2023年10月，意大利馬里奧·內(nèi)格里藥理學研究所、愛爾蘭國立高威大學醫(yī)學院以及伯明翰伊麗莎白女王醫(yī)院聯(lián)合在國際期刊《美國腎臟病學會雜志》上發(fā)表了一篇關于《間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (ORBCEL-M) 治療糖尿病腎病的安全性和初步療效：一項隨機臨床試驗 (NEPHSTROM)》的研究成果。

研究結果表明，在試驗中劑量最低的人群中，靜脈注射ORBCEL-M細胞療法具有安全性和耐受性。與接受安慰劑的患者相比，接受細胞療法的患者18個月內(nèi)eGFR下降率明顯較低。

什么是糖尿病腎病？

糖尿病腎病是由糖尿病引起的慢性腎病，是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一。它是由于長時間的血糖升高對腎臟的血管等造成的損傷，引起的腎病。

而2型糖尿病又占據(jù)了全世界糖尿病患者人數(shù)的95%。在其眾多并發(fā)癥中，糖尿病腎臟疾?。―KD）影響了約30%-40%的T2DM患者，并且是高收入國家中導致終末期腎?。‥SKD）并需要腎臟替代治療的主要原因之一，占比約為40%。

糖尿病腎病的主要危害包括有害物質(zhì)不能正常排出，而蛋白等有用的物質(zhì)被排出，病情進展會導致嚴重的腎功能障礙或者是尿毒癥。在所有進行透析的患者中約50%是糖尿病腎病患者。

盡管近年來醫(yī)學進步顯著延長了DKD患者的生存期，但即便是在最佳代謝、血壓控制、脂質(zhì)管理和蛋白尿處理的情況下，患者仍然面臨著較高的腎臟和心血管風險。因此臨床上迫切需要找到一種干預糖尿病腎病安全有效的新方法。

什么是間充質(zhì)基質(zhì)細胞？

間充質(zhì)干細胞（MSCs）也被稱為間充質(zhì)基質(zhì)干細胞，這兩個術語在文獻中經(jīng)?；Q使用。是一種多能干細胞，屬于干細胞的一種類型。夠分化為成骨細胞、脂肪細胞和成軟骨細胞，由于其免疫調(diào)節(jié)潛力，也被用于細胞療法研究。

盡管干細胞最初是從骨髓細胞中分離得到的，但現(xiàn)已從脂肪組織、羊水、皮膚、牙髓、肌肉、胎盤和臍帶血以及臍帶中成功分離和擴增。值得注意的是，不同來源的間充質(zhì)干細胞在培養(yǎng)中顯示出相似的間充質(zhì)干細胞表面標志表達譜和相似的形態(tài)特征。

間充質(zhì)干細胞療法作為一種新興的治療策略，因其能夠傳遞或誘導產(chǎn)生多種介質(zhì)，從而對抗導致腎臟損傷的過程而受到關注。臨床前研究表明，MSCs可以在糖尿病及其腎病模型中通過局部與全身調(diào)節(jié)發(fā)揮腎臟保護作用。然而，盡管Packham等人在中度至重度CKD合并T2DM成人患者中的研究顯示了積極成果，這類療法的臨床應用仍然有限。

基于上述背景，作為歐盟“地平線2020”項目的一部分，NEPHSTROM聯(lián)盟開展了一項1b/2a期多中心、隨機、安慰劑對照臨床試驗，旨在評估使用下一代人類骨髓來源的CD362+ MSCs (ORBCEL-M)對T2DM伴進行性DKD患者進行細胞療法的安全性和可行性，同時也初步探索了其療效。本研究匯報了NEPHSTROM試驗中首個ORBCEL-M劑量組/安慰劑對照組的結果。

歐洲頂尖醫(yī)療機構研究：干細胞療法顯著改善糖尿病腎病患者腎功能！

本次研究是一項試點、探索性、研究者發(fā)起的歐洲多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗。該研究在愛爾蘭、意大利和英國的三個學術臨床中心進行。

方法：在歐洲三個地點，研究方案計劃包括三個隊列：隊列 1，80×10⁶個細胞或安慰劑；隊列 2，160×10⁶個細胞或安慰劑；隊列 3，240×10⁶個細胞或安慰劑。（見圖1）

本文介紹的結果與隊列1的入組、治療和完成的隨訪有關。16名患者被隨機分配 (3:1) 接受靜脈輸注ORBCEL-M(80×10⁶個細胞，n=12) 或安慰劑 (n=4)，并隨訪18個月。

結果

在16名隨機分配的參與者中，有14名完成了為期18個月的隨訪。ORBCEL-M治療組中的2名參與者因嚴重不良事件（SAE）導致死亡而提前終止了研究。

01.早期安全監(jiān)測

所有參與者在接受研究治療時健康狀況穩(wěn)定。除了一名接受安慰劑治療的參與者在輸注后不久出現(xiàn)短暫的中度支氣管痙攣外，其余15名參與者均未報告任何與細胞或安慰劑輸注相關的不良反應。

該支氣管痙攣事件發(fā)生在輸注完成后的約50分鐘內(nèi)，并通過適當?shù)乃幬镏委煹玫搅送耆鉀Q。在整個輸注期間及隨后8小時的觀察期內(nèi)，參與者的體溫、脈搏、呼吸頻率、血壓和血氧飽和度保持穩(wěn)定。

02.后期安全監(jiān)測

在第2至第18個月的隨訪期內(nèi)，共有4名ORBCEL-M治療組的參與者經(jīng)歷了額外的11起嚴重不良反應（SAE）。這些事件包括一名參與者發(fā)生的7起SAE，另一名發(fā)生的2起，以及另外兩名各發(fā)生的1起。

值得注意的是，所有晚期SAE均被認為與ORBCEL-M細胞注射無關。其中兩位參與者的非治療相關SAE最終導致了他們的死亡：一位死于充血性心力衰竭，另一位則因新診斷出的多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)急性并發(fā)癥去世。整個試驗期間，在細胞治療組共記錄了56起不良反應，僅有1起被視為不良反應且與治療有關。（見圖2）

03.腎功能影響

基線時ORBCEL-M組和安慰劑組的mGFR（基于血漿碘海醇清除率計算）相當。

• 盡管兩組的mGFR在18個月隨訪期內(nèi)均有下降趨勢，但ORBCEL-M治療組在6、12和18個月時mGFR的變化幅度數(shù)值上小于安慰劑組。（見圖3）
• 當使用CKD-EPI或MDRD公式估算eGFR時，ORBCEL-M組的平均變化量明顯優(yōu)于安慰劑組。（見圖3）
• 以年下降率衡量腎功能變化，結果同樣顯示ORBCEL-M治療組的eGFR年下降率顯著低于安慰劑組。（見圖4）

04.對代謝參數(shù)和血壓的影響

兩組的血糖、糖化血紅蛋白、血清總膽固醇、甘油三酯和C反應蛋白水平在基線和隨訪6、12及18個月時基本保持穩(wěn)定，處于臨床可接受范圍內(nèi)，未見顯著差異。血壓參數(shù)和心率也表現(xiàn)出相似的趨勢。

05.免疫和炎癥參數(shù)的影響

幾乎所有參與者在預定訪問中均檢測出抗HLA I類和II類抗體呈陰性，僅有一名ORBCEL-M治療組的參與者在輸注后12個月開始出現(xiàn)低水平抗HLA I類抗體陽性，直至試驗結束，但未引起臨床后果。

流式細胞術分析表明，CD4+和CD8+ T細胞比例無顯著變化或組間差異。B細胞頻率在ORBCEL-M和安慰劑組之間存在微小但顯著的差異，但趨勢一致。

樹突狀細胞、單核細胞和細胞毒性NK細胞的比例在整個隨訪過程中兩組相似。相比之下，ORBCEL-M治療組的自然殺傷T細胞頻率顯著降低。（見圖5）

此外，ORBCEL-M治療組的記憶性Tregs比例在6個月時明顯高于安慰劑組，并且Helios+CD95+HLA-DR?記憶性Tregs亞群的變化尤為顯著。幼稚Tregs比例在兩組中均較低。（見圖6）

06.單核細胞亞群分析

經(jīng)典單核細胞的比例在兩組中保持穩(wěn)定，而非經(jīng)典和中間單核細胞的比例在安慰劑組中有所增加，特別是在18個月時，而非經(jīng)典單核細胞在ORBCEL-M組中顯著減少。中間單核細胞在12和18個月時也有顯著減少。

07.炎癥生物標志物分析

sTNFR1、NGAL和VCAM-1的血清濃度在18個月隨訪期間呈現(xiàn)上升趨勢，但兩組間無顯著差異。EGF濃度則保持穩(wěn)定。

08.ESKD進展風險評估

使用腎衰竭風險方程對ESKD兩年風險類別進行事后分析顯示，ORBCEL-M治療組中有8名參與者仍處于中等風險類別，1名從中等風險轉變?yōu)楦唢L險，1名持續(xù)處于高風險類別；而安慰劑組的所有4名參與者均從中危進展為高危類別。

10.相關性分析

總Treg和CD45RA?RO+記憶性Treg的比例與血清sTNFR1濃度呈正相關，而與NGAL濃度呈負相關。此外，這兩個細胞亞群的比例還與CKD-EPI和MDRD估算的同步GFR呈正相關。最后，血清sTNFR1和NGAL濃度與mGFR和eGFR呈負相關，尤其是在ORBCEL-M治療組中。

討論

以下是對這段關于臨床試驗內(nèi)容的總結分析：

一、試驗基本情況

這是一項1b/2a期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，針對2型糖尿病和進行性糖尿病腎?。―KD）患者，采用單次靜脈輸注80×10?下一代骨髓來源、抗CD362選擇的同種異體間充質(zhì)干細胞（ORBCEL – M）的方式進行干預。

二、安全性情況

1. 耐受性良好：在長達18個月的隨訪期內(nèi)，患者對ORBCEL – M的耐受性良好。雖有兩名患者在細胞給藥較長時間后死亡，但判定這些事件與試驗產(chǎn)品無關，原因在于間充質(zhì)干細胞（MSCs）體內(nèi)持續(xù)時間短以及患者本身可能存在其他致病因素。

2. 薈萃分析結果：通過薈萃分析可知，MSC給藥與發(fā)燒風險增加有關，但和其他不良事件并無關聯(lián)，且本試驗也并未因安全問題提前結束。

三、試驗產(chǎn)品特點

此次試驗中的ORBCEL – M產(chǎn)品由原代骨髓基質(zhì)細胞制造，表達CD362，并在特定生物反應器中培養(yǎng)擴增，與之前關于MSC療法對2型糖尿病患者試驗中所使用的不同來源、制造方式的細胞相比，具有新穎性和良好特性。

四、與其他產(chǎn)品對比情況

試驗結果顯示，ORBCEL – M和rexlemestrocel – L在安全性和耐受性方面相當，并且都呈現(xiàn)出初步的臨床相關療效證據(jù)。不過在更大規(guī)?；蛘弑容^性研究開展之前，無法確定ORBCEL – M相對而言是否更具優(yōu)勢。

五、對腎功能的影響

在對血糖參數(shù)影響不大的情況下，經(jīng)過18個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，ORBCEL – M接受者的估算的腎小球濾過率（mGFR）下降速度在數(shù)值上低于安慰劑接受者，而估算的腎小球濾過率（eGFR）的類似趨勢具有統(tǒng)計學意義，這意味著ORBCEL – M可能會使進行性DKD患者的腎功能軌跡產(chǎn)生不同變化。

結論

總之，本文報告的一項多點、隨機、雙盲、安慰劑對照的 NEPHSTROM 試驗的完整隊列結果證明了單次輸注80×10
⁶ORBCEL-M的安全性和耐受性。

此外，我們的研究結果證實了這種基于間充質(zhì)干細胞的細胞療法產(chǎn)品使接受者對同種異體HLA敏感的可能性很低，并揭示了在 18個月的輸注后觀察期內(nèi)可能具有腎臟保護和免疫調(diào)節(jié)作用的初步證據(jù)。這些結果以及對新的疾病調(diào)節(jié)療法的持續(xù)需求，以保護患有進行性糖尿病腎病的患者的腎功能，支持在規(guī)模和效力適當?shù)?b期研究中進一步研究ORBCEL-M。

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參考資料：

Perico, Norberto¹; Remuzzi, Giuseppe¹; Griffin, Matthew D.²; Cockwell, Paul^3,4; Maxwell, Alexander P.⁵; Casiraghi, Federica¹; Rubis, Nadia¹; Peracchi, Tobia¹; Villa, Alessandro¹; Todeschini, Marta¹; Carrara, Fabiola¹; Magee, Bernadette A.⁶; Ruggenenti, Piero L.^1,7; Rota, Stefano⁷; Cappelletti, Laura⁷; McInerney, Veronica^2,8; Griffin, Tomás P.²; Islam, Md Nahidul²; Introna, Martino⁷; Pedrini, Olga^7,9; Golay, Josée⁷; Finnerty, Andrew A.^2,8,10; Smythe, Jon¹¹; Fibbe, Willem E.¹²; Elliman, Stephen J.¹³; O’Brien, Timothy²;  for the NEPHSTROM Trial Consortium. Safety and Preliminary Efficacy of Mesenchymal Stromal Cell (ORBCEL-M) Therapy in Diabetic Kidney Disease: A Randomized Clinical Trial (NEPHSTROM). Journal of the American Society of Nephrology 34(10):p 1733-1751, October 2023. | DOI: 10.1681/ASN.0000000000000189

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