近年來，慢性腎病 (CKD) 已成為公眾日益關(guān)注的醫(yī)療問題，亟需有效的干預(yù)措施。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 在過去幾十年中因其修復(fù)和再生受損組織的潛力而受到越來越多的關(guān)注。許多臨床試驗(yàn)強(qiáng)調(diào)了這種新型細(xì)胞療法治療腎病的安全性和有效性。其中間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病機(jī)制可能主要?dú)w因于細(xì)胞分泌體產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗纖維化、促進(jìn)血管生成、抗氧化、抗凋亡或組織愈合等功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用改善4大腎功能指標(biāo)，慢性腎病患者迎來曙光

2025年，BMC腎臟病學(xué)期刊上的一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病的文獻(xiàn)表明：間充質(zhì)干細(xì)胞輸注可以改善腎小球?yàn)V過率、尿蛋白、血清肌酐和血尿素氮等腎功能指標(biāo)，同時(shí)通過增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來抑制免疫反應(yīng)。

慢性腎病的現(xiàn)狀

慢性腎臟病（CKD）是指持續(xù)超3個(gè)月的腎臟結(jié)構(gòu)/功能異常，已成為重要公共衛(wèi)生威脅。2017年全球發(fā)病率9.1%（約7億患者），預(yù)計(jì)未來十年躍居第五大死因；終末期腎病（ESRD）患者超200萬且持續(xù)增長，造成沉重醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

目前，CKD最受推薦的治療策略是早期預(yù)防、延緩進(jìn)展和支持治療并發(fā)癥的綜合項(xiàng)目。然而，常規(guī)藥物存在殘余疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，3-5期患者常面臨療效差、副作用顯著及最終需腎臟替代治療的問題。因此，臨床實(shí)踐中迫切需要更多積極有效的干預(yù)措施。

間充質(zhì)干細(xì)胞的突破性潛力

間充質(zhì)干細(xì)胞存在于圍產(chǎn)期組織（胎盤/臍帶）及成體組織（牙髓/脂肪），具備自我更新、多向分化及強(qiáng)旁分泌能力。其通過歸巢、分化及分泌生物活性分子，促進(jìn)腎臟修復(fù)，改善多項(xiàng)試驗(yàn)顯示MSC輸注安全有效，可改善CKD患者腎功能并調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，為傳統(tǒng)療法提供補(bǔ)充方案，以改善CKD的長期預(yù)后。因此，了解MSCs在CKD治療中的應(yīng)用的最新進(jìn)展是及時(shí)且必要的。

間充質(zhì)干細(xì)胞來源：20世紀(jì)60年代末，MSC首次從骨髓中分離出來。輸注給CKD患者的 MSC主要來自自體或同種異體間質(zhì)組織，通常包括骨髓、臍帶和脂肪。無論來源如何，這些從人體組織中采集的細(xì)胞產(chǎn)品都經(jīng)過制造以對患者產(chǎn)生作用，包括標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室流程和良好生產(chǎn)規(guī)范下的質(zhì)量檢查（圖1）。

間充質(zhì)干細(xì)胞在慢性腎病中的臨床應(yīng)用

盡管許多臨床前研究表明MSCs在改善腎功能方面可能具有廣泛的應(yīng)用前景，但其在臨床應(yīng)用中的具體效果仍不確定。因此，為了找到答案并指導(dǎo)臨床實(shí)踐，我們回顧了自2010年以來18篇涉及間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病中的已發(fā)表研究（表1）。

1. a. 審查中涉及的這些臨床試驗(yàn)的注冊詳情已在補(bǔ)充材料中說明
2. b. 數(shù)據(jù)為中位數(shù)[四分位距]、中位數(shù)（范圍）、平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，*：數(shù)據(jù)為平均值（范圍）
3. c.?RCT隨機(jī)對照試驗(yàn)，LN狼瘡性腎炎，DN糖尿病性腎病，IN缺血性腎病，ADPKD常染色體顯性多囊腎病，NS腎病綜合征，DE不同病因，RVD動(dòng)脈粥樣硬化性腎血管病，CKDu原因不明的慢性腎病或中美洲腎病，M/F男性/女性，IV靜脈輸注，IA動(dòng)脈輸注，mo月，年，NA不適用，單次第一天單次輸注，兩次兩次輸注間隔7天

到目前為止，這些研究嘗試了幾種慢性腎功能不全的病理原因，包括11例狼瘡性腎炎 (LN)，2例糖尿病腎病 (DN) 和其他不同原因。為了更好地在臨床上實(shí)踐干細(xì)胞注射治療腎臟疾病，我們從細(xì)胞來源、特點(diǎn)和劑量等方面，根據(jù)治療方案，總結(jié)了這些臨床試驗(yàn)在腎功能方面的結(jié)果。

間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對慢性腎病的影響

間充質(zhì)干細(xì)胞可能阻止或逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)性CKD某些階段的進(jìn)展，這可以通過改善臨床使用的腎功能標(biāo)志物和血清學(xué)指標(biāo)來證明。在這里，我們主要根據(jù)安全性、腎功能和其他實(shí)驗(yàn)室參數(shù)來評估MSCs對CKD患者的療效（表2和3）。主要參數(shù)包括蛋白尿、GFR、血清肌酐 (SCr) 和血尿素氮 (BUN)，而其他參數(shù)則涉及由補(bǔ)體、白細(xì)胞介素和免疫細(xì)胞組成的免疫或炎癥反應(yīng)。

1. a. AE 和 SAE 用 n（至少發(fā)生一次事件的患者人數(shù)）表示。%（占總數(shù)的百分比）
2. b. LN：狼瘡性腎炎、DN：糖尿病腎病、IN：缺血性腎病、CKDu：原因不明的慢性腎病或中美洲腎病、ADPKD：常染色體顯性多囊腎病、NS：腎病綜合征、AE：不良事件、SAE：嚴(yán)重不良事件、ACS：急性冠狀動(dòng)脈綜合征、SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡

1. LN狼瘡性腎炎，DN糖尿病腎病，IN缺血性腎病，CKDu原因不明的慢性腎臟病或中美洲腎病，ADPKD常染色體顯性多囊腎病，NS腎病綜合征，PRO尿蛋白，GFR腎小球?yàn)V過率，SCr血清肌酐，BUN血尿素氮，ALB血清白蛋白，CYS-C胱抑素-C，TG?甘油三酯，C3補(bǔ)體 C3，C4補(bǔ)體 C4，Tregs調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞，DCs樹突狀細(xì)胞，Hb血紅蛋白，PLT血小板，TGF-β轉(zhuǎn)化生長因子-β，IFN-γ干擾素-γ，TNF-α腫瘤壞死因子-α，VEGF血管內(nèi)皮生長因子，RBF腎血流，RRI腎阻力指數(shù)
2. a. 數(shù)值表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差、平均值[平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差]、中位數(shù)[范圍，最小值到最大值]
3. b. 腎功能參數(shù)變化以平均值或中位數(shù)的百分比表示。免疫功能等以↑（增加）、↓（減少）、↑↓（無明顯變化）表示

安全性總體評價(jià)

十年臨床研究證實(shí)MSC在CKD患者中安全性良好，常見不良反應(yīng)輕微且可控。但是年齡、細(xì)胞類型、疾病類型、給藥方式等可能影響AE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于惡性轉(zhuǎn)化爭議

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示：小鼠MSC存在腫瘤趨向性，但人類數(shù)據(jù)缺乏證據(jù)支持。

臨床實(shí)踐表明，無需擔(dān)憂長期隨訪未發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生，且與免疫抑制劑聯(lián)用亦無風(fēng)險(xiǎn)增加。

小結(jié)：MSC治療在CKD患者中展現(xiàn)出高度安全性和耐受性，不良事件以輕微和短期為主，嚴(yán)重并發(fā)癥罕見且多與基礎(chǔ)疾病相關(guān)。盡管存在理論上的惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，但目前無臨床證據(jù)支持其實(shí)際危害。未來需通過大規(guī)模、多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證安全性，并優(yōu)化輸注策略以最小化潛在風(fēng)險(xiǎn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療改善慢性腎病的臨床療效指標(biāo)

腎功能

1、尿蛋白改善：幾乎所有狼瘡腎炎（LN）試驗(yàn)（9/10）均顯示蛋白尿減少，最早改善出現(xiàn)在1至9個(gè)月的隨訪期內(nèi)。其中5項(xiàng)試驗(yàn)（55.6%）在首次月度隨訪時(shí)即觀察到蛋白尿下降，3項(xiàng)試驗(yàn)的改善持續(xù)了整整一年。

其他腎臟疾?。禾悄虿∧I?。―N）、特發(fā)性腎病綜合征（INS）和常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）患者的尿蛋白未發(fā)生顯著變化?；谏鲜鲅芯浚琈SC可能對LN患者的蛋白尿緩解有效，但對其他病因的CKD尚無充分證據(jù)支持其療效。

2、腎小球?yàn)V過率（GFR）

DN患者：Perico等的研究表明，與安慰劑組相比，MSC組的平均GFR（通過不同公式計(jì)算）在長期隨訪中趨于穩(wěn)定。此外，兩項(xiàng)針對動(dòng)脈粥樣硬化性腎血管病和中美洲腎病的研究也顯示細(xì)胞治療可能有效。

療效與基線GFR相關(guān)：基線GFR較高（≥30ml/min/m2）的患者獲得了持續(xù)改善，而基線較低（<30ml/min/m2）的患者僅暫時(shí)改善。這提示MSC治療可能對早期CKD患者更有益。

研究爭議：部分LN研究報(bào)道了GFR變化的爭議性結(jié)果，但樣本量更大的研究傾向于顯示改善或積極趨勢。因此，MSC在腎臟疾病中可能對腎小球?yàn)V過功能產(chǎn)生積極影響。

其他腎功能指標(biāo)

血清肌酐和血尿素氮（3、4）：多數(shù)試驗(yàn)中，GFR的改善常伴隨血清肌酐或血尿素氮含量的下降。然而，一項(xiàng)ADPKD研究僅顯示肌酐下降而氮未改變。血尿素氮（BUN）也可作為腎功能評估指標(biāo)，其改善可能間接反映MSC的作用（表3）。

其他參數(shù)

血清白蛋白 (ALB) 與蛋白尿密切相關(guān)，而CKD患者從尿液中清除大量蛋白質(zhì)會(huì)導(dǎo)致血清白蛋白水平降低。在所有情況下，ALB均隨腎功能的恢復(fù)而升高。

對于IN，MSC治療后腎臟血液灌注參數(shù)得到改善，包括腎血流量、組織氧合水平和腎動(dòng)脈阻力。有趣的是，接受腎動(dòng)脈內(nèi)注射MSCs的腎臟的皮質(zhì)灌注和腎血流 (RBF) 改善程度與對側(cè)腎臟相當(dāng)。這可能意味著MSCs可以歸巢到受損的腎組織并通過旁分泌治療遠(yuǎn)端組織。

CKD患者腎臟體積隨慢性纖維化進(jìn)展而減小，并伴有腎萎縮和腎單位丟失。另一項(xiàng)動(dòng)脈AD-MSC干預(yù)研究超聲提示腎臟體積增大。此外，王等研究發(fā)現(xiàn)，部分伴有貧血或血小板減少的LN患者接受MSC治療后，外周血血紅蛋白和血小板水平升高，且這種改善可持續(xù)24個(gè)月。

綜上所述，前期臨床研究表明，MSCs可有效減少腎臟疾病中的尿蛋白、穩(wěn)定GFR、增加Tregs。
間充質(zhì)干細(xì)胞在慢性腎病中的潛在作用機(jī)制

MSCs可通過分泌多種外泌體（直徑40–160納米的納米膜泡）與靶細(xì)胞受體相互作用，調(diào)節(jié)腎臟細(xì)胞的生物學(xué)行為，從而在維持生理穩(wěn)態(tài)和調(diào)控疾病進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。MSC治療通常通過以下兩大途徑實(shí)現(xiàn)：

1. 直接歸巢與增殖

部分MSCs可直接遷移至受損腎臟組織并增殖。歸巢定義為MSCs在血管內(nèi)滯留、跨內(nèi)皮遷移的動(dòng)態(tài)過程，分為五個(gè)階段：

• 滾動(dòng)：MSC表面的CD44與血管內(nèi)皮細(xì)胞的選擇素結(jié)合，使細(xì)胞沿血管壁滾動(dòng)。
• 活化：MSCs分泌的基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1）與其受體CXCR4結(jié)合，觸發(fā)活化步驟。

• 黏附：整合素介導(dǎo)MSCs牢固黏附于內(nèi)皮細(xì)胞。
• 跨膜遷移：MSCs分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）降解內(nèi)皮基底膜，完成跨血管遷移。
• 定向遷移：MSCs響應(yīng)損傷信號（如PDGF-AB、IGF-1、SDF-1等）向靶組織遷移。

2. 旁分泌作用

MSCs及其分泌組（包括可溶性因子和外泌體）通過旁分泌釋放超過1500種生物活性成分（如功能肽、蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA、脂質(zhì)等），在腎臟疾病中發(fā)揮多重調(diào)控作用，包括免疫調(diào)節(jié)、抗炎、促血管生成、抗氧化、抗凋亡和抗纖維化。

現(xiàn)有研究表明，MSCs通過平衡促炎與抗炎信號影響疾病進(jìn)展，其中免疫調(diào)節(jié)是治療腎臟疾病的核心機(jī)制（圖2）。

MSCs分泌體由可溶性成分（生長因子、細(xì)胞因子、趨化因子和激素）和細(xì)胞外囊泡（EVs）中的非可溶性成分組成。EVs介導(dǎo)的作用取決于“貨物”，包括蛋白質(zhì)、功能性mRNA、miRNA和脂質(zhì)。 CAT：過氧化氫酶，CCL：趨化因子（C-C 基序）配體，CXCL：趨化因子（CXC 基序）配體，F(xiàn)GF：成纖維細(xì)胞生長因子，GPx：谷胱甘肽過氧化物酶，GSH：谷胱甘肽，GSTs：谷胱甘肽 S 轉(zhuǎn)移酶，HGF：肝細(xì)胞生長因子，HIF：缺氧誘導(dǎo)因子，HO-1：血紅素加氧酶-1，IDO：吲哚胺 2,3 雙加氧酶，IGF-1：胰島素樣生長因子 1，INF-γ：干擾素 γ，IL：白細(xì)胞介素，MCP-1：單核細(xì)胞趨化蛋白-1，M-CSF：巨噬細(xì)胞集落刺激因子，miR：微小 RNA，NO：一氧化氮，Nrf2：核因子紅細(xì)胞 2 相關(guān)因子 2，PDGF：血小板衍生的生長因子、PGE₂：前列腺素 E2、SDF-1：基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1、SOD：超氧化物歧化酶、TGF-β：轉(zhuǎn)化生長因子-β、TNF-α：腫瘤壞死因子-α、VEGF：血管內(nèi)皮生長因子

在腎臟疾病中，MSCs的分泌組通過細(xì)胞-細(xì)胞接觸的細(xì)胞因子或調(diào)節(jié)因子介導(dǎo)先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。上調(diào)miR-126-3p、miR-223-3p、miR-142-3p及IDO、IL-10、PGE2、HGF、TGF-β、HO-1、NO、CCL2等因子可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用；下調(diào)IL-6、TNF-α和IFN-γ水平可抑制腎臟過度免疫激活。

總體而言，MSCs不具備抗原呈遞能力，但可通過誘導(dǎo)因子調(diào)控細(xì)胞因子表達(dá)，抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞活性，同時(shí)促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Bregs）、CD1c+樹突狀細(xì)胞（DCs）和M2巨噬細(xì)胞的抗炎功能（圖3）。

MSCs可通過分泌具有超過1500個(gè)分泌體的外泌體來影響許多細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞。MSCs可增加白細(xì)胞介素4 (IL-4) 和IL-10，同時(shí)減少IL-6、IL-12、IL-17、腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 和干擾素-γ (IFN-γ)。MSCs可刺激抗炎免疫細(xì)胞，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Tregs)、調(diào)節(jié)性B細(xì)胞 (Bregs)、M2型巨噬細(xì)胞和CD1c +樹突狀細(xì)胞 (DCs)。MSCs可抑制促炎免疫細(xì)胞，包括漿細(xì)胞、M1型巨噬細(xì)胞、自然殺傷 (NK) 細(xì)胞和濾泡輔助T (Tfh) 細(xì)胞。此外，MSCs可通過促進(jìn)Th2細(xì)胞同時(shí)抑制Th1和Th17細(xì)胞來改變輔助T (Th) 細(xì)胞的平衡

部分MSC外泌體miRNA（如miR-126、miR-210、miR-21、miR-23a、miR-130a）與血管生成和血管發(fā)育相關(guān)。MSCs通過調(diào)節(jié)VEGF、FGF-2、PDGF、SDF-1等信號分子減少纖維化并促進(jìn)血管生成，從而改善血管結(jié)構(gòu)和功能。此外，MSCs通過抗凋亡介質(zhì)（如miR-29a-3p、miR-125b-5p、Nrf2、HO-1等）抑制三種主要凋亡通路（內(nèi)源性、外源性和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路），保護(hù)腎臟細(xì)胞免受凋亡損傷。HO-1介導(dǎo)的抗氧化應(yīng)激保護(hù)也是MSCs緩解腎臟疾病的重要機(jī)制。

間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病腎病（DN）中的應(yīng)用

糖尿病是CKD的主要病因，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。盡管傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為DN是由代謝和血流動(dòng)力學(xué)因素引起的非炎癥性腎小球疾病，但越來越多的證據(jù)表明免疫反應(yīng)在DN相關(guān)的腎臟炎癥中起重要作用，其中活化的先天免疫細(xì)胞和腎臟細(xì)胞共同參與了炎癥過程。因此，抑制炎癥信號通路、細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞可能成為DN發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的機(jī)制可能包括

• 抗炎與免疫調(diào)節(jié)：抑制補(bǔ)體C3途徑和TLR4信號通路，減少炎癥因子（如IL-6、TNF-α）釋放。通過PGE2調(diào)節(jié)先天免疫細(xì)胞活性，緩解腎臟炎癥。
• 血糖調(diào)控：促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖（PI3K/Akt通路）和胰島素分泌，降低高糖毒性。保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，改善糖尿病血管并發(fā)癥。
• 組織修復(fù)：減少足細(xì)胞丟失和損傷，維持腎小球?yàn)V過屏障。通過抗氧化應(yīng)激（如Nrf2、HO-1）和抗凋亡通路（如miR-29a、VEGF）保護(hù)腎功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞在狼瘡腎炎（LN）中的應(yīng)用

LN是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是患者死亡的主要原因。過度活躍的T和B細(xì)胞產(chǎn)生大量自身抗體和促炎細(xì)胞因子，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和Bregs的功能缺陷加劇了免疫失衡。Th細(xì)胞分為不同亞群（如Th1/Th2），其比例失調(diào)與LN嚴(yán)重程度相關(guān)。IL-12和IFN-γ促進(jìn)Th1分化，高水平的IFN-γ與腎功能損傷平行。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎中的作用機(jī)制

• 免疫平衡重建：調(diào)節(jié)Th1/Th2比例，降低IFN-γ和IL-12等促炎因子水平。促進(jìn)Tregs和M2巨噬細(xì)胞分化，抑制自身免疫反應(yīng)。
• 靶點(diǎn)細(xì)胞調(diào)控：抑制B細(xì)胞增殖和抗體產(chǎn)生，阻斷免疫復(fù)合物沉積。減少NK細(xì)胞活性，緩解組織損傷。
• 微環(huán)境重塑：升高抗炎因子（IL-10、IL-4），降低HMGB-1等損傷相關(guān)分子表達(dá)。

臨床研究表明，MSCs輸注后患者IFN-γ和IL-4水平下降，表明其通過調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡改善免疫功能。因此，MSCs可以通過抗炎和抗纖維化的免疫調(diào)節(jié)來介導(dǎo)狼瘡性腎炎的治療效果。

結(jié)論

目前，已證明MSC輸注在CKD中的安全性和耐受性良好，先前的試驗(yàn)似乎支持這種細(xì)胞療法對CKD患者的可行性。主要患有狼瘡性腎炎的患者更有可能獲得緩解并改善腎功能，包括尿蛋白、SCr和BUN，這與臨床前結(jié)果一致。MSC治療還顯示出改善DN中GFR的能力。在患有腎臟疾病的患者中，可以通過MSC療法促進(jìn)Treg和抑制適應(yīng)性免疫來抑制過度活躍的免疫反應(yīng)。

目前，MSCs在治療腎臟疾病的臨床困境主要在于輸送效率低下和腎臟組織調(diào)節(jié)的不確定性。要解決MSCs治療腎臟疾病所面臨的挑戰(zhàn)，必須開發(fā)更有效、更安全的MSCs輸送方式，以提高干細(xì)胞到達(dá)治療靶區(qū)的效率和存活率。

簡而言之， MSCs治療腎臟疾病作為一種新興治療方法具有巨大的潛力和廣泛的應(yīng)用范圍。對于CKD，臨床醫(yī)生必須根據(jù)不同類型的腎臟病理和患者的個(gè)體差異選擇最合適的MSC類型和治療方案。隨著基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化的不斷推進(jìn)，MSCs有望為腎臟疾病患者帶來新希望并徹底改變治療方法。

參考資料：[1]:Li, J., Wu, M. & He, L. Immunomodulatory effects of mesenchymal stem cell therapy in chronic kidney disease: a literature review. BMC Nephrol 26, 107 (2025). https://doi.org/10.1186/s12882-025-04029-y

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