間充質(zhì)干細胞 (MSC) 因其自我更新、多能性和免疫調(diào)節(jié)特性，已成為再生醫(yī)學中極具前景的治療策略。MSC 是一種非造血性多能干細胞，能夠分化成各種中胚層細胞系并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。來自不同組織的 MSC 的治療潛力已在人類疾病的臨床前模型和臨床試驗中得到廣泛探索，這些疾病涵蓋自身免疫性疾病和炎癥性疾病、神經(jīng)退行性疾病和骨科損傷等[1]。
間充質(zhì)干細胞是什么？一篇文章讀懂它的特性、來源、作用及臨床應(yīng)用進展
干細胞療法與間充質(zhì)干細胞（MSC）的基本概念
干細胞療法是再生醫(yī)學中的重要分支，致力于通過修復(fù)或替代受損組織與器官以治療疾病。在多種干細胞類型中，間充質(zhì)干細胞（MSCs）因具有多能性、低免疫原性及良好的安全性而成為研究熱點。MSCs最初從骨髓中分離，目前已廣泛從脂肪組織、臍帶血、牙髓和胎盤等多種組織中獲取，具備自我更新、多向分化及免疫調(diào)節(jié)能力，適用于多種疾病治療。
MSC的生物學特性與國際定義標準
MSCs屬于非造血類多能干細胞，不僅具有跨中胚層分化的能力（如成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞），還可在特定條件下向內(nèi)胚層（如肝細胞）和外胚層（如神經(jīng)細胞）方向分化，顯示出廣泛的發(fā)育潛力。
為規(guī)范MSCs的研究與應(yīng)用，國際細胞治療學會（ISCT）提出了其最低定義標準：
- 貼壁生長；
- 表面標志物表達：高表達CD73、CD90、CD105（≥95%陽性），且不表達CD34、CD45、HLA-DR等造血與免疫標志（≤2%陽性）；
- 多功能分化能力：在體外誘導(dǎo)條件下能分化為成骨細胞、軟骨細胞和脂肪細胞。
這些表面分子不僅用于鑒定MSCs，還在細胞遷移、黏附及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。
間充質(zhì)干細胞的組織來源與類型特點
根據(jù)組織來源，MSCs可分為不同類型。
骨髓來源MSC（BM-MSCs）研究最為廣泛，具有高分化潛力和強免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。
相較于BM-MSCs，脂肪來源MSC（AD-MSCs）采集更為簡便，產(chǎn)量更高，且具有相當?shù)闹委熖匦浴?/p>
臍帶來源MSC（UC-MSCs）增殖能力強、免疫原性低，適合異體移植。
此外，牙髓干細胞（DP-SCs）及胎盤來源MSC（P-MSCs）作為新興來源，具有獨特的再生特性和在牙科及產(chǎn)科醫(yī)學中的特定應(yīng)用。
間充質(zhì)干細胞的作用機制與調(diào)控因素
MSCs的治療效應(yīng)不僅源于其分化能力，更依賴于復(fù)雜的旁分泌機制和免疫調(diào)節(jié)功能：
- 旁分泌效應(yīng)：MSCs可分泌多種生物活性因子，包括生長因子（如VEGF、HGF）、細胞因子和細胞外囊泡（EVs）。這些物質(zhì)能夠調(diào)節(jié)局部微環(huán)境，促進血管新生、抑制凋亡、減輕炎癥反應(yīng)，并激活內(nèi)源性修復(fù)機制。
- 免疫調(diào)節(jié)功能：MSCs通過與免疫細胞（如T細胞、B細胞、樹突狀細胞及巨噬細胞）的直接接觸或分泌免疫抑制分子（如IDO、PGE2、IL-10），調(diào)控先天性與適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而抑制過度炎癥、促進免疫耐受。
- 細胞歸巢與遷移：在組織損傷或炎癥信號作用下，MSCs能夠穿越血管壁，定向遷移至病變部位，發(fā)揮靶向治療作用。
MSCs的這些功能受到微環(huán)境信號、表觀遺傳調(diào)控及細胞因子網(wǎng)絡(luò)等多層次因素的精密調(diào)控。
早期發(fā)現(xiàn)與特征研究
間充質(zhì)干細胞（MSCs）研究的起源可追溯至20世紀60年代。蘇聯(lián)科學家A. J. Friedenstein及其團隊通過開創(chuàng)性實驗發(fā)現(xiàn)，移植的骨髓細胞在體內(nèi)能夠分化為成骨細胞，首次揭示了骨髓中存在著具有成骨潛能的細胞群體，為MSCs的發(fā)現(xiàn)奠定了初步基礎(chǔ)。
到1974年，F(xiàn)riedenstein團隊取得了關(guān)鍵突破，他們通過貼壁培養(yǎng)法從骨髓中分離出一種成纖維樣細胞，該類細胞能夠形成集落（CFU-F），并證實其既可分化為成骨細胞，又能支持造血克隆的形成。這一分離方法成為了后續(xù)MSCs研究的經(jīng)典技術(shù)。
1987年，研究進一步深化，發(fā)現(xiàn)這類基質(zhì)細胞即使在長期擴增（傳代20-30次）后，植入體內(nèi)仍能生成骨組織，因而被正式命名為“骨髓基質(zhì)干細胞”。至1990年，其多向分化潛能得到確認，被證明可分化為成骨細胞和軟骨細胞。
同年，Charbord博士的研究提供了重要的鑒別依據(jù)：盡管MSCs在形態(tài)上類似成纖維細胞，但其對血清蛋白的攝取方式與真正的成纖維細胞存在顯著差異，這一發(fā)現(xiàn)首次在功能層面將MSCs與成纖維細胞區(qū)分開來。
1991年是MSCs研究史上的重要里程碑。研究者不僅首次從人臍帶沃頓膠中成功分離出MSCs并實現(xiàn)傳代培養(yǎng)，更重要的是，Arnold Caplan博士基于其起源于中胚層的特性，將其正式命名為“間充質(zhì)干細胞”（MSCs）。這一命名被學界廣泛采納，盡管當時對其免疫調(diào)節(jié)等關(guān)鍵功能仍知之甚少。
對MSC生物學認識的進展
20世紀90年代初，研究首次明確間充質(zhì)干細胞（MSC）可作為滋養(yǎng)細胞支持造血系統(tǒng)發(fā)育。1992年有研究指出，MSC通過分泌多種生長因子——包括CSF-1、GM-CSF、G-CSF、IL-6等——促進造血干細胞分化為粒細胞、巨噬細胞等血細胞系，奠定了MSC在微環(huán)境調(diào)控中的重要作用。
同年，Beresford團隊首次報道MSC具有多向分化潛能，可分化為脂肪細胞和成骨細胞，并發(fā)現(xiàn)地塞米松和1,25-二羥維生素D3可調(diào)控其分化方向。這一發(fā)現(xiàn)于1999年在《Science》得到進一步擴展，明確MSC可體外分化為脂肪、成骨和軟骨細胞，極大推動了再生醫(yī)學領(lǐng)域的發(fā)展。
隨著分離技術(shù)的進步，2000年智利大學實驗室首次從臍帶血中成功培養(yǎng)MSC，此后多個團隊陸續(xù)從脂肪、胎盤、羊膜等多種組織中分離出MSC。同時，研究者如Charbord開始系統(tǒng)探索MSC的表面標志物，試圖通過CD45、HLA-DR等陰性標志及CD29、CD44等陽性標志實現(xiàn)其鑒定。
早在1993年，MSC的表面標志物研究已初步系統(tǒng)化，包括CD10、CD44、VCAM-1等陽性表達，以及CD14、CD34、CD45等陰性標志。這些工作為后續(xù)MSC的識別、純化和功能研究提供了重要基礎(chǔ)。
至21世紀中期，學界逐漸認識到MSC的治療機制不僅依賴于多向分化，更涉及免疫調(diào)節(jié)與旁分泌作用。MSC可通過與T細胞、巨噬細胞等相互作用調(diào)控免疫反應(yīng)，并借助分泌細胞因子、外囊泡等介質(zhì)促進組織修復(fù)，這些機制為其在自身免疫病和移植物抗宿主病等臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)。
突破性進展：間充質(zhì)干細胞治療與臨床應(yīng)用的拓展
涉及間充質(zhì)干細胞（MSC）的臨床研究在1990年代開始出現(xiàn)。1995年，首次有關(guān)于MSC的臨床研究被報道，當時研究人員從惡性白血病患者的骨髓中分離并培養(yǎng)了貼壁的基質(zhì)細胞，隨后將這些細胞回輸至患者體內(nèi)，以評估其臨床療效并建立安全性概況。該研究是MSC研究的一個里程碑，推動了MSC研究從實驗室向?qū)嶋H臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)變。
2000年，研究人員將來源于人骨髓的MSC注射至妊娠65天和85天（相當于人類妊娠145天）的羊胎兒腹腔中。結(jié)果顯示，這些細胞在移植后可在不同組織中持續(xù)存在長達13個月。移植的人骨髓MSC在新生羊體內(nèi)分化為軟骨細胞、脂肪細胞、心肌細胞、骨髓基質(zhì)細胞和胸腺基質(zhì)細胞。該研究清晰地展示了MSC的多向分化潛能。
MSC的強大免疫抑制特性在2002年得到證實，研究表明即使在同種異體或跨物種應(yīng)用中，也不會引發(fā)免疫排斥反應(yīng)。隨后在2004年，Blanc等人首次發(fā)表了利用MSC治療難治性移植物抗宿主?。℅VHD）的臨床研究，顯著推動了MSC在多種免疫性疾病中的臨床探索。MSC免疫抑制功能的發(fā)現(xiàn)，大大拓展了其在多種免疫相關(guān)疾病治療中的研究與應(yīng)用前景。
2011年，韓國批準首個自體MSC產(chǎn)品Hearticellgram-AMI用于心肌梗死；
2011年7月，韓國食品藥品安全部批準FCB Pharmicell開發(fā)的基于MSC的急性心肌梗死治療藥物Hearticell-AMI商業(yè)化。該療法使用患者自體骨髓MSC，經(jīng)局部冠狀動脈注射給藥，被稱為全球首個用于急性心肌梗死的自體MSC治療產(chǎn)品[2]。
2012年，Cartistem（臍帶血MSC治療軟骨損傷）和Cuepistem（脂肪MSC治療克羅恩病肛瘺）在韓國獲批；
- Cartistem——由MediPost開發(fā)，利用臍帶血MSC分離與培養(yǎng)，主要用于治療退行性關(guān)節(jié)炎和膝關(guān)節(jié)軟骨損傷。
- Anteogen Cuepistem——利用患者自體脂肪組織分離培養(yǎng)的MSC，適用于伴有肛瘺并發(fā)癥的復(fù)雜型克羅恩病治療。
2012年，加拿大有條件批準Prochymal（現(xiàn)remestemcel-L）用于兒童GVHD；
在1990年代，Caplan教授及其團隊創(chuàng)立了Osiris治療公司，開發(fā)了MSC注射劑Prochymal。盡管全球首個MSC三期臨床試驗失敗，但該產(chǎn)品在2012年仍獲得加拿大有條件批準，用于治療兒童急性難治性移植物抗宿主?。℅VHD）。該臨床試驗的完整數(shù)據(jù)尚未匯總發(fā)表，但已有多篇文章對試驗失敗的原因進行分析，并探討了未來的發(fā)展方向。
影響MSC冷凍保存效果的因素包括：MSC的分離與培養(yǎng)方法、細胞質(zhì)量、群體異質(zhì)性以及供體健康狀況等。
盡管遭遇挫折，這一事件反而激發(fā)了對MSC本身更深入的研究。
因此，英國和歐盟分別在2012年和2014年修訂了治療指南，推薦MSC作為2–4級急性GVHD的三線療法。隨后，澳大利亞生物技術(shù)公司Mesoblast收購了Prochymal，將其更名為Ryocil（代號remestemcel-L），以推動進一步臨床試驗并擴展治療適應(yīng)癥，包括潰瘍性結(jié)腸炎和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。
關(guān)于治療急性GVHD的干細胞新藥，中美均有一款新藥上市：
在日本，JCR制藥公司推出了remestemcel-L，并以Temcell品牌獲批上市；但在美國，F(xiàn)DA始終未批準remestemcel-L的上市申請。
2018年，歐洲批準Alofisel?（脂肪MSC）用于克羅恩病復(fù)雜肛瘺，成為歐洲首個獲批的異體MSC療法；
2016年7月，全球第二項涉及MSCs的III期臨床試驗結(jié)果發(fā)表在《柳葉刀》雜志上[3]。這是一項多中心隨機對照試驗，研究藥物為Cx601，旨在治療伴有復(fù)雜肛瘺的克羅恩病患者。該試驗共納入212名受試者，其中107人接受AD-MSC（脂肪來源 MSC）治療，105人接受安慰劑。
結(jié)果顯示，接受AD-MSC治療的患者中有50%達到聯(lián)合緩解，而安慰劑組僅為34%，表明脂肪MSC治療的療效顯著優(yōu)于安慰劑。
2018年，針對Cx601治療克羅恩病復(fù)雜肛瘺的長期療效數(shù)據(jù)也被公布[4]。第52周時，Cx601組聯(lián)合緩解率為56.3%，顯著高于對照組的38.6%（P=0.01）；臨床緩解率分別為59.2%vs41.6%（P=0.013）。Cx601組不良事件發(fā)生率為76.7%，對照組為72.5%。
該三期臨床試驗結(jié)果顯示，Cx601在療效上明顯優(yōu)于對照組，從而推動其在歐洲聯(lián)盟于2018年3月、在日本于2021年10月獲得批準，用于治療克羅恩病復(fù)雜肛瘺。研究結(jié)果表明，Alofisel（Cx601）為臨床提供了一種創(chuàng)新的治療方案，填補了治療空白。
隨后，在2018年10月至2021年4月期間，進行了一項針對14名伴有肛瘺的克羅恩病患者的Alofisel臨床隨訪試驗，治愈率為57.1%。
然而，2023年10月，武田公司公布了一項規(guī)模更大的隨機、安慰劑對照臨床試驗結(jié)果，該試驗納入568名伴有肛瘺的克羅恩病患者。研究顯示，第24周聯(lián)合緩解的主要終點未達成，提示療效不足。結(jié)果，Alofisel于2024年12月從市場撤回。
2024年，美國FDA批準remestemcel-L（Ryoncil）用于治療兒童類固醇難治性急性GVHD，成為美國首個獲批的異體MSC療法。
2024年12月18日，美國FDA批準了首個可商業(yè)化使用的MSC療法，該療法基于多中心、單臂臨床試驗結(jié)果。此批準標志著創(chuàng)新細胞療法在治療嚴重威脅生命的疾?。ò▋嚎苹颊撸┓矫嫒〉昧岁P(guān)鍵進展[5]。
該產(chǎn)品Ryoncil（Mesoblast公司開發(fā)的remestemcel-L）是一種同種異體骨髓MSC，曾多次被FDA拒絕批準。其適應(yīng)癥為2個月及以上兒童的類固醇難治性急性移植物抗宿主?。⊿R-aGVHD）。FDA的批準為MSC行業(yè)注入了強大動力。
2025年1月2日，國家藥監(jiān)局通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準我國首款干細胞治療藥品艾米邁托賽注射液上市！
“艾米邁托賽”獲批上市，不僅標志著移植物抗宿主病患者迎來了全新的治療曙光，也預(yù)示著間充質(zhì)干細胞療法正式踏上了臨床應(yīng)用與商業(yè)化的嶄新征程。
以此為契機，國內(nèi)目前已有多個進入臨床Ⅲ期的干細胞療法試驗正加速推進，預(yù)示著干細胞療法有望在多個適應(yīng)證領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)轉(zhuǎn)化應(yīng)用展現(xiàn)出廣闊的發(fā)展前景。
總結(jié)與未來展望
MSC研究歷史已逾六十年，從理論發(fā)現(xiàn)發(fā)展到臨床應(yīng)用（見圖1）。如今，MSC處于再生醫(yī)學的前沿，為多種疾病提供潛在治療方案（見表1、表2）。該領(lǐng)域仍在持續(xù)演進，研究方向包括優(yōu)化MSC來源、改進分化技術(shù)，以及開發(fā)復(fù)雜疾病的新型應(yīng)用。
未來，MSC療法的發(fā)展可能將受到基因工程、生物材料及個性化醫(yī)療進展的推動，使這一領(lǐng)域成為令人振奮且快速發(fā)展的前沿方向。
| MSC產(chǎn)品名稱 | 公司 | 批準國家 | 年 | 適應(yīng)癥 | 細胞來源 | 移植途徑 | 頻率 | 劑量 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Hearticellgram-AMI | Pharmicell 有限公司 | 韓國 | 2011 | 急性心肌梗死 | 自體骨髓 | 冠狀動脈注射 | 單次注射；可考慮再次給藥 | 體重60公斤以下：10毫升/5×107 個細胞；61～80公斤：14毫升/7×107 個細胞；81公斤以上：18毫升/9×109 個細胞 |
| Cartistem | 美迪波斯特有限公司 | 韓國 | 2012 | 膝關(guān)節(jié)軟骨缺損 | 異基因UC | 局部管理（手術(shù)區(qū)域） | 單次注射；可考慮再次給藥 | 2.5×106個細胞/500 μL/cm2（膝關(guān)節(jié)軟骨缺損大?。?/td> |
| Cupistem | 安特羅金有限公司 | 韓國 | 2012 | 克羅恩氏瘺 | 自體骨髓 | 局部管理（手術(shù)區(qū)域） | 單次注射；可考慮再次給藥 | 瘺管表面積每平方厘1×107 個細胞 |
| Prochymal | Osiris Therapeutics Inc.、Mesoblast Ltd. | 加拿大 | 2012 | 移植物抗宿主病 (GVHD) | 同種異體骨髓 | 靜脈注射 | 每周兩次 | 108單位/15毫升 |
| Neuronata-R | Corestem公司 | 韓國 | 2014 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 自體骨髓 | 鞘內(nèi)注射 | 每月兩次 | 4.0×107 個細胞/4 毫升 |
| Temcell HS | JCR制藥公司 | 日本 | 2015 | 移植物抗宿主病 (GVHD) | 同種異體骨髓 | 靜脈注射 | 每周兩次，持續(xù)四周 | 2×106個細胞/公斤體重/18 毫升 |
| Stempeucel | Stempeutics 研究 PVT | 印度 | 2016 | 骨關(guān)節(jié)炎 | 同種異體骨髓 | 關(guān)節(jié)內(nèi)注射 | 單次注射；可考慮再次給藥 | 2500萬到1.5億個細胞 |
| Stempeucel | Stempeutics 研究 PVT | 印度 | 2016 | 嚴重肢體缺血 | 同種異體骨髓 | 肌肉注射 | 單次注射；可考慮再次給藥 | 2億到4億個細胞 |
| Alofisel | TiGenix NV/武田 | 歐洲聯(lián)盟 | 2018 | 克羅恩病中的復(fù)雜性肛周瘺 | 同種異體脂肪 | 50% 進入瘺管壁，其余進入周圍組織 | 單次注射；可考慮再次給藥 | 1.2億個細胞 |
| Stemirac | 尼普羅公司 | 日本 | 2018 | 脊髓損傷 | 自體骨髓 | 靜脈注射 | 單次注射；可考慮再次給藥 | 損傷后3-8周內(nèi)5000 萬至2億個細胞 |
| Mesestrocell | 細胞技術(shù)制藥公司 | 伊朗 | 2018 | 骨關(guān)節(jié)炎 | 同種異體骨髓 | 關(guān)節(jié)內(nèi)注射 | 單次注射 | 2×107個細胞/膝蓋 |
| Vartocell | 細胞技術(shù)制藥公司 | 伊朗 | 2020 | 痙攣性腦癱 | 異基因UC | 鞘內(nèi)和冠狀動脈內(nèi)注射 | 不適用 | 2×107個細胞 |
| Akuugo | 三生株式會社 | 日本 | 2024 | 腦外傷引起的慢性運動性癱瘓 | 同種異體骨髓 | 病灶內(nèi)注射 | 單次注射 | 5×106個細胞 |
| Ryoncil | Mesoblast | 美國 | 2024 | SR-aGVHD | 同種異體骨髓 | 靜脈注射 | 每周兩次，連續(xù)4周 | 2×106細胞/千克 |
| Aimmexitocel | Platinum Life | 中國 | 2025 | SR-aGVHD | 異基因UC | 靜脈注射 | 每周兩次，連續(xù)4周或8周 | 1×106細胞/千克 |
總而言之，這篇全面的綜述為MSCs研究的現(xiàn)狀及其在變革再生醫(yī)學和免疫介導(dǎo)炎癥疾病領(lǐng)域的潛力提供了寶貴的見解。
參考資料：[1]:Han, X., Liao, R., Li, X. et al. Mesenchymal stem cells in treating human diseases: molecular mechanisms and clinical studies. Sig Transduct Target Ther 10, 262 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02313-9
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