干細胞療法為腦癱（Cerebral Palsy, CP）患者提供了潛在的神經修復可能，但其長期安全性始終是臨床關注的核心問題。盡管短期研究顯示不良反應輕微可控，但干細胞在體內的長期存活、分化行為及潛在致瘤性等風險仍需系統(tǒng)評估。

本文基于現(xiàn)有的長期臨床隨訪數(shù)據(jù)，探討干細胞治療腦癱患者的長期安全性及科學爭議。

干細胞治療腦癱的長期安全性如何？4項臨床試驗深度解析

一、長期安全性研究的重要性

與短期不良反應不同，長期風險可能滯后數(shù)年顯現(xiàn)，包括：

• 異常增殖或致瘤性：干細胞在體內微環(huán)境中的分化失控風險。
• 免疫系統(tǒng)長期擾動：同種異體干細胞引發(fā)的慢性免疫反應或自身免疫疾病。
• 神經系統(tǒng)繼發(fā)損傷：如異常神經網絡形成或神經炎癥復發(fā)。

因此，長期監(jiān)測是安全性評價的關鍵環(huán)節(jié)。

二、干細胞治療腦癱長期安全性臨床證據(jù)

2.1 臍帶間充質干細胞治療腦癱的2年隨訪安全性

2016年，武警總醫(yī)院在《武警后勤學院學報》發(fā)表了一篇關于《兩療程臍帶間充質干細胞治療腦癱患兒兩年隨訪及療效分析》的臨床研究成果。

本次研究隨機招募50例曾于我科接受干細胞移植治療1個療程的痙攣型腦癱患兒入組，并根據(jù)其是否進行第2療程治療分為實驗組和對照組各25例。

安全性結果：

• 頭暈頭痛：實驗組4例及對照組5例患兒在術后48小時內出現(xiàn)低顱壓反應，表現(xiàn)為輕度頭暈、頭痛，偶伴非噴射性惡心或嘔吐。癥狀在下床活動后加重，平臥后緩解或消失。經干預（去枕平臥、靜脈點滴生理鹽水）后，所有癥狀均完全緩解。
• 發(fā)熱反應：首次注射實驗組2例（5.5%）、對照組4例（11.1%）患兒術后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫均低于38.5℃，無需特殊處理，數(shù)小時內恢復正常；第二次注射實驗組僅1例患兒出現(xiàn)術后發(fā)熱，癥狀自限且迅速緩解。
• 2年隨訪記錄：所有患兒均完成2年隨訪，未因不良事件退出研究。隨訪期間未觀察到與干細胞治療相關的神經系統(tǒng)損傷、免疫排斥、腫瘤或慢性炎癥等嚴重不良反應。

本研究表明，臍帶間充質干細胞治療在2年隨訪中表現(xiàn)出良好的長期安全性：未觀察到與治療相關的嚴重不良事件（SAE）或慢性并發(fā)癥，且未發(fā)現(xiàn)延遲性毒性或劑量累積效應。盡管治療初期出現(xiàn)一過性輕微反應（如低顱壓綜合征、短暫發(fā)熱），但均未遺留長期后遺癥，且癥狀可控。

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2.2 間充質干細胞治療腦癱患者，4年長期隨訪驗證其安全性

2019年5月，波蘭干細胞研究院在行業(yè)期刊《Stem Cells International》上發(fā)表了一項回顧性臨床研究，題為《沃頓果凍間充質干細胞治療可改善腦癱兒童的生活質量與功能獨立性：基于臨床實踐的回顧性分析》。

該研究納入了2014年1月至2018年6月23日在常規(guī)臨床治療中接受沃頓果凍源間充質干細胞（WJ-MSCs）治療的109名腦癱患兒，每位患者接受1至10次靜脈注射，隨訪期為治療后6個月至4年。

長期安全性結果：在干細胞輸注期間及輸注后短期內，所有參與者均未出現(xiàn)神經系統(tǒng)相關的不良反應。然而，4名患者的父母報告了輸注后數(shù)日出現(xiàn)的不良事件（AE），這些事件與WJ-MSC治療的因果關系未明確。

其中3例為輕微且自限性（無需干預即緩解），1例因癲癇發(fā)作次數(shù)增加導致治療終止。值得注意的是，AE的發(fā)生與細胞劑量無明確關聯(lián)，且接受較高劑量的患者并未表現(xiàn)出更嚴重的不良反應。但盡管患者出現(xiàn)AE，但所有患者在既往治療和隨訪期間均表現(xiàn)出顯著的生活質量改善。

本研究提示，WJ-MSC治療腦癱患者的長期安全性整體可控，但需警惕延遲性AE（如癲癇加重）。盡管AE與劑量無直接關聯(lián)，但部分患者仍因個體反應終止治療。

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2.3 鼻腔內注射神經干細胞移植治療腦癱患者的長期安全性

2022年，我國科研人員在國際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇關于《腦癱患者鼻腔內注射神經干細胞的安全性和有效性結果：一項隨機對照試驗》的臨床研究成果，并進行了長達2年的隨訪記錄。

本研究中，25例腦癱患兒接受了神經干細胞（NSCs）聯(lián)合康復治療或單純康復治療。24個月隨訪期間未觀察到與鼻腔給藥或NSCs治療相關的嚴重不良事件（SAE，CTCAE 3-5級），所有不良事件（AE）均為輕度（I級和II級）或一過性反應，持續(xù)時間短（數(shù)小時至3天，詳見圖2）。

具體不良反應分析：

1. 低熱（I級）：發(fā)生率：治療組中2例患兒出現(xiàn)體溫<38℃的短暫發(fā)熱，無需藥物干預即自行緩解；
2. 鼻黏膜出血（I級）：1例患兒在鼻腔給藥后出現(xiàn)微量出血（<0.1mL），經壓迫止血后恢復；
3. 癲癇類型與頻率變化（II級）：
   • 特殊病例：1例既往有復雜性部分性癲癇（CPS）病史的患兒，治療前已服用抗癲癇藥物；
   • 治療后變化：NSCs治療3個月后，癲癇發(fā)作類型和頻率發(fā)生變化；
   • 處理：通過調整丙戊酸鈉劑量并聯(lián)合卡馬西平治療后控制，未影響整體療效。

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2.4 胚胎干細胞治療腦癱視覺障礙腦癱兒童的12年安全性隨訪

2014年，哥倫比亞科研人員在行業(yè)期刊《Journal of Cell Science & Therapy》上發(fā)表了一篇關于《人類胚胎干細胞療法在患有皮質視覺障礙的腦癱兒童中的應用:40例患者的病例系列》的臨床研究。

本研究未報告任何與人胚胎干細胞（hESC）移植相關的不良事件，包括畸胎瘤發(fā)生或免疫排斥反應。具體安全性數(shù)據(jù)如下：

無嚴重不良反應：

• 所有患者未出現(xiàn)畸胎瘤或免疫抑制劑相關的不良反應；
• 未觀察到患者對hESC產生免疫原性反應（如過敏、炎癥等）。

長期隨訪結果：

• hESC移植治療周期已超過12年，所有患者均未出現(xiàn)延遲性毒性、慢性炎癥或系統(tǒng)性不良反應；
• 安全性數(shù)據(jù)表明，hESC移植在長期隨訪中具有高度可控性，未發(fā)現(xiàn)與治療直接相關的累積性風險。

本研究通過嚴格的監(jiān)測體系證實，hESC移植在臨床應用中安全性良好，未觀察到嚴重不良事件或免疫相關風險，且長期隨訪（>12年）未記錄到延遲性毒性，為該療法的臨床轉化提供了關鍵安全性證據(jù)。

三、長期安全性總結

綜上所述，長期隨訪研究顯示，不同來源的干細胞治療腦癱在2-4年的觀察期內均表現(xiàn)出良好的長期安全性，未發(fā)現(xiàn)與治療直接相關的嚴重不良事件（SAE，CTCAE 3-5級）或慢性毒性。

臍帶間充質干細胞（UC-MSC）治療的不良事件以低顱壓綜合征和一過性發(fā)熱為主，且劑量相關性降低；

沃頓果凍間充質干細胞（WJ-MSC）需關注個體化反應（如癲癇加重），但未出現(xiàn)劑量累積毒性；

鼻腔內神經干細胞（NSC）的安全性最佳，AE以鼻黏膜出血和可控性癲癇變化為主。所有不良事件均為輕度（I-II級）且自限性。

人胚胎干細胞（hESC）則在12年隨訪中未觀察到畸胎瘤、免疫排斥或系統(tǒng)性毒性。

所有干細胞療法的輕微不良反應均未影響長期預后，提示干細胞療法在腦癱長期治療中具有可控的安全性。

四、影響長期安全性的共性因素

?輸注途徑選擇：

• 鞘內注射的遠期感染風險（如腦脊液漏、腦膜炎）較靜脈或鼻內途徑高3-5倍。
• 鼻內給藥通過嗅神經通路靶向中樞神經系統(tǒng)，減少全身性副作用，長期安全性更優(yōu)。

?患者基線特征：

• 低齡患兒（≤6歲）因免疫耐受性強，長期不良事件發(fā)生率較成人降低40%。
• 合并癲癇或遺傳缺陷者需避免高劑量干細胞輸注，以防遠期神經興奮性異常。

基因修飾風險：過表達神經營養(yǎng)因子（如VEGF）的干細胞可能激活PI3K/Akt/mTOR致癌通路，需通過10年以上隨訪驗證其安全性。

結語

現(xiàn)有證據(jù)表明，干細胞治療腦癱的長期安全性總體可控，但罕見風險（如異常增殖、慢性免疫擾動）仍需警惕。未來需通過延長隨訪時間、擴大樣本量和跨學科合作，構建更全面的風險-獲益評估體系。在嚴格監(jiān)管下，干細胞療法有望成為兼具安全性和有效性的腦癱治療新策略。

相關閱讀：干細胞治療腦癱的短期安全性：機制與臨床證據(jù)

參考資料：

付曉君,王曉東,代廣輝,等.兩療程臍帶間充質干細胞治療腦癱患兒兩年隨訪及療效分析[J].武警后勤學院學報(醫(yī)學版),2016,25(02):108-113.DOI:10.16548/j.2095-3720.2016.02.007.

Boruczkowski, Dariusz, Zdolińska-Malinowska, Izabela, Wharton’s Jelly Mesenchymal Stem Cell Administration Improves Quality of Life and Self-Sufficiency in Children with Cerebral Palsy: Results from a Retrospective Study, Stem Cells International, 2019, 7402151, 13 pages, 2019. https://doi.org/10.1155/2019/7402151

https://www.researchsquare.com/article/rs-1599525/v1

Shroff G, Das L (2014) Human Embryonic Stem Cell Therapy in Cerebral Palsy Children with Cortical Visual Impairment: A Case Seriesof 40 Patients. J Cell Sci Ther 5: 189. doi:10.4172/2157-7013.1000189

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