骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是一種主要影響老年人的退行性關(guān)節(jié)疾病，其特征是軟骨退化、滑膜炎和骨贅形成。盡管OA發(fā)病率很高，但目前尚無(wú)有效的治療方法能夠逆轉(zhuǎn)關(guān)節(jié)軟骨退化，導(dǎo)致許多患者不得不接受關(guān)節(jié)置換術(shù)等侵入性手術(shù)。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)，尤其是源自脂肪組織的MSC，因其能夠分化為軟骨細(xì)胞并可能再生軟骨，已成為一種頗具前景的治療方法。雖然骨髓和臍帶來(lái)源的MSC已被證實(shí)可有效治療OA，但脂肪來(lái)源的 MSC (ADMSC) 更易于獲取且更具成本效益。

干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎療效如何？三盲試驗(yàn)證實(shí)疼痛與軟骨改善，但功能改善未達(dá)預(yù)期

近日，知名期刊雜志“Stem Cell Research & Therapy”刊發(fā)了一篇“The role of adipose-derived stem cells in knee osteoarthritis treatment: insights from a triple-blind clinical study”（脂肪源性干細(xì)胞在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎治療中的作用：一項(xiàng)三盲臨床研究的啟示）[1]。

最終，臨床研究結(jié)果表明同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在減輕20名膝關(guān)節(jié)OA患者疼痛（基于VAS評(píng)分）和增加軟骨厚度方面安全有效。然而，與安慰劑相比，它們并未顯著改善生活質(zhì)量或日?；顒?dòng)能力。需要進(jìn)一步開展更大樣本量和更長(zhǎng)隨訪期的研究來(lái)證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)并確定最佳給藥策略。

骨關(guān)節(jié)炎的流行病學(xué)與病理特征

隨著人口老齡化和預(yù)期壽命延長(zhǎng)，骨關(guān)節(jié)炎（OA）作為與年齡高度相關(guān)的退行性關(guān)節(jié)疾病，已成為全球重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。其病理特征包括關(guān)節(jié)軟骨退化、軟骨下骨硬化及滑膜炎癥，可引發(fā)骨贅形成、滑膜炎及髕下脂肪墊纖維化等形態(tài)學(xué)改變，主要累及機(jī)械應(yīng)力集中的負(fù)重關(guān)節(jié)（如膝關(guān)節(jié)），并伴隨神經(jīng)性疼痛、抑郁和睡眠障礙，顯著加重社會(huì)疾病負(fù)擔(dān)。

骨關(guān)節(jié)炎的治療困境與探索方向

目前OA尚無(wú)逆轉(zhuǎn)軟骨退化的有效療法，傳統(tǒng)治療以緩解癥狀為主，終末期患者常需接受創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)置換術(shù)。盡管自體軟骨細(xì)胞移植可修復(fù)軟骨缺損，但其依賴侵入性手術(shù)獲取細(xì)胞且再生能力有限，推動(dòng)研究者轉(zhuǎn)向微創(chuàng)再生醫(yī)學(xué)策略。近十年間，基于間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的組織工程技術(shù)興起，通過(guò)其多向分化潛能（成骨、成脂、成軟骨），為全層軟骨再生提供了新方向。

干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展與局限

間充質(zhì)干細(xì)胞可來(lái)源于骨髓、脂肪等組織，其中脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞（ADMSC）因獲取便捷、成本低而備受關(guān)注。既往研究表明，自體或同種異體ADMSC移植可改善輕中度OA患者癥狀，本團(tuán)隊(duì)亦通過(guò)胎盤MSC研究驗(yàn)證其療效。然而，ADMSC臨床應(yīng)用仍面臨證據(jù)不足的挑戰(zhàn)，尤其是同種異體移植的安全性與長(zhǎng)期效果需進(jìn)一步驗(yàn)證。

開展干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的研究目標(biāo)與臨床意義

基于上述背景，本研究聚焦同種異體ADMSC治療膝關(guān)節(jié)OA的有效性與安全性評(píng)估，旨在解決傳統(tǒng)療法侵入性高、再生效率低的核心痛點(diǎn)，同時(shí)填補(bǔ)ADMSC臨床證據(jù)空白，為開發(fā)低成本、易推廣的OA再生治療方案提供科學(xué)依據(jù)。研究人群為2015年就診于物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)診所的OA患者，重點(diǎn)關(guān)注ADMSC對(duì)疼痛緩解、功能恢復(fù)及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)修復(fù)的短期與長(zhǎng)期影響。

方法：這項(xiàng)三盲介入性臨床試驗(yàn)納入了20例符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì) (ACR) 標(biāo)準(zhǔn)的特發(fā)性膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 患者。患者被隨機(jī)分配接受關(guān)節(jié)內(nèi)注射0.5×10⁸個(gè)同種異體ADMSC或生理鹽水（對(duì)照組）。

研究人員在基線以及注射后2周、2個(gè)月和6個(gè)月評(píng)估了參與者的炎癥臨床體征，并使用臨床評(píng)估方法，包括視覺(jué)模擬評(píng)分法 (VAS)、膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果評(píng)分 (KOOS)、關(guān)節(jié)活動(dòng)度 (ROM) 和磁共振關(guān)節(jié)造影 (MRA)（圖1）。

一項(xiàng)三盲試驗(yàn)論證脂肪干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床結(jié)果

共20例患者納入本研究并全部完成。由于樣本量較小，采用Fisher精確概率法比較兩組間的性別分布，結(jié)果顯示兩組間無(wú)顯著差異（p值=0.585）。此外，兩組受試者的年齡和體質(zhì)指數(shù)（BMI）也較為相似（p值>0.05，p值分別為0.52和0.71）。兩組間其他變量的比較情況見(jiàn)表1。

非放射學(xué)結(jié)果

疼痛與關(guān)節(jié)活動(dòng)度分析表明：疼痛得到改善：視覺(jué)模擬量表（VAS）評(píng)估顯示，基線時(shí)兩組疼痛評(píng)分存在顯著差異（協(xié)變量校正后），組別與時(shí)間的交互作用顯著。干細(xì)胞組中，首次隨訪與第3、4次隨訪間疼痛顯著改善，而安慰劑組僅在所有隨訪與基線間存在差異。運(yùn)動(dòng)范圍（ROM）的組別-時(shí)間交互作用不顯著，干細(xì)胞組在注射前后均未觀察到ROM顯著變化。

KOOS生活質(zhì)量與日常功能得到顯著改善：KOOS生活質(zhì)量（QOL）評(píng)分中，組別-時(shí)間交互作用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組行為趨勢(shì)一致。日常生活能力（ADL）和癥狀評(píng)分因基線差異進(jìn)行協(xié)變量調(diào)整后，交互作用仍不顯著；但干細(xì)胞組內(nèi)ADL在2周與2個(gè)月隨訪間（*p*=0.011），癥狀在基線與2個(gè)月、2周與2個(gè)月間出現(xiàn)顯著改善。

運(yùn)動(dòng)功能與疼痛改善特征：娛樂(lè)/體育活動(dòng)評(píng)分交互作用不顯著，但干細(xì)胞組在基線與2個(gè)月、2周與2個(gè)月間改善顯著。疼痛評(píng)分組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而干細(xì)胞組內(nèi)基線與8周、2周與6個(gè)月隨訪間疼痛顯著緩解。

結(jié)果總結(jié)與數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)：綜合非放射學(xué)指標(biāo)，干細(xì)胞治療在疼痛緩解和運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)上呈現(xiàn)時(shí)間依賴性改善，但關(guān)節(jié)活動(dòng)度（ROM）和ADL等核心功能未顯著提升。上述結(jié)果提示干細(xì)胞干預(yù)可能優(yōu)先作用于疼痛調(diào)控而非結(jié)構(gòu)修復(fù)，具體數(shù)據(jù)詳見(jiàn)表2-4。需結(jié)合影像學(xué)與長(zhǎng)期隨訪進(jìn)一步驗(yàn)證療效持續(xù)性。

放射學(xué)結(jié)果

關(guān)鍵區(qū)域軟骨厚度得到改善：放射學(xué)評(píng)估顯示，組別與時(shí)間的交互作用對(duì)軟骨厚度的影響在SLP(max)、LFF(max)及LCN(max)區(qū)域顯著，表明ADMSC治療6個(gè)月后，上述高負(fù)荷區(qū)域軟骨厚度呈現(xiàn)特異性改善，但其余測(cè)量部位未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，ADMSC組在24周隨訪時(shí)，28個(gè)測(cè)量位點(diǎn)中有10個(gè)（如MLP(max)、TCL(max)、MCN(max)等）軟骨厚度顯著增加（表5），提示治療對(duì)局部生物力學(xué)敏感區(qū)域更具修復(fù)潛力。

療效特征與機(jī)制推測(cè)：顯著增厚的軟骨區(qū)域集中于關(guān)節(jié)最大接觸壓力位點(diǎn)（如LCW(max)、MFF(max)），可能與ADMSC的力學(xué)響應(yīng)性分化或抗炎-修復(fù)協(xié)同機(jī)制相關(guān)。然而，非負(fù)荷區(qū)（如LFF(min)）及部分功能位點(diǎn)（MMP(max)）的改善差異，提示療效受局部微環(huán)境影響。這些結(jié)果印證了ADMSC療法的空間選擇性修復(fù)特征，為優(yōu)化靶向遞送策略提供依據(jù)（詳見(jiàn)表5數(shù)據(jù)）。

不良反應(yīng)

在任何研究參與者中，干細(xì)胞注射后及隨訪期間均未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的結(jié)果討論

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的核心療效與功能局限性

本研究表明，同種異體ADMSC治療可顯著緩解膝關(guān)節(jié)OA患者疼痛，干預(yù)組6個(gè)月后VAS評(píng)分下降（組間交互作用），但關(guān)節(jié)活動(dòng)度（ROM）改善未優(yōu)于安慰劑。生活質(zhì)量（QOL）、日常活動(dòng)能力（ADL）及癥狀評(píng)分在組間無(wú)顯著差異，提示干細(xì)胞療法對(duì)疼痛調(diào)控的優(yōu)先級(jí)高于功能恢復(fù)。值得注意的是，ADMSC組內(nèi)隨訪間隔分析顯示ADL（2周vs2月）、癥狀（基線vs2月）及體育活動(dòng)（基線vs2月）等指標(biāo)顯著改善，與既往MSC研究結(jié)論一致，表明其臨床獲益需通過(guò)精細(xì)化時(shí)間窗評(píng)估。

本研究結(jié)果表明，基于視覺(jué)模擬評(píng)分 (VAS)，與對(duì)照組相比，該治療干預(yù)措施對(duì)減輕患者疼痛具有顯著影響。ADMSC組患者的VAS評(píng)分在六個(gè)月后有所下降。在關(guān)節(jié)活動(dòng)度 (ROM) 評(píng)估中，兩組在特定時(shí)間間隔內(nèi)觀察到的變化并無(wú)顯著差異。這表明干細(xì)胞在改善患者ROM方面的作用并不優(yōu)于安慰劑。此外，生活質(zhì)量 (QOL)、日常生活活動(dòng)能力 (ADL)、癥狀評(píng)分以及體育和娛樂(lè)活動(dòng)平均評(píng)分的結(jié)果表明，兩組之間沒(méi)有顯著差異。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的安慰劑效應(yīng)與機(jī)制探討

對(duì)照組在KOOS多個(gè)維度（如疼痛、ADL）的隨訪期改善揭示了膝關(guān)節(jié)OA干預(yù)中顯著的安慰劑效應(yīng)，其機(jī)制可能與患者心理預(yù)期或治療環(huán)境干預(yù)相關(guān)，尚需神經(jīng)影像或生物標(biāo)志物研究進(jìn)一步解析。ADMSC組雖未在功能評(píng)分上全面超越對(duì)照組，但其定向改善特征（如疼痛時(shí)間依賴性緩解、局部軟骨增厚）提示干細(xì)胞可能通過(guò)旁分泌抗炎或力學(xué)微環(huán)境調(diào)節(jié)發(fā)揮修復(fù)作用。未來(lái)需結(jié)合長(zhǎng)期隨訪與多模態(tài)評(píng)估，明確ADMSC療效的生物學(xué)靶點(diǎn)及最佳干預(yù)時(shí)機(jī)。

MSCs是一種多功能細(xì)胞，存在于骨髓、骨膜、骨小梁、脂肪墊組織、滑膜等各種組織中。它們能顯著刺激軟骨細(xì)胞生長(zhǎng)并將其轉(zhuǎn)化為軟骨，因此對(duì)組織再生極為有價(jià)值。治療用MSCs的主要來(lái)源是骨髓和脂肪組織。值得注意的是，來(lái)自不同組織的MSCs均可分化為軟骨。此外，值得注意的是，MSCs中主要組織相容性復(fù)合體 (MHC) 蛋白和T細(xì)胞共刺激分子的下調(diào)，使這些細(xì)胞能夠安全有效地進(jìn)行全身和局部治療，而不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的免疫反應(yīng)。

MSCs對(duì)OA關(guān)節(jié)修復(fù)的主要作用是通過(guò)旁分泌信號(hào)刺激局部微環(huán)境。MSCs已證明能夠通過(guò)其旁分泌信號(hào)促進(jìn)組織再生。然而，這些過(guò)程的確切機(jī)制目前仍在研究中。此外，如何有效地確定MSCs的最佳劑量以有效治療膝關(guān)節(jié)OA也是目前正在研究的課題。關(guān)于增強(qiáng)OA癥狀所需的最佳干細(xì)胞數(shù)量仍存在爭(zhēng)議。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的優(yōu)勢(shì)和局限性

研究?jī)?yōu)勢(shì)與創(chuàng)新性：本研究作為少數(shù)聚焦異基因脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADMSC）治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（OA）的臨床試驗(yàn)，其核心優(yōu)勢(shì)在于采用多維評(píng)估體系，整合臨床指標(biāo)（如關(guān)節(jié)活動(dòng)度）、患者報(bào)告結(jié)果（KOOS問(wèn)卷、VAS評(píng)分）及磁共振血管造影（MRA）軟骨厚度定量分析，全面解析療效機(jī)制。嚴(yán)格的受試者納入標(biāo)準(zhǔn)（年齡、BMI、OA分級(jí)）保障了樣本的臨床異質(zhì)性及代表性，為ADMSC治療輕中度OA提供了高可信度的初步證據(jù)。

局限性與未來(lái)方向：研究受限于小樣本量（n=20）及短期隨訪（6個(gè)月），可能削弱統(tǒng)計(jì)效力并影響結(jié)論外推性。盡管采用固定細(xì)胞劑量，但ADMSC最佳治療濃度尚未明確，需通過(guò)劑量梯度研究平衡療效與安全性。此外，干預(yù)對(duì)其他膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)（如滑膜、髕下脂肪墊）的影響未被評(píng)估，未來(lái)需結(jié)合長(zhǎng)期隨訪、多組織生物標(biāo)記物檢測(cè)及生物力學(xué)模擬，系統(tǒng)性揭示ADMSC的空間修復(fù)特性與作用閾值。

結(jié)論

同種異體ADMSC用于治療膝關(guān)節(jié)OA患者是安全的，可以改善疼痛（基于VAS評(píng)分）以及與疾病相關(guān)的放射學(xué)表現(xiàn)。然而，在改善生活質(zhì)量、日?；顒?dòng)和體育活動(dòng)方面，它們并不比安慰劑更有優(yōu)勢(shì)。需要進(jìn)一步研究將其納入膝關(guān)節(jié)OA患者的治療方案。

參考資料：[1]:Sajadi, S., Khadembashiri, M.A., Raissi, G.?et al.?The role of adipose-derived stem cells in knee osteoarthritis treatment: insights from a triple-blind clinical study.?Stem Cell Res Ther?16, 242 (2025). https://doi.org/10.1186/s13287-025-04233-5

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