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干細(xì)胞治療糖尿病的三重突破:科學(xué)進(jìn)展、臨床試驗(yàn)與監(jiān)管框架共筑新途徑

糖尿病對健康和壽命具有長期且潛在的嚴(yán)重影響,并給全球醫(yī)療保健、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。盡管目前已有多種藥物可用于治療糖尿病,但這些藥物無法有效解決最終導(dǎo)致功能性胰腺β細(xì)胞缺乏的問題,而β細(xì)胞是分泌胰島素和維持血糖穩(wěn)態(tài)所必需的。來自已故捐獻(xiàn)者的人類胰島細(xì)胞移植是治療需要胰島素治療的1型糖尿病的成熟方法,但需求超過供應(yīng)。

過去十年,在從人類多能干細(xì)胞中分化/制備/生成胰島樣細(xì)胞方面取得了重大的科學(xué)和臨床進(jìn)展,這為解決供應(yīng)問題提供了潛在的解決方案,并開啟了糖尿病細(xì)胞治療的新時(shí)代。

干細(xì)胞治療糖尿病的三重突破:科學(xué)進(jìn)展、臨床試驗(yàn)與監(jiān)管框架共筑新途徑

近期,國際權(quán)威期刊雜志《Nature》子刊“nature medicine”發(fā)表了一篇“Stem cell therapies for diabetes”的文獻(xiàn)綜述[1],在這篇前沿綜述中,我們簡要總結(jié)了有助于提高產(chǎn)量和功能的β細(xì)胞分化方案背后的科學(xué)原理。

干細(xì)胞治療糖尿病的三重突破:科學(xué)進(jìn)展、臨床試驗(yàn)與監(jiān)管框架共筑新途徑

接下來,我們將討論近期和正在進(jìn)行的干細(xì)胞治療糖尿病臨床試驗(yàn)的見解,并重點(diǎn)介紹提高h(yuǎn)PS細(xì)胞衍生胰島/β細(xì)胞治療產(chǎn)品療效、安全性和可擴(kuò)展性的新興策略。

最后,我們概述了與生物制造和監(jiān)管相關(guān)的關(guān)鍵挑戰(zhàn),這些挑戰(zhàn)需要克服,才能使hPS細(xì)胞衍生的細(xì)胞療法成為糖尿病患者的可行治療選擇。

人類體外胰島/β細(xì)胞分化的現(xiàn)狀

胰腺發(fā)育在關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的時(shí)序表達(dá)引導(dǎo)下進(jìn)行,經(jīng)歷從胚胎干細(xì)胞、到定形內(nèi)胚層、前腸內(nèi)胚層、胰腺祖細(xì)胞、最終分化為內(nèi)分泌或外分泌細(xì)胞的過程。一些關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,如PDX1、NKX6-1、NEUROG3和NEUROD1會(huì)上調(diào),以引導(dǎo)分化過程(圖1)。 β細(xì)胞分化方案旨在模擬這些對β細(xì)胞命運(yùn)分化至關(guān)重要的生化信號通路。

圖1:生成hPS細(xì)胞衍生的胰島/β樣細(xì)胞的最新協(xié)議進(jìn)展。
圖1:生成hPS細(xì)胞衍生的胰島/β樣細(xì)胞的最新協(xié)議進(jìn)展。

一、分化技術(shù)進(jìn)展:從定向誘導(dǎo)到功能優(yōu)化

高效定向分化方案成熟:當(dāng)前方案已能模擬體內(nèi)胰腺發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子時(shí)序表達(dá)(如PDX1、NKX6-1、NEUROG3、NEUROD1),通過2D/3D結(jié)合培養(yǎng)系統(tǒng)調(diào)控Notch、Wnt、TGF-β等信號通路,實(shí)現(xiàn)hiPSCs向胰島β細(xì)胞的分化,胰島素分泌能力顯著提升。例如,鄧宏魁團(tuán)隊(duì)開發(fā)的化學(xué)重編程技術(shù)(CiPS細(xì)胞)結(jié)合優(yōu)化方案,分化效率及細(xì)胞功能接近成人胰島水平。

功能成熟的突破性策略

代謝調(diào)控:鄧宏魁/杜媛媛團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑TH34通過重塑神經(jīng)酰胺代謝穩(wěn)態(tài),顯著提升β細(xì)胞葡萄糖響應(yīng)性、胰島素顆粒成熟度及線粒體功能,移植后更快逆轉(zhuǎn)糖尿病小鼠高血糖。

微環(huán)境模擬:金國祥/周中軍團(tuán)隊(duì)利用富含Collagen VI的細(xì)胞外基質(zhì)支架模擬胰島基底膜,增強(qiáng)類器官存活率、激素分泌能力及移植后血糖調(diào)控效果。

基因編輯增強(qiáng)耐逆性:李維達(dá)團(tuán)隊(duì)基于SLC30A8基因突變(天然護(hù)盾靶點(diǎn)),結(jié)合AI篩選開發(fā)“耐逆通用”胰島類器官,可抵抗高糖/高脂應(yīng)激,在食蟹獼猴模型中實(shí)現(xiàn)長期血糖穩(wěn)定。

單細(xì)胞技術(shù)驅(qū)動(dòng)精準(zhǔn)調(diào)控:單細(xì)胞多組學(xué)分析(scRNA-seq、ATAC-seq)揭示了分化過程中的基因動(dòng)態(tài)表達(dá)與表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò),例如BRD4信號通路被證實(shí)為維持β細(xì)胞分化狀態(tài)的關(guān)鍵靶點(diǎn),其缺失導(dǎo)致去分化和胰島素合成減少。

二、功能成熟與微環(huán)境構(gòu)建的核心挑戰(zhàn)

成熟標(biāo)志物缺失與分泌缺陷:早期分化方案產(chǎn)生的β樣細(xì)胞常缺乏成熟標(biāo)志物(如MAFA、UCN3)及雙相胰島素分泌能力,主因是體外環(huán)境難以模擬胰腺發(fā)育的生物力學(xué)線索(如基質(zhì)剛度、流體剪切力)和細(xì)胞間相互作用。例如,高糖培養(yǎng)會(huì)下調(diào)PC1/3等前胰島素加工酶,導(dǎo)致未成熟顆粒堆積,與臨床T2D病理特征相似。

胰島微環(huán)境復(fù)雜性

多細(xì)胞互作:功能性胰島依賴α、β、δ細(xì)胞形成的旁分泌環(huán)路(如Ucn3-CRHR2信號調(diào)控生長抑素分泌),但單一β細(xì)胞分化無法復(fù)現(xiàn)這一網(wǎng)絡(luò)。

外分泌-內(nèi)分泌交互:朱云霞團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)β細(xì)胞源性miR-503-322通過干細(xì)胞外泌體靶向腺泡細(xì)胞MKNK1,誘發(fā)胰腺炎,提示衰老或糖尿病微環(huán)境可能損害再生胰島功能。

移植存活與免疫排斥:干細(xì)胞衍生胰島移植后易受代謝壓力(糖/脂毒性)和宿主免疫攻擊,需聯(lián)合封裝技術(shù)(如海藻酸鹽纖維)或基因編輯(如免疫豁免型通用細(xì)胞)提升存活率。

干細(xì)胞療法治療糖尿病正在一步一步邁向臨床應(yīng)用

隨著細(xì)胞替代療法方案的不斷突破,人源多能干細(xì)胞(hPS)衍生的胰島/β細(xì)胞研究在糖尿病治療領(lǐng)域持續(xù)升溫。

目前,有限數(shù)量的臨床試驗(yàn)和研究者發(fā)起的試驗(yàn)正在評估hPS細(xì)胞衍生的PP和胰島/β細(xì)胞移植對T1D甚至2型糖尿病 ( T2D) 患者的安全性、劑量和有效性。

每個(gè)試驗(yàn)的方法都不同。在這里,我們概述了從最近的臨床試驗(yàn)結(jié)果中吸取的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn),以期使hPS細(xì)胞衍生的胰島/β細(xì)胞療法更有效(圖2)。我們還討論了對于確保這些療法的安全性和可擴(kuò)展性仍然至關(guān)重要的突出挑戰(zhàn)(圖3)。

圖2:最新干細(xì)胞治療糖尿病的創(chuàng)新和經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)
圖2:最新干細(xì)胞治療糖尿病的創(chuàng)新和經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)
圖3:hPS細(xì)胞衍生的胰島/β樣細(xì)胞療法的設(shè)想制造過程。
圖3:hPS細(xì)胞衍生的胰島/β樣細(xì)胞療法的設(shè)想制造過程。

干細(xì)胞治療糖尿病的臨床試驗(yàn)對療效的啟示

ViaCyte的祖細(xì)胞移植策略:ViaCyte是第一家將人胚胎干細(xì)胞(hES)衍生的胰芽祖細(xì)胞(PPs)推進(jìn)到臨床試驗(yàn)的公司。這些細(xì)胞通過大封裝裝置遞送,其中VC-01產(chǎn)品提供免疫保護(hù),VC-02則允許封裝內(nèi)PPs直接血管化。

在2021年的臨床試驗(yàn)顯示,移植到1型糖尿病患者體內(nèi)的PPs可在體內(nèi)繼續(xù)分化為表達(dá)β細(xì)胞關(guān)鍵標(biāo)志物MAFA的β樣細(xì)胞,并產(chǎn)生餐后C肽分泌反應(yīng)。然而,不同患者移植物中C肽水平及β樣細(xì)胞組成差異顯著,此外,即使在植入24個(gè)月后,此外沒有一名患者能夠脫離胰島素。由于PPs向胰島樣細(xì)胞成熟依賴于個(gè)體內(nèi)生長因子和信號通路,最終功能性β樣細(xì)胞的產(chǎn)量存在高度個(gè)體化差異,阻礙了治療劑量的標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)算。

Vertex成熟細(xì)胞移植的優(yōu)勢:相比之下,Vertex Pharmaceuticals則采取了不同的策略,在針對 T1D患者的1/2期臨床試驗(yàn)中,他們移植了完全分化的hES細(xì)胞衍生的胰島樣細(xì)胞 (VX-880)。

2024年最新數(shù)據(jù)顯示:12例接受足量VX-880的患者糖化血紅蛋白均降至<7%,3個(gè)月后無嚴(yán)重低血糖事件;10例患者中7例在6個(gè)月后停用胰島素。相較于ViaCyte的PPs需26周才出現(xiàn)餐后反應(yīng),Vertex成熟細(xì)胞移植后4-13周即可改善血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間。這表明終末分化的β樣細(xì)胞在可控環(huán)境中生成并驗(yàn)證關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)后移植,更易實(shí)現(xiàn)劑量標(biāo)準(zhǔn)化并提升療效。

移植部位優(yōu)化探索:當(dāng)前臨床試驗(yàn)常用皮下和肝門靜脈作為hPS衍生胰島/β細(xì)胞移植位點(diǎn):

  • 皮下空間便于封裝裝置放置和取出,但易纖維化阻礙血管化;
  • 肝門靜脈微創(chuàng)技術(shù)成熟,但易引發(fā)血液介導(dǎo)的瞬時(shí)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致移植物急性丟失。

新近研究發(fā)現(xiàn)腹直肌前鞘下間隙或?yàn)槔硐胩娲稽c(diǎn):獼猴實(shí)驗(yàn)中,該部位相比皮下或肌肉移植顯著促進(jìn)血管生成,提升hiPS衍生胰島樣細(xì)胞存活率,為優(yōu)化移植效果提供新方向。

核心結(jié)論:ViaCyte方案證明PPs體內(nèi)分化可行性但療效不穩(wěn)定;Vertex成熟細(xì)胞移植展現(xiàn)顯著代謝改善;移植部位優(yōu)化(如腹直肌前鞘下)有望解決血管化與存活瓶頸。

腹直肌前鞘下移植的突破性進(jìn)展:基于這些結(jié)果,2024年,中國天津第一中心醫(yī)院王棟團(tuán)隊(duì)針對難治性1型糖尿病患者,創(chuàng)新性地將自體hiPS細(xì)胞衍生的胰島樣細(xì)胞移植至腹直肌前鞘下間隙。該部位便于通過超聲與磁共振進(jìn)行無創(chuàng)實(shí)時(shí)監(jiān)測,為早期發(fā)現(xiàn)潛在并發(fā)癥(如畸胎瘤)提供了便利。

該試驗(yàn)評估了在腹部前直肌鞘下自體移植化學(xué)誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞來源的胰島 (CiPSC 胰島) 治療1型糖尿病的可行性。患者在移植后75天開始實(shí)現(xiàn)持續(xù)的胰島素依賴?;颊叩难沁_(dá)到目標(biāo)范圍時(shí)間從基線值的43.18%增加到移植后第4個(gè)月的96.21%,同時(shí)糖化血紅蛋白 (長期全身血糖水平處于非糖尿病水平的指標(biāo)) 下降。

此后,患者的血糖控制穩(wěn)定,血糖達(dá)到目標(biāo)范圍時(shí)間>98%,糖化血紅蛋白約為5%。1年后,臨床數(shù)據(jù)符合所有研究終點(diǎn),未發(fā)現(xiàn)移植相關(guān)異常。該患者結(jié)果令人鼓舞,提示有必要開展進(jìn)一步的臨床研究,評估CiPSC-胰島移植在1型糖尿病中的應(yīng)用(圖2)。

門靜脈移植對2型糖尿病的可行性驗(yàn)證:同年,中國另一團(tuán)隊(duì)(吳等, 2024)通過經(jīng)皮肝門靜脈輸注,向1例2型糖尿病患者移植120萬自體hiPS細(xì)胞衍生的胰島樣細(xì)胞。

移植56周后,患者徹底停用外源胰島素及口服降糖藥,血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間超99%。該結(jié)果首次證明hPS衍生胰島移植對T2D的代謝修復(fù)潛力,但免疫耐受機(jī)制(如是否需持續(xù)免疫抑制)仍是未解難題如下所有述。

利用個(gè)性化內(nèi)胚層干細(xì)胞衍生的胰島組織治療胰島功能受損的2型糖尿病患者
利用個(gè)性化內(nèi)胚層干細(xì)胞衍生的胰島組織治療胰島功能受損的2型糖尿病患者

核心結(jié)論:腹直肌前鞘移植實(shí)現(xiàn)T1D快速逆轉(zhuǎn),門靜脈輸注拓展T2D治療新路徑,兩者共同推動(dòng)個(gè)體化細(xì)胞療法臨床轉(zhuǎn)化。

突破免疫屏障:糖尿病細(xì)胞替代療法的免疫抑制依賴與破局之路

自體與同種異體療法的免疫困境:盡管臨床試驗(yàn)顯示hPS細(xì)胞衍生胰島移植可改善糖尿病代謝指標(biāo)(如C肽分泌、胰島素減量),但早期方案多依賴同種異體細(xì)胞,需患者長期接受免疫抑制治療。近期中國兩項(xiàng)自體細(xì)胞研究(Wang與Wu團(tuán)隊(duì))雖避免異體排斥風(fēng)險(xiǎn),但因受試者曾接受肝腎移植已預(yù)用免疫抑制劑,無法驗(yàn)證自體細(xì)胞的天然免疫耐受性。

因此,自體療法能否真正實(shí)現(xiàn)“免疫抑制”仍需獨(dú)立臨床評估。這突顯了在未接受免疫抑制的T1D患者中開展嚴(yán)格設(shè)計(jì)的自體細(xì)胞移植試驗(yàn)的必要性。

HLA匹配庫的可行性挑戰(zhàn)與局限:HLA單倍型匹配是規(guī)避免疫排斥的另一策略(圖3):通過建立覆蓋關(guān)鍵HLA位點(diǎn)(如HLA-A/B/DR)的hiPS細(xì)胞庫,僅需10-100個(gè)HLA純合系即可匹配50%人群。盡管hiPS建系時(shí)間已縮短至10-18天,嚴(yán)格的臨床級鑒定仍導(dǎo)致過程昂貴漫長,使得規(guī)?;a(chǎn)HLA匹配細(xì)胞比完全個(gè)性化自體療法更具商業(yè)可行性。需注意:此類策略對2型糖尿病可能降低移植失敗風(fēng)險(xiǎn),但對1型糖尿病患者,即便聯(lián)合免疫抑制,自身免疫攻擊仍是持續(xù)威脅。

HLA譜研究的價(jià)值與復(fù)雜性:回顧性研究旨在解析特定HLA抗原譜對預(yù)防1型糖尿?。═1D)患者胰島移植后自身免疫復(fù)發(fā)的作用,為優(yōu)化人多能干細(xì)胞(hPS)衍生β細(xì)胞系的選擇提供依據(jù)。

研究發(fā)現(xiàn),供受體間HLA-DR位點(diǎn)匹配(需排除致病的HLA-DR3/DR4等位基因)可顯著提升移植胰島存活率;而矛盾的是,供體HLA-DQ8等位基因(傳統(tǒng)認(rèn)為增加T1D風(fēng)險(xiǎn))反而可能發(fā)揮保護(hù)作用。

然而,此類分析受限于數(shù)據(jù)稀缺性及混雜因素(如多次胰島輸注、差異化的免疫抑制方案),且已知MHC區(qū)域基因(如HLA-DR/DQ)僅能部分解釋T1D遺傳易感性,提示存在其他未識別基因可能介導(dǎo)移植后復(fù)發(fā)。這些復(fù)雜的遺傳互作和未知因素增加了基于HLA譜精確預(yù)測移植后自身免疫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、從而優(yōu)化干細(xì)胞庫構(gòu)建的難度。

免疫隔離裝置的挑戰(zhàn)與進(jìn)展:為規(guī)避HLA匹配難題,免疫隔離封裝裝置(如ViaCyte的PEC-Encap)通過微孔膜阻隔免疫細(xì)胞滲透,允許物質(zhì)交換以維持細(xì)胞活力。

然而,臨床應(yīng)用中因纖維化包裹導(dǎo)致移植物失活,療效未達(dá)預(yù)期。Vertex開發(fā)的封裝裝置VX-264雖啟動(dòng)無免疫抑制臨床試驗(yàn),卻因胰島素分泌不足而中止。早期研究雖發(fā)現(xiàn)hES衍生的胰芽祖細(xì)胞(PP)低表達(dá)HLA-I類分子,可能降低免疫原性,但在非保護(hù)性裝置(如VC-02)中仍需強(qiáng)效免疫抑制,與成人胰島移植方案相當(dāng),凸顯該策略仍需技術(shù)突破。

低免疫原性細(xì)胞系的創(chuàng)新方向

基因編輯技術(shù)正推動(dòng)“免疫逃逸型”β細(xì)胞的開發(fā):

  • CRISPR Therapeutics的CTX210細(xì)胞系通過多重基因編輯(如敲除HLA-I/II類分子、過表達(dá)CD47)在I/II期臨床試驗(yàn)(NCT05210530)中測試,初步顯示可逃避免疫攻擊;
  • Sana Biotechnology的原代胰島編輯方案(HLA缺陷+CD47過表達(dá))在糖尿病靈長類模型中成功逆轉(zhuǎn)高血糖,且無需免疫抑制,計(jì)劃進(jìn)入I/II期試驗(yàn)。

這些進(jìn)展有望替代傳統(tǒng)HLA匹配策略,為T1D患者提供更普適的細(xì)胞替代療法。

總結(jié):HLA譜研究揭示復(fù)雜遺傳互作,但臨床轉(zhuǎn)化受限;封裝裝置面臨纖維化瓶頸;而基因編輯的低免疫原性細(xì)胞系(如CRISPR和Sana方案)正引領(lǐng)免免疫抑制療法的創(chuàng)新,成為最具前景的解決方案。

hPS細(xì)胞衍生β細(xì)胞替代產(chǎn)品的可擴(kuò)展性

劑量需求與生產(chǎn)規(guī)模挑戰(zhàn):治療糖尿病患者需要大量hPS細(xì)胞衍生的胰島/β樣細(xì)胞。雖然人胰島移植有效劑量約為每公斤體重7,000個(gè)胰島當(dāng)量(IEQ),但hPS細(xì)胞來源的細(xì)胞功能較弱,可能需要更高劑量(目前臨床試驗(yàn)使用100-140萬IEQ/人)。要將這種療法推廣給數(shù)百萬患者,必須實(shí)現(xiàn)細(xì)胞產(chǎn)品的大規(guī)模生產(chǎn),無論是按需制造還是冷凍保存?zhèn)溆谩?/p>

規(guī)?;a(chǎn)策略:現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)的關(guān)鍵在于采用可擴(kuò)展的培養(yǎng)技術(shù)。其中,3D懸浮培養(yǎng)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)的關(guān)鍵在于采用可擴(kuò)展的培養(yǎng)技術(shù)。3D懸浮培養(yǎng)系統(tǒng)(如滾瓶、轉(zhuǎn)瓶、攪拌或垂直輪式生物反應(yīng)器)比傳統(tǒng)平面培養(yǎng)更適合高效擴(kuò)增hPS細(xì)胞(每代可擴(kuò)增20-50倍)并引導(dǎo)其分化。

優(yōu)化聚集大?。?lt;300微米)對細(xì)胞活力和功能至關(guān)重要。已有研究證明在3D系統(tǒng)中能生產(chǎn)出功能性的β細(xì)胞,但單批次產(chǎn)量(例如0.3升生物反應(yīng)器產(chǎn)數(shù)萬至十萬IEQ)仍需多個(gè)生物反應(yīng)器才能滿足單患者需求。

冷凍保存的瓶頸與嘗試:冷凍保存是“現(xiàn)成”療法的重要路徑,但面臨挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)方法需將細(xì)胞團(tuán)解離成單細(xì)胞冷凍,導(dǎo)致解凍后活力下降、需額外恢復(fù)期和再聚集過程,效率低下。改進(jìn)方法(如冷凍3D前體細(xì)胞團(tuán)塊)雖減少了解離步驟,但仍存在解凍后細(xì)胞死亡過多和恢復(fù)期長的問題。玻璃化冷凍(快速冷凍避免冰晶)在小型研究中展現(xiàn)出高活力(>90%)和功能性,但放大生產(chǎn)(如大量冷凍網(wǎng)片的處理、無菌性保障)存在顯著困難。

當(dāng)前可行路徑與未來方向:鑒于現(xiàn)有冷凍保存技術(shù)在保持細(xì)胞團(tuán)塊活力和可擴(kuò)展性方面存在明顯局限,通過優(yōu)化生物反應(yīng)器工藝進(jìn)行按需制造hPS細(xì)胞衍生的β細(xì)胞,目前看來是滿足巨大臨床需求更可行的規(guī)?;緩?。同時(shí),開發(fā)更高效、能保持細(xì)胞簇完整性和功能的新型冷凍保存方法(如可放大的玻璃化技術(shù))仍是未來重要的研發(fā)方向。

安全與合規(guī)之路:糖尿病干細(xì)胞β細(xì)胞治療的監(jiān)管考量與質(zhì)量保障

監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在采取措施,改善創(chuàng)新細(xì)胞治療產(chǎn)品的早期獲取,這些產(chǎn)品可能會(huì)為患有β細(xì)胞缺陷的糖尿病患者帶來變革。為確保安全性和一致性,所有臨床級人類干細(xì)胞衍生產(chǎn)品的生產(chǎn)都要遵守針對細(xì)胞醫(yī)藥產(chǎn)品的一系列區(qū)域特定立法和指南,包括與良好生產(chǎn)規(guī)范 (GMP) 和質(zhì)量管理體系相關(guān)的立法和指南(表1)。

表1:hPS細(xì)胞來源的胰島/β樣細(xì)胞生產(chǎn)的規(guī)定和指南

除了特定司法管轄區(qū)的規(guī)定外,藥品檢驗(yàn)合作計(jì)劃 (PIC/S)、人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì) (ICH) 和世界衛(wèi)生組織 (WHO) 等國際組織還匯編了細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的協(xié)調(diào)和指導(dǎo)文件。不同國家監(jiān)管機(jī)構(gòu) (NRA) 針對細(xì)胞治療產(chǎn)品編寫的指南匯編已在其他地方概述。在這里,我們重點(diǎn)介紹了與生成用于臨床應(yīng)用的hPS細(xì)胞衍生的胰島/β細(xì)胞相關(guān)的關(guān)鍵監(jiān)管考慮因素。

原材料的測試和鑒定:確保細(xì)胞產(chǎn)品質(zhì)量始于嚴(yán)格的供體篩選,需檢測多種潛在傳播的感染因子(如HBV, HCV, HIV, HTLV, 梅毒等),檢測方法需符合國際標(biāo)準(zhǔn)并考慮地域流行情況。此外,用于治療的hPS細(xì)胞系本身需進(jìn)行常規(guī)無菌檢測,并在用于分化前額外完成遺傳穩(wěn)定性、身份和效力鑒定。通常需建立經(jīng)全面檢測合格的“主細(xì)胞庫”及后續(xù)用于生產(chǎn)的“工作細(xì)胞庫”。生產(chǎn)過程中使用的關(guān)鍵輔助材料(如酶、培養(yǎng)基成分)雖不進(jìn)入最終產(chǎn)品,但因其對細(xì)胞有持久影響,也需依據(jù)基于風(fēng)險(xiǎn)的策略進(jìn)行鑒定,目前相關(guān)法規(guī)尚不完善。

因此,開發(fā)人員應(yīng)依靠基于風(fēng)險(xiǎn)的策略來決定輔助材料的鑒定標(biāo)準(zhǔn)。在表2中,我們總結(jié)了一種基于美國藥典公布的風(fēng)險(xiǎn)等級的輔助材料鑒定方法。

表2:輔助材料鑒定計(jì)劃風(fēng)險(xiǎn)矩陣
表2:輔助材料鑒定計(jì)劃風(fēng)險(xiǎn)矩陣

生產(chǎn)過程中的GMP考慮因素:hPS細(xì)胞衍生β細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)必須遵循嚴(yán)格的現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(cGMP)。這要求在高級別潔凈環(huán)境(如ISO-5/A級,通常借助隔離器或屏障系統(tǒng))下操作,并進(jìn)行全面的環(huán)境與過程監(jiān)控,其標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)超傳統(tǒng)胰島移植操作,可能導(dǎo)致監(jiān)管解讀差異。

鑒于當(dāng)前生產(chǎn)過程高度依賴人力、耗時(shí)且昂貴,實(shí)現(xiàn)工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的關(guān)鍵在于流程自動(dòng)化(可借鑒CAR-T領(lǐng)域的半自動(dòng)或全自動(dòng)設(shè)備平臺),以提高效率、一致性和客觀性。同時(shí),除起始細(xì)胞系鑒定外,對生產(chǎn)所用輔助材料的監(jiān)管考量(基于風(fēng)險(xiǎn)評估)也是GMP遵從的重要方面。

質(zhì)量控制和放行標(biāo)準(zhǔn):純度、安全性、鑒別和劑量測試是關(guān)鍵質(zhì)量屬性 (CQA),應(yīng)在首次人體試驗(yàn)前進(jìn)行評估。這些CQA與最終細(xì)胞產(chǎn)品的活力和效價(jià)一樣,是關(guān)鍵的質(zhì)量參數(shù),需要在每批hPS細(xì)胞衍生的胰島/β 細(xì)胞的生產(chǎn)過程中和最終產(chǎn)品上進(jìn)行測試。

核心質(zhì)量屬性與放行測試框架:hPS細(xì)胞衍生β細(xì)胞產(chǎn)品的放行必須嚴(yán)格評估關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)其中包括:

  • 安全性(無菌性、內(nèi)毒素≤5 EU/kg/h、無病毒/支原體等污染物)、
  • 鑒別(起始細(xì)胞系身份確認(rèn)如微衛(wèi)星/PCR,終產(chǎn)品β細(xì)胞標(biāo)志物流式驗(yàn)證)、
  • 純度(無殘留污染物,特別是嚴(yán)格檢測未分化hPS細(xì)胞以防畸胎瘤,需用高靈敏度方法如ddPCR/流式細(xì)胞術(shù))、
  • 劑量(基于細(xì)胞活力和數(shù)量,參考胰島移植>7,000 IEQ/kg的經(jīng)驗(yàn),并結(jié)合終產(chǎn)品中β細(xì)胞比例計(jì)算實(shí)際移植量)、
  • 效力(>60%細(xì)胞表達(dá)關(guān)鍵β細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子,并通過葡萄糖刺激胰島素分泌試驗(yàn)驗(yàn)證功能,體現(xiàn)雙階段分泌動(dòng)力學(xué))以及穩(wěn)定性。

這些測試需貫穿生產(chǎn)并在終產(chǎn)品快速完成。

關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)與測試策略:安全性方面,除常規(guī)無菌/內(nèi)毒素檢測外,消除未分化hPS細(xì)胞污染以規(guī)避畸胎瘤風(fēng)險(xiǎn)并確保產(chǎn)品純度是重中之重,要求檢測方法具備極低檢測限(如0.0005%)。

劑量確定需結(jié)合高細(xì)胞活力(參考CAR-T標(biāo)準(zhǔn),通?!?0-80%)和準(zhǔn)確計(jì)數(shù),并根據(jù)終產(chǎn)品中功能性β細(xì)胞(如NKX6-1+INS+)比例計(jì)算有效IEQ。效力評估采取漸進(jìn)式策略,結(jié)合身份標(biāo)記表達(dá)(流式)和關(guān)鍵功能性測試(葡萄糖刺激胰島素分泌),以證明產(chǎn)品具備類似人胰島的響應(yīng)機(jī)制和治療潛力。

結(jié)論

科學(xué)進(jìn)展與治療前景:人多能干細(xì)胞(hPS)衍生胰島/β細(xì)胞的分化方案取得顯著進(jìn)步,早期臨床試驗(yàn)也展現(xiàn)出積極結(jié)果,這標(biāo)志著該領(lǐng)域已成為再生醫(yī)學(xué)和細(xì)胞治療中極具希望的前沿。

利用這些能響應(yīng)葡萄糖并分泌胰島素的外源性hPS衍生細(xì)胞治療胰島素依賴型患者,有望極大提升其生活質(zhì)量,并在未來幾十年深刻變革細(xì)胞治療領(lǐng)域。干細(xì)胞科學(xué)的持續(xù)發(fā)展將進(jìn)一步提升這些細(xì)胞的效率和功能,未來臨床試驗(yàn)也將應(yīng)用這些科學(xué)突破,重點(diǎn)解決宿主免疫排斥、細(xì)胞長期功能維持以及規(guī)?;a(chǎn)等關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

成功的關(guān)鍵與未來展望:推動(dòng)該領(lǐng)域發(fā)展的核心在于干細(xì)胞科學(xué)家與糖尿病專家、內(nèi)分泌學(xué)家、移植外科醫(yī)生、臨床醫(yī)生、監(jiān)管機(jī)構(gòu)及患者群體之間的緊密協(xié)作.

在患者群體的大力支持以及產(chǎn)業(yè)界和醫(yī)療/政府機(jī)構(gòu)的共同參與下,系統(tǒng)性障礙終將被克服。綜上所述,科學(xué)探索、臨床試驗(yàn)推進(jìn)和監(jiān)管路徑構(gòu)建三方面的協(xié)同進(jìn)步,共同為糖尿病細(xì)胞療法的未來描繪出極其樂觀和光明的前景。

參考資料:[1]:https://www.nature.com/articles/s41591-025-03767-8

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