干細(xì)胞療法為腦癱（Cerebral Palsy, CP）患者提供了潛在的神經(jīng)修復(fù)可能，但其長(zhǎng)期安全性始終是臨床關(guān)注的核心問(wèn)題。盡管短期研究顯示不良反應(yīng)輕微可控，但干細(xì)胞在體內(nèi)的長(zhǎng)期存活、分化行為及潛在致瘤性等風(fēng)險(xiǎn)仍需系統(tǒng)評(píng)估。

本文基于現(xiàn)有的長(zhǎng)期臨床隨訪數(shù)據(jù)，探討干細(xì)胞治療腦癱患者的長(zhǎng)期安全性及科學(xué)爭(zhēng)議。

干細(xì)胞治療腦癱的長(zhǎng)期安全性如何？4項(xiàng)臨床試驗(yàn)深度解析

一、長(zhǎng)期安全性研究的重要性

與短期不良反應(yīng)不同，長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)可能滯后數(shù)年顯現(xiàn)，包括：

• 異常增殖或致瘤性：干細(xì)胞在體內(nèi)微環(huán)境中的分化失控風(fēng)險(xiǎn)。
• 免疫系統(tǒng)長(zhǎng)期擾動(dòng)：同種異體干細(xì)胞引發(fā)的慢性免疫反應(yīng)或自身免疫疾病。
• 神經(jīng)系統(tǒng)繼發(fā)損傷：如異常神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成或神經(jīng)炎癥復(fù)發(fā)。

因此，長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)是安全性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

二、干細(xì)胞治療腦癱長(zhǎng)期安全性臨床證據(jù)

2.1 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱的2年隨訪安全性

2016年，武警總醫(yī)院在《武警后勤學(xué)院學(xué)報(bào)》發(fā)表了一篇關(guān)于《兩療程臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱患兒兩年隨訪及療效分析》的臨床研究成果。

本次研究隨機(jī)招募50例曾于我科接受干細(xì)胞移植治療1個(gè)療程的痙攣型腦癱患兒入組，并根據(jù)其是否進(jìn)行第2療程治療分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各25例。

安全性結(jié)果：

• 頭暈頭痛：實(shí)驗(yàn)組4例及對(duì)照組5例患兒在術(shù)后48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)低顱壓反應(yīng)，表現(xiàn)為輕度頭暈、頭痛，偶伴非噴射性惡心或嘔吐。癥狀在下床活動(dòng)后加重，平臥后緩解或消失。經(jīng)干預(yù)（去枕平臥、靜脈點(diǎn)滴生理鹽水）后，所有癥狀均完全緩解。
• 發(fā)熱反應(yīng)：首次注射實(shí)驗(yàn)組2例（5.5%）、對(duì)照組4例（11.1%）患兒術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫均低于38.5℃，無(wú)需特殊處理，數(shù)小時(shí)內(nèi)恢復(fù)正常；第二次注射實(shí)驗(yàn)組僅1例患兒出現(xiàn)術(shù)后發(fā)熱，癥狀自限且迅速緩解。
• 2年隨訪記錄：所有患兒均完成2年隨訪，未因不良事件退出研究。隨訪期間未觀察到與干細(xì)胞治療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)損傷、免疫排斥、腫瘤或慢性炎癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

本研究表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療在2年隨訪中表現(xiàn)出良好的長(zhǎng)期安全性：未觀察到與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE）或慢性并發(fā)癥，且未發(fā)現(xiàn)延遲性毒性或劑量累積效應(yīng)。盡管治療初期出現(xiàn)一過(guò)性輕微反應(yīng)（如低顱壓綜合征、短暫發(fā)熱），但均未遺留長(zhǎng)期后遺癥，且癥狀可控。

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2.2 間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱患者，4年長(zhǎng)期隨訪驗(yàn)證其安全性

2019年5月，波蘭干細(xì)胞研究院在行業(yè)期刊《Stem Cells International》上發(fā)表了一項(xiàng)回顧性臨床研究，題為《沃頓果凍間充質(zhì)干細(xì)胞治療可改善腦癱兒童的生活質(zhì)量與功能獨(dú)立性：基于臨床實(shí)踐的回顧性分析》。

該研究納入了2014年1月至2018年6月23日在常規(guī)臨床治療中接受沃頓果凍源間充質(zhì)干細(xì)胞（WJ-MSCs）治療的109名腦癱患兒，每位患者接受1至10次靜脈注射，隨訪期為治療后6個(gè)月至4年。

長(zhǎng)期安全性結(jié)果：在干細(xì)胞輸注期間及輸注后短期內(nèi)，所有參與者均未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)。然而，4名患者的父母報(bào)告了輸注后數(shù)日出現(xiàn)的不良事件（AE），這些事件與WJ-MSC治療的因果關(guān)系未明確。

其中3例為輕微且自限性（無(wú)需干預(yù)即緩解），1例因癲癇發(fā)作次數(shù)增加導(dǎo)致治療終止。值得注意的是，AE的發(fā)生與細(xì)胞劑量無(wú)明確關(guān)聯(lián)，且接受較高劑量的患者并未表現(xiàn)出更嚴(yán)重的不良反應(yīng)。但盡管患者出現(xiàn)AE，但所有患者在既往治療和隨訪期間均表現(xiàn)出顯著的生活質(zhì)量改善。

本研究提示，WJ-MSC治療腦癱患者的長(zhǎng)期安全性整體可控，但需警惕延遲性AE（如癲癇加重）。盡管AE與劑量無(wú)直接關(guān)聯(lián)，但部分患者仍因個(gè)體反應(yīng)終止治療。

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2.3 鼻腔內(nèi)注射神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦癱患者的長(zhǎng)期安全性

2022年，我國(guó)科研人員在國(guó)際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇關(guān)于《腦癱患者鼻腔內(nèi)注射神經(jīng)干細(xì)胞的安全性和有效性結(jié)果：一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)》的臨床研究成果，并進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)2年的隨訪記錄。

本研究中，25例腦癱患兒接受了神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）聯(lián)合康復(fù)治療或單純康復(fù)治療。24個(gè)月隨訪期間未觀察到與鼻腔給藥或NSCs治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE，CTCAE 3-5級(jí)），所有不良事件（AE）均為輕度（I級(jí)和II級(jí)）或一過(guò)性反應(yīng)，持續(xù)時(shí)間短（數(shù)小時(shí)至3天，詳見(jiàn)圖2）。

具體不良反應(yīng)分析：

1. 低熱（I級(jí)）：發(fā)生率：治療組中2例患兒出現(xiàn)體溫<38℃的短暫發(fā)熱，無(wú)需藥物干預(yù)即自行緩解；
2. 鼻黏膜出血（I級(jí)）：1例患兒在鼻腔給藥后出現(xiàn)微量出血（<0.1mL），經(jīng)壓迫止血后恢復(fù)；
3. 癲癇類型與頻率變化（II級(jí)）：
   • 特殊病例：1例既往有復(fù)雜性部分性癲癇（CPS）病史的患兒，治療前已服用抗癲癇藥物；
   • 治療后變化：NSCs治療3個(gè)月后，癲癇發(fā)作類型和頻率發(fā)生變化；
   • 處理：通過(guò)調(diào)整丙戊酸鈉劑量并聯(lián)合卡馬西平治療后控制，未影響整體療效。

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2.4 胚胎干細(xì)胞治療腦癱視覺(jué)障礙腦癱兒童的12年安全性隨訪

2014年，哥倫比亞科研人員在行業(yè)期刊《Journal of Cell Science & Therapy》上發(fā)表了一篇關(guān)于《人類胚胎干細(xì)胞療法在患有皮質(zhì)視覺(jué)障礙的腦癱兒童中的應(yīng)用:40例患者的病例系列》的臨床研究。

本研究未報(bào)告任何與人胚胎干細(xì)胞（hESC）移植相關(guān)的不良事件，包括畸胎瘤發(fā)生或免疫排斥反應(yīng)。具體安全性數(shù)據(jù)如下：

無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)：

• 所有患者未出現(xiàn)畸胎瘤或免疫抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)；
• 未觀察到患者對(duì)hESC產(chǎn)生免疫原性反應(yīng)（如過(guò)敏、炎癥等）。

長(zhǎng)期隨訪結(jié)果：

• hESC移植治療周期已超過(guò)12年，所有患者均未出現(xiàn)延遲性毒性、慢性炎癥或系統(tǒng)性不良反應(yīng)；
• 安全性數(shù)據(jù)表明，hESC移植在長(zhǎng)期隨訪中具有高度可控性，未發(fā)現(xiàn)與治療直接相關(guān)的累積性風(fēng)險(xiǎn)。

本研究通過(guò)嚴(yán)格的監(jiān)測(cè)體系證實(shí)，hESC移植在臨床應(yīng)用中安全性良好，未觀察到嚴(yán)重不良事件或免疫相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，且長(zhǎng)期隨訪（>12年）未記錄到延遲性毒性，為該療法的臨床轉(zhuǎn)化提供了關(guān)鍵安全性證據(jù)。

三、長(zhǎng)期安全性總結(jié)

綜上所述，長(zhǎng)期隨訪研究顯示，不同來(lái)源的干細(xì)胞治療腦癱在2-4年的觀察期內(nèi)均表現(xiàn)出良好的長(zhǎng)期安全性，未發(fā)現(xiàn)與治療直接相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE，CTCAE 3-5級(jí)）或慢性毒性。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）治療的不良事件以低顱壓綜合征和一過(guò)性發(fā)熱為主，且劑量相關(guān)性降低；

沃頓果凍間充質(zhì)干細(xì)胞（WJ-MSC）需關(guān)注個(gè)體化反應(yīng)（如癲癇加重），但未出現(xiàn)劑量累積毒性；

鼻腔內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）的安全性最佳，AE以鼻黏膜出血和可控性癲癇變化為主。所有不良事件均為輕度（I-II級(jí)）且自限性。

人胚胎干細(xì)胞（hESC）則在12年隨訪中未觀察到畸胎瘤、免疫排斥或系統(tǒng)性毒性。

所有干細(xì)胞療法的輕微不良反應(yīng)均未影響長(zhǎng)期預(yù)后，提示干細(xì)胞療法在腦癱長(zhǎng)期治療中具有可控的安全性。

四、影響長(zhǎng)期安全性的共性因素

?輸注途徑選擇：

• 鞘內(nèi)注射的遠(yuǎn)期感染風(fēng)險(xiǎn)（如腦脊液漏、腦膜炎）較靜脈或鼻內(nèi)途徑高3-5倍。
• 鼻內(nèi)給藥通過(guò)嗅神經(jīng)通路靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減少全身性副作用，長(zhǎng)期安全性更優(yōu)。

?患者基線特征：

• 低齡患兒（≤6歲）因免疫耐受性強(qiáng)，長(zhǎng)期不良事件發(fā)生率較成人降低40%。
• 合并癲癇或遺傳缺陷者需避免高劑量干細(xì)胞輸注，以防遠(yuǎn)期神經(jīng)興奮性異常。

基因修飾風(fēng)險(xiǎn)：過(guò)表達(dá)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（如VEGF）的干細(xì)胞可能激活PI3K/Akt/mTOR致癌通路，需通過(guò)10年以上隨訪驗(yàn)證其安全性。

結(jié)語(yǔ)

現(xiàn)有證據(jù)表明，干細(xì)胞治療腦癱的長(zhǎng)期安全性總體可控，但罕見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)（如異常增殖、慢性免疫擾動(dòng)）仍需警惕。未來(lái)需通過(guò)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間、擴(kuò)大樣本量和跨學(xué)科合作，構(gòu)建更全面的風(fēng)險(xiǎn)-獲益評(píng)估體系。在嚴(yán)格監(jiān)管下，干細(xì)胞療法有望成為兼具安全性和有效性的腦癱治療新策略。

相關(guān)閱讀：干細(xì)胞治療腦癱的短期安全性：機(jī)制與臨床證據(jù)

參考資料：

付曉君,王曉東,代廣輝,等.兩療程臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱患兒兩年隨訪及療效分析[J].武警后勤學(xué)院學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2016,25(02):108-113.DOI:10.16548/j.2095-3720.2016.02.007.

Boruczkowski, Dariusz, Zdolińska-Malinowska, Izabela, Wharton’s Jelly Mesenchymal Stem Cell Administration Improves Quality of Life and Self-Sufficiency in Children with Cerebral Palsy: Results from a Retrospective Study, Stem Cells International, 2019, 7402151, 13 pages, 2019. https://doi.org/10.1155/2019/7402151

https://www.researchsquare.com/article/rs-1599525/v1

Shroff G, Das L (2014) Human Embryonic Stem Cell Therapy in Cerebral Palsy Children with Cortical Visual Impairment: A Case Seriesof 40 Patients. J Cell Sci Ther 5: 189. doi:10.4172/2157-7013.1000189

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