腦癱（Cerebral Palsy, CP）是一組由于大腦在發(fā)育過(guò)程中受到非進(jìn)行性的損傷或缺陷所導(dǎo)致的永久性神經(jīng)發(fā)育障礙，主要影響個(gè)體的肌肉張力、運(yùn)動(dòng)功能、運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)。這種損傷發(fā)生在胎兒期、新生兒期或嬰兒早期階段，即大腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期。

腦癱并不是單一的一種疾病，而是一系列癥狀的集合體，其表現(xiàn)形式多樣，嚴(yán)重程度各異，取決于受損的大腦區(qū)域及其范圍。

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在腦癱的治療中，常規(guī)療法如物理治療、運(yùn)動(dòng)功能訓(xùn)練、言語(yǔ)治療、矯形器具的應(yīng)用、選擇性脊神經(jīng)背根切斷術(shù)以及肌肉注射A型肉毒毒素（BoNT-A），雖然可以在一定程度上緩解癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，但這些干預(yù)措施主要針對(duì)的是癥狀管理，并不能直接修復(fù)受損的大腦組織或恢復(fù)正常的神經(jīng)系統(tǒng)功能。因此，對(duì)于中重度腦癱患者而言，現(xiàn)有的治療方法未能從根本上改善其腦損傷狀況。

近年來(lái)，干細(xì)胞移植作為一種創(chuàng)新且極具潛力的治療策略，逐漸成為研究熱點(diǎn)。多種類(lèi)型的干細(xì)胞被考慮作為治療腦癱的理想候選細(xì)胞，包括但不限于：人胚胎神經(jīng)干細(xì)胞、嗅鞘細(xì)胞、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。

值得注意的是，前期研究表明，人類(lèi)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有向神經(jīng)元樣細(xì)胞分化的傾向，在體外實(shí)驗(yàn)條件下可表現(xiàn)出神經(jīng)表型特征。更重要的是，無(wú)論是動(dòng)物模型還是初步的人體臨床試驗(yàn)都顯示，椎管內(nèi)注射干細(xì)胞療法已經(jīng)為某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了更為理想的治療效果。

因此，我們推測(cè)椎管內(nèi)輸注自體干細(xì)胞衍生的神經(jīng)干細(xì)胞樣細(xì)胞可能成為中度至重度腦癱患者的一種新治療方法。在一項(xiàng)對(duì)照臨床研究中，我們調(diào)查了30名接受神經(jīng)干細(xì)胞樣細(xì)胞移植并隨訪(fǎng)6個(gè)月的腦癱患者的臨床結(jié)果。

干細(xì)胞治療腦癱患者60例，運(yùn)動(dòng)功能得到顯著改善

2013年1月26日，國(guó)際期刊《轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志》刊載了一項(xiàng)由浙江軍醫(yī)院完成的重要臨床研究進(jìn)展。該研究聚焦于使用自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）衍生的神經(jīng)干細(xì)胞樣細(xì)胞（NSC-like cells）治療中重度腦癱患者，并展示了其在改善患者運(yùn)動(dòng)功能方面的潛力。

本研究為一項(xiàng)開(kāi)放性、非隨機(jī)、觀(guān)察者盲法對(duì)照臨床研究。研究經(jīng)浙江省武警總醫(yī)院倫理委員會(huì)和科學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（ChiCTR-TRC-12002056）。

方法：2010年6月至2011年6月，共60例粗大運(yùn)動(dòng)功能分類(lèi)系統(tǒng)（GMFCS，對(duì)應(yīng)GMFCS E&R 2007）Ⅲ-Ⅴ級(jí)的腦癱患者納入本研究。其中，移植組30例患者接受常規(guī)方法和干細(xì)胞移植治療，對(duì)照組30例腦癱患者僅接受常規(guī)方法治療。（見(jiàn)圖1）

結(jié)果

01.運(yùn)動(dòng)功能的結(jié)果分析

為了評(píng)估治療效果，研究人員記錄了患者在接受治療前以及治療后1、3和6個(gè)月的GMFM評(píng)分變化情況。（見(jiàn)圖2）

• 數(shù)據(jù)顯示，實(shí)驗(yàn)組患者的GMFM評(píng)分在治療后的3個(gè)月和6個(gè)月內(nèi)顯著增加，分別達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性水平。
• 相比之下，對(duì)照組患者的評(píng)分雖然有所上升，但并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。
• 特別地，實(shí)驗(yàn)組患者在治療后6個(gè)月的GMFM評(píng)分相較于基線(xiàn)增加了58.6分，這表明干細(xì)胞移植對(duì)于改善運(yùn)動(dòng)功能具有明顯的效果。進(jìn)一步分析顯示，IV級(jí)和V級(jí)的實(shí)驗(yàn)組患者在移植后的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)更為顯著。

02.語(yǔ)言發(fā)展的結(jié)果分析

關(guān)于語(yǔ)言發(fā)展方面，盡管兩組患者的語(yǔ)言發(fā)育商在治療后6個(gè)月內(nèi)都有所提升，但這些變化并不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（見(jiàn)圖3）

此外，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組之間的語(yǔ)言發(fā)育商也沒(méi)有顯示出明顯的區(qū)別。因此，根據(jù)目前的數(shù)據(jù)，神經(jīng)干細(xì)胞樣細(xì)胞移植似乎并未加速語(yǔ)言功能的恢復(fù)進(jìn)程。

03.安全性評(píng)估

安全性方面，實(shí)驗(yàn)組中的所有患者接受了至少6個(gè)月以上的隨訪(fǎng)觀(guān)察。

結(jié)果顯示，沒(méi)有患者報(bào)告出現(xiàn)發(fā)燒、頭痛、異常疼痛、嘔吐或其他嚴(yán)重的不良事件。后續(xù)進(jìn)行的MRI復(fù)查也未發(fā)現(xiàn)任何新的缺血性、出血性或腫瘤性病變。僅有一例患者報(bào)告了短暫性的哭鬧頻率增加，但該癥狀在兩天內(nèi)自行消失，無(wú)需額外處理。

總體而言，這項(xiàng)研究表明NSC樣細(xì)胞移植療法對(duì)腦癱患者來(lái)說(shuō)是安全可行的。

討論

隨著圍產(chǎn)期急救醫(yī)學(xué)進(jìn)步，新生兒死亡率降低，缺氧缺血性腦病與早產(chǎn)腦癱發(fā)病率卻呈上升態(tài)勢(shì)，常規(guī)腦癱康復(fù)治療對(duì)中重度慢性腦癱患者運(yùn)動(dòng)功能改善效果不佳。在此背景下開(kāi)展相關(guān)研究：

治療效果：

• 對(duì)照組運(yùn)動(dòng)功能未見(jiàn)顯著提升，移植組則在治療3個(gè)月后，GMFM評(píng)分較基線(xiàn)顯著升高，顯示運(yùn)動(dòng)恢復(fù)加快，且 GMFCS級(jí)別IV、V的患者恢復(fù)優(yōu)勢(shì)明顯，為MSC衍生的NSC樣細(xì)胞移植治療中重度慢性腦癱提供有力依據(jù)。
• 語(yǔ)言功能方面，移植組未現(xiàn)恢復(fù)加快情況，因腦癱患兒語(yǔ)言障礙由腦損傷致言語(yǔ)器官運(yùn)動(dòng)障礙引發(fā)，且本研究對(duì)象均錯(cuò)過(guò)出生后7-24個(gè)月語(yǔ)言信號(hào)通路建立關(guān)鍵期，提示早期干細(xì)胞與語(yǔ)言訓(xùn)練聯(lián)合有望提升語(yǔ)言能力。

作用機(jī)制：

• NSC促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)機(jī)制存爭(zhēng)議，雖有研究表明移植的NSC可塑性強(qiáng)，可與宿主細(xì)胞整合、建突觸連接，化身替代神經(jīng)細(xì)胞，還可能產(chǎn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子助力腦區(qū)組織恢復(fù)，本研究也發(fā)現(xiàn)MSC自體NSC樣細(xì)胞能體外分化為神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞譜系，但NSC在體內(nèi)作用機(jī)制有待后續(xù)實(shí)驗(yàn)探究。

安全性考量：

• 基于NSC的細(xì)胞療法安全性待解，人類(lèi)MSCs經(jīng)多代培養(yǎng)有染色體畸變等風(fēng)險(xiǎn)，本研究選用3-4代正常核型與端粒酶活性的MSCs誘導(dǎo)NSC樣細(xì)胞，每次治療前經(jīng)多檢測(cè)確保安全，臨床暫無(wú)自體MSC接種致腫瘤數(shù)據(jù)，裸鼠長(zhǎng)期研究及6個(gè)月患者隨訪(fǎng)均未現(xiàn)腫瘤、異常疼痛等不良情況，不過(guò)仍需更多長(zhǎng)期隨訪(fǎng)確證NSC樣細(xì)胞安全性。

結(jié)論

綜上所述，研究的數(shù)據(jù)表明，移植干細(xì)胞衍生的神經(jīng)干細(xì)胞樣細(xì)胞對(duì)于治療慢性腦癱是安全有效的。移植3個(gè)月后，運(yùn)動(dòng)功能（而非語(yǔ)言能力）顯示出最佳改善。同時(shí)，該療法的安全性良好，為進(jìn)一步探索其臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

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參考資料：

Chen, G., Wang, Y., Xu, Z.?et al.?Neural stem cell-like cells derived from autologous bone mesenchymal stem cells for the treatment of patients with cerebral palsy.?J Transl Med?11, 21 (2013). https://doi.org/10.1186/1479-5876-11-21

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