導(dǎo)語(yǔ)：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 是一種病因不明的慢性全身性自身免疫性疾病。這種疾病最常見(jiàn)的形式是慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎，它始于受影響關(guān)節(jié)的滑膜發(fā)炎，最終導(dǎo)致受影響肢體殘疾。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 的干細(xì)胞療法代表了治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的前沿方法。在不同類(lèi)型的干細(xì)胞中，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 被證明是治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最有效的干細(xì)胞。

韓國(guó)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明：干細(xì)胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎安全耐受

?2018年8月15日，韓國(guó)首爾國(guó)立大學(xué)醫(yī)院在國(guó)際期刊《Stem Cells Translational Medicine》上發(fā)布了一篇《臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：Ia 期臨床試驗(yàn)》的研究成果。

據(jù)我們所知，這是首次研究臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的影響的人體試驗(yàn)。最近的一項(xiàng)研究將人臍帶 (hUC) 來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞輸注給類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，這與臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞在研究產(chǎn)品的來(lái)源和制備方面有所不同。

目的：這項(xiàng) Ia 期試驗(yàn)研究了韓國(guó)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者單次靜脈輸注臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性和耐受性。

方法：在11名篩選出的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，9名入選并接受了單次靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞。輸注給每位患者的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞數(shù)量分別為2.5×10⁷個(gè)(n=3)、5×10⁷個(gè) ( n=3) 和1×10⁸個(gè)( n=3)。

研究對(duì)象主要是女性 (78%)，平均年齡為57.4歲?；疾r(shí)間為 (平均值±SD) 9.5±8.7 年，基線DAS28為4.53±1.35。

結(jié)果

研究項(xiàng)目	基線	第四周	p值
女性，人數(shù)(%)	9（77.8）
年齡，平均值±SD，歲	57.4 ± 10.0
疾病持續(xù)時(shí)間，平均值±SD，年	9.5±8.7
體質(zhì)指數(shù) (BMI)，平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，千克/米2	25.2±0.9
類(lèi)風(fēng)濕因子，陽(yáng)性，n (%)	6（66.7）
抗 CCP，陽(yáng)性，n (%)	4（44.4）
MTX 用戶，n (%)	9（100.0）
劑量，平均值±SD，mg/周	14.2±0.9
皮質(zhì)類(lèi)固醇使用者，n (%)	7（77.8）
劑量，平均值±SD，mg/天	3.1±0.8
腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，平均值±SD，n	2.4±2.7	0.7±0.8	0.1038
壓痛關(guān)節(jié)數(shù)，平均值±SD，n	11.8±16.7	2.0±3.1	0.0888
DAS28-ESR，平均值±SD	4.53±1.35	2.93±1.22	0.0158
疼痛 VAS（0–100），平均值±SD，mm	64.8±20.2	46.9±29.1	0.0885
HAQ（0–5），平均值±SD	0.69±0.63	0.54±0.58	0.3706

對(duì)比注射前的基線水平與注射四周之后的基線水平

關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)降低；壓痛關(guān)節(jié)指數(shù)降低；DAS28-ESR指數(shù)減低；疼痛VSA指數(shù)降低；HAQ指數(shù)降低

輸注4周后未報(bào)告短期AE或DLT。此外，輸注后24小時(shí)，DAS28（28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)評(píng)分）顯著降低，促炎細(xì)胞因子降低，IL-10水平升高。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞注射治療有助于在隨訪的前6個(gè)月內(nèi)減少M(fèi)TX和潑尼松龍的劑量，但1年后并非如此。重要的是，在間充質(zhì)干細(xì)胞給藥后或隨訪期間未觀察到任何不良反應(yīng) 。

同樣，一項(xiàng)單中心RCT選擇了30名膝關(guān)節(jié)受累的RA患者，接受膝關(guān)節(jié)內(nèi)自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（n=15）或生理鹽水（n=15）。移植4000萬(wàn)自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞后，雖然在大多數(shù)結(jié)果測(cè)量中兩組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，但對(duì)關(guān)節(jié)炎癥癥狀有良好影響，間充質(zhì)干細(xì)胞組的站立時(shí)間有所改善（p=0.02）。

安全性和耐受性

在輸注臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞后長(zhǎng)達(dá)4周，所有群集中均未出現(xiàn)不祥的安全信號(hào)。在輸注臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞期間生命體征穩(wěn)定，未觀察到有臨床意義的心電圖變化。5×10⁷個(gè)細(xì)胞注射組中僅有1名患者在輸注后60分鐘出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，但確定這與輸注臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞無(wú)關(guān)。

血液學(xué)特征中未發(fā)現(xiàn)重大異常，肝腎功能等血清化學(xué)特征未觀察到異常。4周時(shí)血清尿酸水平略有升高，但變化較小，沒(méi)有相關(guān)不良事件。未報(bào)告嚴(yán)重不良事件或劑量限制性毒性 (DLT)。

結(jié)論

這是第一項(xiàng)針對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的Ia期研究，評(píng)估了單次靜脈輸注臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞（細(xì)胞數(shù)量高達(dá) 1×10⁸個(gè)）的安全性和耐受性，結(jié)果顯示其安全性可接受。在后續(xù)的隨訪中未發(fā)生任何不良反應(yīng)。

參考資料：Liu H, Li R, Liu T, Yang L, Yin G and Xie Q (2020) Immunomodulatory Effects of Mesenchymal Stem Cells and Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles in Rheumatoid Arthritis. Front. Immunol. 11:1912. doi: 10.3389/fimmu.2020.01912

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