腎臟是一個(gè)過(guò)于敏感的器官，與其他重要器官相比，其再生效率有限。與心血管疾病、糖尿病和高血壓一起；腎臟疾病是全球增長(zhǎng)最快的健康問(wèn)題之一。因此，腎組織修復(fù)和再生的研究引發(fā)了一個(gè)新的研究領(lǐng)域，重點(diǎn)關(guān)注各種再生選擇。因?yàn)闉榱吮苊饽I損傷，受影響細(xì)胞的恢復(fù)與防止其進(jìn)展為終末期腎病一樣重要。因此，作為一種新的治療方法，干細(xì)胞正在研究中，重點(diǎn)是減輕幾種腎臟疾病的負(fù)擔(dān)。

什么是腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）：具體是指在單位時(shí)間內(nèi)腎臟清除血漿中某一物質(zhì)的能力，即推算腎臟每分鐘能清除多少毫升血漿中的該物質(zhì)，并以體表面積矯正。詳細(xì)來(lái)說(shuō)，心臟每分鐘泵出5000ml血液，其中四分之一進(jìn)入腎臟。腎小球?qū)⑦@部分血液中的十分之一濾出來(lái)，形成原尿，即每分鐘生成125ml原尿，也就是說(shuō)健康人理想的腎小球?yàn)V過(guò)率約為125ml/min，年輕人的腎小球?yàn)V過(guò)率一般在90ml/min以上。

腎病專家使用GFR檢查和白蛋白尿（腎臟損傷的標(biāo)志）將腎臟疾病分為兩類：急性和慢性腎臟疾病。傳統(tǒng)治療方法以藥物治療、透析、腎移植為主，而近些年的研究，探索了使用多種細(xì)胞治療腎臟疾病，其中，干細(xì)胞具有自我更新和增殖特性，為受損腎細(xì)胞的治療和修復(fù)開(kāi)辟了新途徑。

干細(xì)胞治療腎病的綜述：干細(xì)胞療法的類型、治療方法和潛力

目前治療腎臟疾病的方法有哪些？

一般治療：包括避免勞累，去除感染等誘因，避免接觸腎毒性藥物或毒物，采取健康的生活方式（如戒煙、限制飲酒、適量運(yùn)動(dòng)和控制情緒等）以及合理的飲食。腎臟病飲食治療方案涉及水、鈉、鉀、磷、蛋白質(zhì)、脂類﹑糖類和嘌呤等多種物質(zhì)攝入的調(diào)整和控制。

藥物治療：細(xì)胞科學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)和現(xiàn)代臨床科學(xué)的大量研究表明，中草藥是治療CKD的有效選擇性治療方法。中文文獻(xiàn)中有一些關(guān)于各種湯劑、草藥和藥物對(duì)糖尿病和非糖尿病CKD的利尿、高脂血癥、改善低蛋白血癥、減少蛋白尿和腎功能不全的有益影響的臨床報(bào)告。用于治療慢性腎病的中藥有很多，其中包括：丹參、黃芪、大黃、黃芪、車前子和丹參。

有各種數(shù)據(jù)支持使用多種中藥通過(guò)不同的方法來(lái)治療AKI，例如通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡、鐵死亡和炎癥等，一些報(bào)道聲稱使用此類藥物會(huì)引發(fā)腎臟損傷，最終導(dǎo)致到AKI。這些結(jié)果可能是由于多種因素造成的，例如劑量不準(zhǔn)確、摻假、重金屬污染物、內(nèi)在毒性等等。因此，在承認(rèn)中草藥巨大的藥理應(yīng)用的同時(shí)，在完全依賴中草藥之前還需要做一些工作。這些治療不適用于治療腎組織損傷和丟失組織的再生以恢復(fù)腎臟的正常功能。

透析治療：腹膜透析包括連續(xù)性和間歇性腹膜透析兩種。然而，透析需要長(zhǎng)期進(jìn)行，其無(wú)法達(dá)到治愈的目的，給患者及家庭帶來(lái)極大的不便。

腎移植：腎移植對(duì)于尿毒癥是治愈性的手段，然而供體嚴(yán)重缺乏，治療費(fèi)用昂貴以及移植后終身的抗排斥治療等限制了其推廣。因此，現(xiàn)在的首要目標(biāo)是尋找一種切實(shí)可行的替代方案。

干細(xì)胞憑借其多向分化潛能以及可分泌多種細(xì)胞因子的特性，在尿毒癥的治療中得到探索，有望為腎臟疾病的腎功能和結(jié)構(gòu)修復(fù)提供全新思路。

干細(xì)胞治療腎病的原理

干細(xì)胞可無(wú)限增殖，多向分化，具有造血支持，免疫調(diào)控和自我復(fù)制等特點(diǎn)，可作為理想的“種子”細(xì)胞，應(yīng)用于病變引起的組織器官損傷修復(fù)。

近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞可分化成腎固有細(xì)胞、腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞等，因此對(duì)腎臟功能具有良好的修復(fù)和重建作用，并且具有以下6大優(yōu)勢(shì)：

1、具有強(qiáng)大的增殖能力和多向分化潛能，能夠增殖分化并產(chǎn)生大量后代。

2、具有免疫重建功能，通過(guò)細(xì)胞間的相互作用及產(chǎn)生細(xì)胞因子抑制T細(xì)胞的增殖及其免疫反應(yīng)發(fā)揮作用。

3、來(lái)源方便，易于分離、培養(yǎng)、擴(kuò)增和純化，多次傳代擴(kuò)增后仍具有干細(xì)胞特性。

4、低免疫原性，所以不存在免疫排斥的特性，沒(méi)有血型匹配問(wèn)題。

5、長(zhǎng)期傳代不改變生物學(xué)特性，可分化成腎固有細(xì)胞，肌細(xì)胞，肝細(xì)胞，成骨細(xì)胞，軟骨細(xì)胞等多種細(xì)胞的能力。

6、具有歸巢性，損傷性信號(hào)可以刺激干細(xì)胞向受損器官和組織的遷移、分化，并對(duì)受損的細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)。

都有哪些干細(xì)胞用來(lái)治療腎臟疾病

腎臟疾病屬于一組異質(zhì)性疾病，影響人類腎臟的形態(tài)和解剖結(jié)構(gòu)。不管總體趨勢(shì)如何，一些更有效的技術(shù)現(xiàn)在已經(jīng)出現(xiàn)在菜單上。據(jù)記錄，相對(duì)于其他細(xì)胞，干細(xì)胞（SC）可用于治療受損的腎細(xì)胞，因?yàn)樗鼈兙哂蟹置谏L(zhǎng)因子或免疫調(diào)節(jié)劑的潛力。 

骨髓來(lái)源干細(xì)胞（BMDSC）：骨髓是兩種不同SC群體的生態(tài)位：間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 和造血干細(xì)胞 (hSC)，已被證明具有器官修復(fù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，移植到受損腎臟中的BMDC參與正常腎小管上皮細(xì)胞的更新以及AKI后的維持。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）：間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞間相互作用或分泌生物材料促進(jìn)受損組織的再生；抗氧化劑、抗凋亡劑和生長(zhǎng)因子，包括上皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子1型等，最終刺激局部細(xì)胞的分化。

此外，MSC的治療能力還被認(rèn)為具有潛在的抑制性免疫作用，可以提高藥物預(yù)防的效率，以防止移植排斥。這種免疫抑制作用使間充質(zhì)干細(xì)胞成為移植物抗宿主病、克羅恩病、多發(fā)性硬化癥和炎癥性腎病的有希望的治療候選者。

一項(xiàng)針對(duì)30名患者的研究證明了MSC的有效性，其中三分之一是患有異質(zhì)性CKD的腎移植患者，并報(bào)告自體BM-MSC后6個(gè)月腎功能有所改善。

造血干細(xì)胞 (hSC)：hSC源自骨髓，可以分化任何類型的血細(xì)胞，包括骨髓細(xì)胞以及淋巴譜系細(xì)胞。除此之外，它們還可以修復(fù)任何疾病或輻射引起的骨髓損傷。如果這些細(xì)胞通過(guò)靜脈注射插入，那么它們對(duì)于增強(qiáng)腎臟修復(fù)是有益的。當(dāng)hSC表達(dá)與內(nèi)皮祖細(xì)胞一致的標(biāo)記并被注射時(shí)，觀察到腎臟微血管和腎小管上皮細(xì)胞的修復(fù)。

外髓外帶內(nèi)的近端腎小管發(fā)生IRI的風(fēng)險(xiǎn)很高，也容易發(fā)生急性腎功能衰竭。即使在這種情況下，IRI后也觀察到旁分泌機(jī)制可以修復(fù)腎臟。

胚胎干細(xì)胞（ESC）：胚胎干細(xì)胞是在胚胎發(fā)育階段植入子宮之前從胚胎中收集的。這個(gè)32細(xì)胞階段被稱為囊胚階段，通過(guò)該階段可以分離此類多能細(xì)胞。ESC具有在所有三個(gè)胚胎胚層中生成的能力。正如對(duì)ESC的研究表明，這些細(xì)胞可以增殖以獲得腎細(xì)胞，并且在分化成各種腎臟類器官（例如腎小球樣結(jié)構(gòu)或腎近端小管）后可以更具體地發(fā)揮作用。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）：誘導(dǎo)多能干細(xì)胞可從成體組織中改造而來(lái)，并具有類似于胚胎干細(xì)胞的特性，可以在體外定向分化和生成類似于人類腎臟的腎臟類器官，點(diǎn)燃了干細(xì)胞治療腎臟疾病的新希望。

干細(xì)胞能治療哪些腎臟疾病？

干細(xì)胞治療急性腎損傷 (AKI)

尿量意外減少，隨后血清肌酐濃度升高，包括無(wú)法排泄廢物、維持電解質(zhì)和維持水平衡，稱為急性腎損傷 (AKI) 或急性腎衰竭。

傳統(tǒng)的藥物治療和透析治療難以逆轉(zhuǎn)腎臟結(jié)構(gòu)的損傷和腎功能的持續(xù)下降，而腎移植則面臨著嚴(yán)重的腎源不足和潛在的免疫排斥反應(yīng)。在此情況下，基于成體組織干細(xì)胞（前體細(xì)胞）移植的再生醫(yī)學(xué)新技術(shù)可望為臨床上治療急性腎損傷提供新的思路。

近日，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院侯凡凡院士、張福建教授、同濟(jì)大學(xué)左為教授在Theranostics在線發(fā)表了題為《WT1 +? glomerular parietal epithelial progenitors promote renal proximal tubule regeneration after severe acute kidney injury》的最新研究論文。

該研究共揭示了三大最新進(jìn)展：

1、研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)了在患者急性腎損傷過(guò)程中，WT1在近端腎小管的異位表達(dá)及對(duì)腎功能恢復(fù)的保護(hù)作用；

2、研究發(fā)現(xiàn)WT1+壁層上皮細(xì)胞在缺血再灌注損傷刺激下可發(fā)育為成熟的近端腎小管上皮細(xì)胞；

3、揭示了WT1+壁層上皮細(xì)胞具有前體細(xì)胞特性。

干細(xì)胞治療慢性腎病

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，全世界每年有多達(dá)1000萬(wàn)人死于腎臟疾病，到2040年，慢性腎?。–KD）預(yù)計(jì)將成為全球第五大死因。目前腎臟疾病的常規(guī)治療是藥物，但這些藥物只能延緩疾病進(jìn)展，不能逆轉(zhuǎn)病情的發(fā)展。研究表明，干細(xì)胞療法具有治療腎臟疾病的作用，可減輕腎臟損傷，同時(shí)改善腎小球和腎小管的功能和結(jié)構(gòu)，有望治愈、逆轉(zhuǎn)或減輕腎臟疾病。

《干細(xì)胞國(guó)際雜志》2020年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞治療可改善慢性腎病患者的腎功能并減少蛋白尿。

干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎

狼瘡性腎炎( Lupus nephritis，LN)是指系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)合并雙腎不同病理類型的免疫性損害，同時(shí)伴有明顯腎臟損害臨床表現(xiàn)的一種疾病，其發(fā)病與免疫復(fù)合物形成、免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子等免疫異常有關(guān)。

?近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)、多向分化、抗炎等功能，廣泛用于重癥免疫缺陷、遺傳性疾病等疾病的治療，且MSCs 相較其他治療有并發(fā)癥少、成功率高、療效好、治療時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)，其對(duì)于狼瘡性腎炎這類由自身免疫系統(tǒng)疾病引起的腎損傷具有良好的效果。

截止2024年3月，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)http://clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療的狼瘡性腎炎的臨床研究項(xiàng)目13項(xiàng)。

最早開(kāi)展的狼瘡性腎炎臨床試驗(yàn)是在我國(guó)南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，研究者選用BM-MSCs治療4例難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡青年患者，在12-18個(gè)月的隨訪期間，所有患者腎功能損傷均得到緩解，患者的癥狀得到改善，血清學(xué)標(biāo)志物和腎功能也得到了改善。該項(xiàng)研究結(jié)果已于2009年發(fā)表。

據(jù)報(bào)道，2023年6 月16日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科正式迎來(lái)第一位入組華山醫(yī)院“人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的隨機(jī)盲態(tài)平行對(duì)照多中心研究”項(xiàng)目的受試者。這是華山醫(yī)院第一個(gè)獲得國(guó)家干細(xì)胞臨床研究資質(zhì)并正式開(kāi)始入組患者的項(xiàng)目，也代表了華山醫(yī)院干細(xì)胞治療的一個(gè)新起點(diǎn)。

干細(xì)胞治療糖尿病腎病

糖尿病腎病的臨床特征為蛋白尿、高血壓、水腫、貧血、漸進(jìn)性腎功能損害。迄今為止，糖尿病腎病沒(méi)有特效治療方法，重在預(yù)防，強(qiáng)調(diào)早期干預(yù)。

傳統(tǒng)治療手段包括：控制血糖、血壓，限制蛋白質(zhì)攝入，維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等，其療效不理想，不能有效阻止患者病情進(jìn)行性惡化，直至腎衰亡。臨床上迫切需要找到一種干預(yù)DN安全有效新方法。

近年來(lái)研究表明干細(xì)胞療法對(duì)腎小球損傷和腎小管間質(zhì)病變部位具有積極修復(fù)的作用，干細(xì)胞因具有減輕炎癥反應(yīng)、再生胰島β細(xì)胞/腎細(xì)胞、修復(fù)腎損傷部位和控制血糖等作用而被科學(xué)家廣泛應(yīng)用于糖尿病腎病的研究中。

結(jié)論

腎臟疾病和衰竭正在增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并導(dǎo)致因健康疾病而死亡的人數(shù)增加，而且此類統(tǒng)計(jì)數(shù)字每年都在增加。在多項(xiàng)研究中，細(xì)胞療法的使用表明，在AKI和CKD臨床前模型中恢復(fù)或至少改善腎功能方面，細(xì)胞療法比傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和治療具有良好的效果。由于各種類型干細(xì)胞的獨(dú)特特征，它們是治療各種腎損傷的可行候選者。

總體而言，干細(xì)胞在腎臟組織修復(fù)和再生機(jī)制中具有潛力，但仍然存在一些挑戰(zhàn)，包括實(shí)驗(yàn)室費(fèi)用、腎臟病人和干細(xì)胞群體的異質(zhì)性。不過(guò)，隨著人們對(duì)各種干細(xì)胞的體內(nèi)機(jī)制、來(lái)源、劑量和給藥途徑有更多了解，這些局限性是可以克服的。

參考資料：Singh J, Singh S. Review on kidney diseases: types, treatment and potential of stem cell therapy. Renal Replacement Therapy. 2023 ;9(1):21. DOI: 10.1186/s41100-023-00475-2. PMID: 37131920; PMCID: PMC10134709.

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