2024年12月17日，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院研究人員在行業(yè)期刊《細胞醫(yī)學(xué)報告》上發(fā)表了一篇關(guān)于《神經(jīng)干細胞移植治療慢性胸椎損傷的單中心Ⅰ期臨床研究》的長期臨床和安全性結(jié)果。

研究報告顯示，所有四名受試者都很好地耐受了干細胞植入手術(shù)，并且兩名受試者在移植后五年有持久的肌電圖量化神經(jīng)系統(tǒng)改善證據(jù)以及神經(jīng)運動和感覺評分增加。

什么是脊髓損傷？

脊髓損傷（Spinal Cord Injury, SCI）是指脊髓的任何部分由于物理性或非物理性因素造成的損害，導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)與功能受損，進而引發(fā)損傷平面以下的身體區(qū)域出現(xiàn)不同程度的感覺、運動及自主神經(jīng)功能障礙。

這種損傷可以由多種原因造成，包括但不限于創(chuàng)傷（如交通事故、跌落、暴力事件等）、非創(chuàng)傷性因素（例如腫瘤、退行性疾病、血管疾病、感染、毒素暴露或先天缺陷）。

脊髓損傷往往帶來嚴重后果，如部分或完全癱瘓。并且目前尚無能夠逆轉(zhuǎn)脊髓損傷的方法，傳統(tǒng)的治療方法如藥物治療、物理康復(fù)等只能緩解癥狀，并不能有效修復(fù)受損神經(jīng)組織或恢復(fù)神經(jīng)功能。

近年來，隨著研究的進步，神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)和細胞療法成為了治療SCI頗具潛力的新途徑。特別是在細胞治療領(lǐng)域，胎兒來源的神經(jīng)干細胞（NSC）因其具備明確的分化潛能而不易形成畸胎瘤，顯示出良好的安全性和有效性。這些特性使得NSC成為修復(fù)受損神經(jīng)組織的理想候選者之一。

什么是神經(jīng)干細胞移植？

神經(jīng)干細胞移植是一種前沿的醫(yī)療技術(shù)，它涉及將自體或異體來源的神經(jīng)干細胞（Neural Stem Cells, NSCs）經(jīng)過體外培養(yǎng)和擴增后，通過特定途徑移植到受損的大腦或脊髓區(qū)域，以促進神經(jīng)再生和修復(fù)。

這一過程旨在利用NSCs的自我更新能力和多向分化潛能來替代已死亡或受損的神經(jīng)細胞，從而恢復(fù)神經(jīng)功能。

由于這些神經(jīng)干細胞源自人體細胞，因此這種治療方法有可能再生受損組織，同時無縫整合到現(xiàn)有的神經(jīng)系統(tǒng)中。

之前，我們報告了在慢性胸椎完全性SCI患者中植入NSC系NSI-566的安全性和耐受性。NSI-566系是經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 批準(zhǔn)用于臨床試驗的人體NSC系。自從最初的安全報告在為期60個月的研究中對患者進行了18個月的跟蹤以來，幾項使用NSC治療SCI的人體試驗也描述了類似的結(jié)果。

在這里，我們報告了先前記錄的18個月結(jié)果的長期延伸，該結(jié)果來自為期五年的I期首次人體臨床試驗中招募的第一批患者，該試驗將NSC產(chǎn)品NSI-566植入慢性ASI-A級胸椎SCI患者的損傷部位。

五年隨訪數(shù)據(jù)證明：神經(jīng)干細胞成為脊髓損傷治療的可行選擇

本次發(fā)布的I期臨床研究旨在評估神經(jīng)干細胞移植治療慢性胸椎脊髓損傷的安全性和初步療效。研究選取了四名完全性ASIA-A級胸部SCI患者作為受試者，這些患者的損傷時間均超過一年，且在接受任何其他形式的有效治療后仍未見明顯好轉(zhuǎn)。

方法：每位受試者接受了每個注射點含有2×10⁵個神經(jīng)干細胞，通過定制的立體定向設(shè)備，雙側(cè)注入損傷部位周圍的剩余組織及下方約一個節(jié)段的內(nèi)側(cè)白質(zhì)區(qū)，整個過程由術(shù)中熒光透視成像指導(dǎo)完成。這一劑量基于臨床前和早期臨床研究確定為安全有效。（見圖1）

結(jié)果

01.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)概覽

為了評估神經(jīng)干細胞（NSC）移植后的效果，研究人員在初次篩選、術(shù)后第4周和第12周進行了國際脊髓損傷神經(jīng)分類標(biāo)準(zhǔn)檢查（ISNCSCI），隨后每六個月重復(fù)一次直至研究結(jié)束。初次ISNCSCI檢查定義了最接近前端注射部位的神經(jīng)水平尾部的第一個節(jié)段。（見圖2）

• 兩名患者（編號001和010）顯示出顯著的神經(jīng)損傷水平（NLI）、運動評分及感覺評分的改善。
• 特別是受試者001，在細胞移植兩年后神經(jīng)系統(tǒng)評分提高了兩個水平，但在五年時這一數(shù)字回落到一個水平；
• 而受試者010則在整個5年隨訪期間保持了一個水平的穩(wěn)定神經(jīng)系統(tǒng)改善。

02.免疫抑制治療與免疫反應(yīng)

• 所有四名接受NSC移植的受試者在移植后12周停止了他克莫司和霉酚酸酯的使用。
• 盡管受試者010在六個月時檢測到了陽性抗HLA抗體，但進一步分析表明這些抗體并非針對供體細胞HLA等位基因特異性產(chǎn)生。因此，研究團隊認為觀察到的免疫反應(yīng)不是由NSC移植引起的。

03.疼痛管理與生活質(zhì)量

• 術(shù)后疼痛評分方面，有兩名患者（001和006）報告總體疼痛減少（見圖3），涵蓋了過渡區(qū)不適和其他類型的神經(jīng)性和傷害性疼痛。
• 相比之下，患者008經(jīng)歷了一定程度上的疼痛增加，而患者010的疼痛評分基本保持不變。
• 值得注意的是，三名患者的脊髓獨立性測量（SCIM）評分沒有明顯變化，但患者008因骶骨潰瘍導(dǎo)致30個月時發(fā)生嚴重不良事件（SAE），其SCIM評分大幅下滑。

04.影像學(xué)評估

• MRI成像顯示所有患者均存在不同程度的局灶性脊髓軟化癥，但未發(fā)現(xiàn)新的并發(fā)癥如脊髓或軟組織水腫區(qū)域、增強或腫脹或積液等。（見圖4）
• 彌散張量成像（DTI）表明損傷部位及其前后端的脊髓束外觀穩(wěn)定，不過并未見到廣泛的重塑或纖維束造影改善。

05.神經(jīng)生理反應(yīng)

• 受試者001（T8水平損傷）：（見圖5）
  • 移植后四周即觀察到左T9和右T10腹直肌以及椎旁肌活動；
  • 27個月時，雙側(cè)T10椎旁肌活動有所增強，BMCA測試顯示下肢肌肉對強化動作有了新發(fā)展的反應(yīng)。
  • 至60個月時，右側(cè)脛骨前肌和右腳趾持續(xù)EMG活動，左側(cè)T11和T12雙側(cè)腹直肌也出現(xiàn)了新的自主控制。
• 受試者006（T7水平損傷）：（見圖5）
  • 12個月時，右側(cè)腹直肌和雙側(cè)T6至T8椎旁肌出現(xiàn)新的自主活動；
  • 18個月時，雙側(cè)T9處插入EMG針頭時感受到感覺恢復(fù)；
  • 從36到54個月，T10雙側(cè)腹直肌和T10-T11椎旁肌的控制得到改善；
  • 60個月時，BMCA再次確認下肢對強化操作產(chǎn)生了新出現(xiàn)的肌肉反應(yīng)。
• 受試者010（T5損傷水平）：（見圖5）
  • 移植后6到36個月內(nèi)，T7右側(cè)淺表椎旁肌持續(xù)顯示EMG活動；
  • 42個月時，BMCA記錄下了肢對強化操作的新肌肉反應(yīng)。

討論

胚胎干細胞因其多能性成為首批被探索用于脊髓損傷細胞療法的細胞庫之一。最近的研究中，Levi及其團隊針對慢性脊髓損傷患者進行了二期臨床試驗，使用了源自胎兒腦的人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細胞系（HuCNS-SC），旨在評估這些細胞移植的安全性和潛在療效。

該研究首先通過不同劑量的細胞移植來確定最佳劑量，并最終應(yīng)用于新的患者群體中進行治療。結(jié)果顯示HuCNS-SC移植是安全且耐受良好的，同時觀察到了運動功能和痙攣有所改善的趨勢。

本次研究影像學(xué)檢查顯示，所有參與者的脊髓內(nèi)均未出現(xiàn)腫瘤生長或其他不良反應(yīng)，包括感染或免疫排斥現(xiàn)象。擴散張量成像(DTI)作為一種研究工具，能夠提供關(guān)于脊髓結(jié)構(gòu)變化的信息，盡管本研究中沒有發(fā)現(xiàn)大量證據(jù)表明纖維束成像有所改善，但它確實提供了定性和定量的脊髓評估數(shù)據(jù)。

次要結(jié)局指標(biāo)方面，兩名患者的術(shù)后疼痛評分有所下降，涵蓋了多種類型的疼痛。ISNCSCI檢查顯示，在研究結(jié)束時，兩名患者的神經(jīng)水平指數(shù)(NLI)、運動評分及感覺評分均有提高。電生理測試也揭示了部分患者下肢肌肉群出現(xiàn)了新的活動跡象，以及某些情況下腹直肌和椎旁肌肉的自主控制能力增強。

特別是，三名患者表現(xiàn)出EMG活動逐漸增加的現(xiàn)象，范圍從兩個到四個水平不等。例如，受試者001從T9-T10水平到雙側(cè)T10，再到T11-T12水平；受試者006則從T6-T8改善至T10-T11。這些結(jié)果雖然未能轉(zhuǎn)化為顯著的功能性改善，但為未來的劑量遞增研究提供了有價值的概念驗證數(shù)據(jù)。

結(jié)論

綜上所述，此次由加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校神經(jīng)外科團隊主導(dǎo)完成的I期臨床研究表明，神經(jīng)干細胞移植是一種可行且相對安全的方法，能夠在一定程度上促進慢性胸椎SCI患者的神經(jīng)功能恢復(fù)。

隨著相關(guān)研究和技術(shù)的不斷進步，相信在未來幾年內(nèi)，我們將見證更多有關(guān)干細胞療法治療脊髓損傷的成功案例，從而為無數(shù)飽受病痛折磨的家庭帶去新的曙光。

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參考資料：

Long-term clinical and safety outcomes from a single-site phase 1 study of neural stem cell transplantation for chronic thoracic spinal cord injuryMartin, Joel R. et al.Cell Reports Medicine, Volume 5, Issue 12, 101841

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