(yīng)蛋白 (CRP) 測(cè)量值的變化測(cè)量生活質(zhì)量的改善來(lái)評(píng)估HB-adMSCs的有效性。

SF-36問(wèn)卷

使用SF-36問(wèn)卷記錄各種健康參數(shù)的變化，這是一項(xiàng)健康調(diào)查，涉及自我報(bào)告八個(gè)組成部分：身體機(jī)能、身體健康導(dǎo)致的角色限制、情緒問(wèn)題導(dǎo)致的角色限制、精力/疲勞、情緒良好-存在、社會(huì)功能、疼痛和一般健康。

SF-36評(píng)分在基線（第0個(gè)月；輸注#1）、第20周（5個(gè)月；輸注#6）和第52周的研究結(jié)束時(shí)（EOS）記錄。較高的百分比分?jǐn)?shù)表明健康狀況更好。

與基線相比，在第20周（每6個(gè)月輸注后）觀察到所有縮放組件都有顯著改善：患者報(bào)告她的身體機(jī)能總體改善（基線時(shí)為65%，第20周時(shí)為75%），角色限制由于情緒問(wèn)題（33.3%vs100%）、社會(huì)功能（87.5%vs100%）、身體健康導(dǎo)致的角色限制（0%vs100%）、一般健康（0%vs10%）、精力/疲勞（25%對(duì)40%）、疼痛（35%對(duì)57.5%）和情緒健康（92%對(duì)96%）。

增值服務(wù)評(píng)分

為了補(bǔ)充通過(guò)SF-36問(wèn)卷測(cè)量的一般健康和幸福感變化的報(bào)告，還使用視覺(jué)模擬量表 (VAS) 對(duì)患者進(jìn)行了與SLE相關(guān)的特定癥狀的調(diào)查一種用于測(cè)量強(qiáng)度的經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的主觀量表急性和慢性疼痛和其他癥狀。量表的組成部分包括疲勞、疼痛、睡眠和血管炎，在每次輸液訪問(wèn)（輸液#1-9）時(shí)測(cè)量，包括EOS。VAS得分越低表明健康狀況越好。

對(duì)于所有測(cè)量的成分，到第20周（6個(gè)月輸注后）有顯著改善，隨后EOS惡化，例如，對(duì)于疲勞，患者的基線評(píng)分為8.8，在第20周提高到1.52 （6個(gè)月輸注后），但在第52周回到8.69（EOS；雙月輸注后#7-9）。在VAS的其他組件中也看到了類似的趨勢(shì)（圖 3）。正如這些評(píng)分所表明的，患者的癥狀在HB-adMSC治療的 20周內(nèi)顯著改善，在5個(gè)月的時(shí)間里每月共進(jìn)行6次輸注，然而，這些改善在研究結(jié)束時(shí)顯著減弱，當(dāng)輸注頻率變?yōu)殡p月一次（輸注#7-9；圖3）。

C反應(yīng)蛋白（CRP）

為了測(cè)量間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的有效性，在治療過(guò)程中的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)量炎癥標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白 (CRP) 水平的變化。與SF-36問(wèn)卷和VAS評(píng)分的趨勢(shì)相似，CRP水平最初有所改善，但隨后隨著時(shí)間的推移而惡化，以達(dá)到略好于EOS基線的測(cè)量值（圖4）。

總體而言，間充質(zhì)干細(xì)胞療法可有效改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者病程的各個(gè)方面，例如她的身體機(jī)能、精力、情緒健康、疲勞和疼痛等。除了強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)潛力外，間充質(zhì)干細(xì)胞還提供了皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑的安全替代品常用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。本研究表明，每月輸注間充質(zhì)干細(xì)胞在減少炎癥和與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)的癥狀方面具有很強(qiáng)的治療潛力。

然而，當(dāng)每?jī)蓚€(gè)月進(jìn)行一次輸注時(shí)，每月劑量給藥所帶來(lái)的相同改善被逆轉(zhuǎn)——這表明頻率在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中可能比以前認(rèn)為的更重要。應(yīng)進(jìn)行使用HB-adMSCs的其他研究，重點(diǎn)是給藥頻率，以確認(rèn)本研究的結(jié)果。

參考資料：Vij R, Tripathy M, Kim H, Park H, Cheng T, Lotfi D, Chang D. Frequency-dependent effect of intravenous administration of human adipose-derived mesenchymal stem cell therapy for severe Systemic Lupus Erythematosus: A case report. J Transl Autoimmun. 2022 Sep 23;5:100166. doi: 10.1016/j.jtauto.2022.100166. PMID: 36187443; PMCID: PMC9523069.

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