簡介：骨關節(jié)炎 (OA) 是一種常見疾病，也是最常見的肌肉骨骼進行性疾病，尚未找到合適的非手術治療方法。該疾病的特征在于促炎細胞因子、血管生成、軟骨細胞肥大和細胞凋亡的影響。這最終導致軟骨退化和其他組織的變化，如軟骨下骨、滑膜等。

鑒于間充質干細胞的療法 (MSCs) 在阻止疾病進展方面顯示出最大的潛力，但研究和證據(jù)的質量不足除了改善臨床參數(shù)外，不允許此類療法進入國際專業(yè)協(xié)會治療OA的指南。

間充質干細胞取決于它們所處的環(huán)境，會分泌許多因子，它們的旁分泌作用會導致營養(yǎng)、抗菌、免疫調節(jié)和其他作用。

本綜述的目的是通過它們在其他組織中的研究作用來描述間充質干細胞在治療骨關節(jié)炎中已證實的作用，以確定間充質干細胞在治療和減緩OA進展中起重要作用的因素。此外，通過客觀化進行直接比較，例如放射學變化和應用基于間充質干細胞治療骨關節(jié)炎后臨床結果評分的使用。

含有MSC的組織在收獲具有MSC潛力的干細胞時，需要考慮三種主要組織：骨髓、脂肪組織和胎盤。這些供體部位的多樣性足以提供顯著不同的體外和體內結果。

間充質干細胞在治療骨關節(jié)炎中的作用機制和臨床效果

干細胞治療骨關節(jié)炎的作用機制

主要作用機制是營養(yǎng)和免疫調節(jié)作用，可防止關節(jié)進一步退化。然而，觀察到的益處的功能和程度因MSC分泌的外泌體而異。間充質干細胞的旁分泌和自分泌機制防止細胞凋亡和組織纖維化，啟動血管生成，并通過生長因子刺激有絲分裂。MSCs甚至顯示出抗菌作用。效果總結如圖1所示。

IDO——吲哚胺 2,3-雙加氧酶；ADO——腺苷；PD-L1——程序性細胞死亡配體 1；PD-L2——程序性細胞死亡配體 2；TGF-β——轉化生長因子β；HGF——肝細胞生長因子；CCL2——單核細胞趨化蛋白 1 (MCP-1)；PGE2——前列腺素 E2；HO-1——血紅素加氧酶-1；HLA-G——人白細胞抗原-G；IL-10——白細胞介素 10；TSG-6——腫瘤壞死因子刺激基因6；IL-1Ra——白細胞介素 1 受體拮抗劑；DC——樹突狀細胞；IFN-γ——干擾素-γ；HBD——人β-防御素；lcn2——lipocain 家族；FGF——成纖維細胞生長因子；IGF——胰島素生長因子；VEGF——血管內皮生長因子；STC1——斯鈣素-1；TIMP2——金屬蛋白酶組織抑制劑 2；ADAMTS——一種具有血小板反應蛋白基序的去整合素和金屬蛋白酶；SDF——基質細胞衍生因子；SFRP2——分泌的失敗相關蛋白。創(chuàng)建于BioRender.com。

營養(yǎng)效應：營養(yǎng)效應源自細胞作為主要影響鄰近細胞的生物活性因子。這些作用通常分為抗凋亡、抗瘢痕形成、血管生成和有絲分裂作用，以再生組織特性，從而獲得協(xié)調功能。

旁分泌作用分子通常在這些營養(yǎng)效應類別中的兩個或多個類別中發(fā)揮作用。

抗菌作用：間充質干細胞通過分子分泌和直接的細胞間機制，更準確地說，是抗菌肽和蛋白質 (AMP) 的分泌，表現(xiàn)出它們的抗菌作用。負責抗菌活性的AMP是b-防御素（hBD-1、hBD-2、hBD-3）、鐵調素和脂質運載蛋白家族 (Lcn2)。間充質干細胞通過上調LL-37發(fā)揮其抗菌活性，細菌刺激可增強LL-37，并已顯示可減少細菌生長。受細菌脂多糖 (LPS) 刺激的MSCs可增強中性粒細胞、IL-8和巨噬細胞遷移抑制因子 (MIF) 的抗菌功能，從而有助于炎癥和感染的消退。

免疫調節(jié)作用：除了營養(yǎng)和抗菌作用外，MSCs還顯示出免疫調節(jié)特性。由MSC表達的Toll樣受體 (TLR) 負責感知激活免疫調節(jié)反應的損傷信號。它們的表達因組織來源而異。間充質干細胞的免疫調節(jié)是通過旁分泌活動以及通過廣泛的生物活性分子（包括細胞因子、趨化因子、生長因子等）進行的細胞間接觸來實現(xiàn)的，這些分子會影響先天性和適應性免疫。

干細胞移植治療骨關節(jié)炎的臨床結果

盡管膝關節(jié)OA是一種非常常見的疾病，影響全球16%的人口，但其治療仍然具有挑戰(zhàn)性。膝骨關節(jié)炎的發(fā)病機制仍然是廣泛研究的主題。在過去幾年中，已經(jīng)開發(fā)了許多間充質干細胞應用的治療選擇。

進行了幾項薈萃分析，以評估MSCs和SVF對診斷為膝關節(jié)OA患者的臨床和放射學癥狀的影響。

譚等人研究了在沒有輔助治療的情況下關節(jié)內注射間充質干細胞是否有效治療膝骨關節(jié)炎 。對干預后和干預前的臨床結果進行了比較。共納入9項研究，涉及440個膝關節(jié)。接受額外注射、在MSC注射中添加添加劑或進行輔助手術的患者被排除在研究之外。

結果表明，間充質干細胞治療骨關節(jié)炎顯著改善了膝骨關節(jié)炎的疼痛和功能。具體來說，在比較治療干預前后的結果時，疼痛的VAS、西安大略和麥克馬斯特大學骨關節(jié)炎指數(shù) (WOMAC) 總分以及膝關節(jié)損傷和骨關節(jié)炎結果評分 (KOOS) 顯示出改善。此外，薈萃分析中包含的研究之間的MSC起源各不相同，因此作者比較了從不同組織中分離的MSCs的效果。

另一方面，Han等人進行的薈萃分析。與骨髓間充質干細胞相比，脂肪間充質干細胞在治療膝骨關節(jié)炎方面表現(xiàn)出更好的治療效果。接受脂肪間充質干細胞治療的患者在6個月、12個月和24個月的隨訪中顯示出VAS和WOMAC評分顯著改善。相比之下，接受骨髓間充質干細胞治療的患者在6個月、12個月和24個月的隨訪中顯示出VAS改善，但WOMAC沒有顯示出統(tǒng)計學意義，即使在隨訪期間有積極的趨勢。

Khalifeh Soltani等人在一項雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中檢查了源自胎盤的MSC及其治療潛力。將20名患者分為兩組，接受胎盤來源的MSCs或生理鹽水。對臨床和放射學改善進行了24周的隨訪。膝關節(jié)活動度（ROM）在第2周和第24周之間顯著改善，但VAS沒有改善。KOOS表明幾個分量表有顯著改善，但所有效果在注射后8周都無法察覺。在24周的隨訪中對MRI進行了評估，結果顯示大約10%的總膝關節(jié)軟骨區(qū)域的軟骨增厚。需要更大規(guī)模的研究來更好地確定胎盤來源的MSC治療的臨床療效，并將其與更廣泛研究的MSC治療（如AD-MSC和BM-MSC）進行比較。

總結

截至今日，通過國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心臨床試驗默示許可的干細胞藥物有6項。

使用間充質干細胞治療膝骨關節(jié)炎，一般是在患者關節(jié)腔內進行注射，可以有效改善患者的疼痛和生活質量，操作簡單，治療過程短暫，無需住院。

與常規(guī)治療方式相比，間充質干細胞是從根本上修復軟骨組織，使關節(jié)逐漸恢復年輕態(tài)，療效顯著；間充質干細胞具有低免疫原性，不會對機體產(chǎn)生任何毒副作用，所以是安全的；另外，間充質干細胞的免疫調節(jié)作用能夠提高膝關節(jié)的免疫力，可以預防或者降低復發(fā)風險。

參考資料：Molnar, V.; Paveli?, E.; Vrdoljak, K.; ?emerin, M.; Klari?, E.; Mati?i?, V.; Bjelica, R.; Brlek, P.; Kova?i?, I.; Tremolada, C.; et al. Mesenchymal Stem Cell Mechanisms of Action and Clinical Effects in Osteoarthritis: A Narrative Review. Genes 2022, 13, 949. https://doi.org/10.3390/genes13060949

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