肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)，也稱為漸凍癥，是一種破壞性和快速進展、無法治愈的神經(jīng)退行性疾病，其中運動神經(jīng)元 (MN) 在初級運動皮層、腦干和脊髓中受到影響。

這種疾病導(dǎo)致肌肉無力、肌肉萎縮、肌束震顫、痙攣和癱瘓，最終導(dǎo)致死亡，通常在臨床癥狀出現(xiàn)后3-5年內(nèi)死亡。90%的病例被認為是散發(fā)性的，而其余10%的患者患有家族性ALS，其中大約 20%的癥狀在編碼超氧化物歧化酶1 (SOD1) 的基因發(fā)生突變后開始出現(xiàn)。

目前，對于ALS沒有有效和批準(zhǔn)的治療方法。第一種可用的藥物利魯唑可將生存時間平均延長3個月。依達拉奉最近已在日本和美國獲得食品和藥物管理局 (FDA) 的批準(zhǔn)，可減緩無呼吸爭用的患者亞組的疾病進展。

干細胞移植治療漸凍癥是一種潛在治療選擇，盡管仍有許多科學(xué)、技術(shù)、倫理和監(jiān)管挑戰(zhàn)有待解決。有兩種主要的細胞類型用于漸凍癥患者的干細胞治療。

間充質(zhì)干細胞 (MSCs)，如骨髓間充質(zhì)干細胞 (BM-MSCs)、脂肪細胞間充質(zhì)干細胞 (Ad-MSCs) 和造血干細胞 (HSCs)，如CD133+和CD34+分別來自骨髓和臍帶血細胞（CB）的祖細胞。第二種細胞類型包括神經(jīng)干細胞，例如胎兒起源的脊髓和嗅鞘神經(jīng)膠質(zhì)細胞 (OEC)。在這種情況下，哪些細胞類型具有最大的再生潛力正在討論中。

在以前的研究中，ALS患者的干細胞移植是通過不同的途徑進行的，例如鞘內(nèi) (IT) 、脊髓內(nèi)、靜脈內(nèi) (IV)、心室內(nèi)、皮質(zhì)內(nèi)和動脈內(nèi)注射。

干細胞移植治療對漸凍癥的長期效果分析

為此我們開展了一項干細胞治療漸凍癥的長期效果分析的臨床試驗，我們招募了17名確診為漸凍癥的患者，他們使用ALS功能評定量表修訂版 (ALSFRS-R) (<24) 和預(yù)測用力肺活量 (FVC) (<40)%。為所有患者靜脈內(nèi)移植同種異體干細胞。在細胞輸注后24小時、2、4、6和12個月通過檢查不良事件、實驗室測試和臨床上的ALSFRS-R和FVC進行隨訪。五年后還對患者進行了隨訪，并在幸存的個體中記錄了ALSFRS-R評分。

不良事件評估

這種細胞輸注沒有引起任何嚴重的不良事件。在某些情況下檢測到立即的不良事件，包括兩名患者在輸注期間報告了竇性心動過速（心率：150ppm），通過靜脈注射普萘洛爾得到改善。其中一人在注射持續(xù) 24 小時后出現(xiàn)頭痛和眩暈。表2顯示了在細胞輸注后長達12個月和五年后的隨訪期間的不良事件。

ALSFRS-R和FVC隨訪：在12個月的隨訪期間，所有患者的ALSFRS-R和FVC水平均下降，這表明疾病進展。

FVC百分比在輸注后4個月內(nèi)迅速下降，但在第4個月和第6個月之間我們可以看到適度升高。6個月后，觀察到呼吸障礙的進展。ALSFRS-R評分，輸注后明顯下降。

唯一的一點是，在4到6個月的隨訪中，平均FVC評分略有增加，表明這些患者可能需要加強注射劑量。

我們還在移植后對患者進行了五年的隨訪。幸運的是，有五名患者幸存下來，不幸的是，又有九名患者去世。記錄剩余患者的ALSFRS-R評分，這些患者表現(xiàn)出下降趨勢。

漸凍癥是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，其中神經(jīng)炎癥起重要作用。干細胞已被培養(yǎng)為這種疾病的潛在治療方式。具有抗炎作用的間充質(zhì)干細胞是最好和最有用的候選者之一。間充質(zhì)干細胞利用其旁分泌作用并釋放營養(yǎng)和抗凋亡因子來防止神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞凋亡，從而提供神經(jīng)保護性微環(huán)境。

此外，成體間充質(zhì)干細胞在多次傳代過程中不易發(fā)生遺傳異常和惡性轉(zhuǎn)化。

幾項臨床前研究證明，間充質(zhì)干細胞的鞘內(nèi)、椎管內(nèi)、靜脈內(nèi)或聯(lián)合（椎管內(nèi)和靜脈內(nèi)）給藥（單次或重復(fù)應(yīng)用）是安全的程序。間充質(zhì)干細胞的應(yīng)用可以延緩運動神經(jīng)元功能的惡化，為未來的漸凍癥患者架起一座橋梁。此外，這種干預(yù)可以提高有癥狀的轉(zhuǎn)基因動物的存活率。間充質(zhì)干細胞具有抗炎作用，并且可以誘導(dǎo)特定細胞因子和生長因子的分泌，這些細胞因子和生長因子有助于細胞存活而不是細胞替代。

大量臨床研究通過不同的機制表明干細胞治療漸凍癥患者的可行性、安全性和有效性。

在我們的I、IIa期開放標(biāo)簽臨床試驗中，對17名ALS患者靜脈注射干細胞，以評估該方法的可行性、安全性和有效性。在細胞輸注后對患者進行12個月的隨訪。在12個月的隨訪期間，我們沒有發(fā)現(xiàn)任何嚴重的不良事件。

隨后對這些患者的5年隨訪顯示疾病的不同方面出現(xiàn)進展，9名患者在四年內(nèi)去世。根據(jù)這種疾病的高死亡率（診斷后的平均壽命為3-5年），在我們目前的研究中，17名患者中共有12名患者在5年后死亡。同時，盡管患者的平均基本ALSFRS-R評分與我們之前的研究相似，但在當(dāng)前研究中存活率有所提高。

在之前的研究中，所有12名患者在五年后死亡。在我們之前的研究中，患者接受了自體間充質(zhì)干細胞、IV和鞘內(nèi)注射。幾乎所有患者的ALSFRS-R評分迅速下降。五名幸存患者的平均ALSFRS-R為18±4.243。

輸注時處于疾病第一階段的兩名年輕患者在五年后報告了幾乎良好的評分。也許早期診斷的年輕患者可以從干細胞治療中獲益更多。

總體而言，我們可以得出結(jié)論，間充質(zhì)干細胞移植治療漸凍癥患者是一種相當(dāng)安全和可行的程序。我們的研究并未證明該程序在逆轉(zhuǎn)或緩解疾病進展方面的有效性。

結(jié)論：在五年的隨訪中，盡管功能評分顯著下降，但仍有5名患者存活。在ALS患者中靜脈 (IV) 輸注同種異體脂肪間充質(zhì)干細胞是安全和可行的。（注冊號：IRCT20080728001031N26）。

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