風(fēng)濕病是一種慢性免疫介導(dǎo)性疾病，影響多個器官系統(tǒng)，嚴(yán)重?fù)p害患者的生活質(zhì)量。目前的治療主要緩解癥狀，而非治愈。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 因其能夠分化成多種細(xì)胞類型，并具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎和再生特性，已成為一種頗具前景的治療選擇。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療10種風(fēng)濕病的臨床進(jìn)展綜述：免疫調(diào)節(jié)、組織修復(fù)與研究展望
2025年5月12日，在知名期刊雜志Immunity, Inflammation and Disease上刊發(fā)了一篇“Clinical Progress in Mesenchymal Stem Cell Therapy: A Focus on Rheumatic Diseases”（間充質(zhì)干細(xì)胞治療的臨床進(jìn)展：以風(fēng)濕病為重點(diǎn)）的文獻(xiàn)綜述[1]。
該綜述表明臨床前和臨床研究的證據(jù)表明，MSC療法可以減輕炎癥、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)并促進(jìn)各種風(fēng)濕性疾病的組織修復(fù)。臨床試驗(yàn)已證明其具有潛在益處，包括緩解癥狀和延緩疾病進(jìn)展。
本綜述旨在總結(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞治療10種風(fēng)濕病的臨床進(jìn)展，重點(diǎn)介紹臨床前和臨床研究的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，并探討挑戰(zhàn)和未來發(fā)展方向。
什么是風(fēng)濕病，間充質(zhì)干細(xì)胞在治療風(fēng)濕病中的潛力
風(fēng)濕病是一個總稱，除指影響關(guān)節(jié)、肌腱、肌肉、韌帶、骨骼和肌肉的其他疾病外，還指關(guān)節(jié)炎。風(fēng)濕病是一系列免疫介導(dǎo)和炎癥相關(guān)疾病，其臨床表現(xiàn)多種多樣，可能影響身體的每個系統(tǒng)，而不僅僅是肌肉骨骼系統(tǒng)。人們認(rèn)為，遺傳易感性、環(huán)境因素、免疫系統(tǒng)問題、異常細(xì)胞死亡、活性氧和過量自身抗體都與這些疾病的發(fā)展有關(guān)。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 和系統(tǒng)性硬化癥 (SSc) 都是風(fēng)濕性疾病的例子，風(fēng)濕病是由于免疫系統(tǒng)失調(diào)引起的炎癥綜合征。這些疾病會影響身體的多個器官和組織，導(dǎo)致慢性疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、疲勞、不可逆的殘疾和器官損傷。它們通常以自身抗體的存在為特征，并可對人的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。
重建免疫自身耐受以實(shí)現(xiàn)長期緩解或刺激組織再生的需求一直是細(xì)胞治療發(fā)展的驅(qū)動力。
近年來，以MSC為中心的療法在風(fēng)濕病治療中顯示出良好的前景。干細(xì)胞對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)至關(guān)重要，不僅因?yàn)樗鼈冊诨A(chǔ)研究中得到廣泛應(yīng)用，還因?yàn)樗鼈優(yōu)槲覀冊谂R床實(shí)踐中開發(fā)新的治療策略提供了機(jī)會。干細(xì)胞的特性使其在生物和醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用價值。
為何在眾多干細(xì)胞種類中選擇間充質(zhì)干細(xì)胞
目前，胚胎干細(xì)胞（ESCs）、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）及成體干細(xì)胞（ASCs）均被探索用于治療自身免疫性疾病。但最終都有各自的缺點(diǎn)，由于這些缺點(diǎn)，科學(xué)家們開始研究ASC，它們是存在于成體器官和組織中的多能干細(xì)胞。
此外，多項(xiàng)研究表明，培養(yǎng)的ASC可產(chǎn)生多種促進(jìn)再生的分子，并具有免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡、趨化和血管生成特性。最受歡迎的ASC是造血干細(xì)胞 (HSC) 和MSC。其中，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）因其獨(dú)特生物學(xué)特性脫穎而出，成為最具臨床轉(zhuǎn)化潛力的選擇。
一、突破倫理與安全瓶頸：MSCs的先天優(yōu)勢
規(guī)避倫理爭議：ESCs需從囊胚期胚胎提取，涉及胚胎破壞的倫理爭議，嚴(yán)重限制其臨床應(yīng)用。而MSCs可從成體組織（骨髓、脂肪）或圍產(chǎn)期組織（臍帶、胎盤）中無創(chuàng)獲取，完全規(guī)避倫理風(fēng)險。
低腫瘤風(fēng)險：iPSCs雖可重編程為多能狀態(tài)，但其分化不完全可能導(dǎo)致畸胎瘤。MSCs為終末分化前體細(xì)胞，無致瘤性記錄，尤其適合需長期干預(yù)的慢性病治療。
二、精準(zhǔn)靶向風(fēng)濕病病理：MSCs的四大功能成為治療風(fēng)濕病關(guān)鍵要素
免疫調(diào)節(jié)與炎癥響應(yīng)：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在炎癥微環(huán)境（如傷口、感染或免疫疾?。┲斜憩F(xiàn)出顯著的免疫抑制能力，其核心機(jī)制包括誘導(dǎo)促炎性M1巨噬細(xì)胞向抗炎性M2表型轉(zhuǎn)化，并抑制T細(xì)胞活化和增殖。這一特性被稱為“MSC極化”，其作用依賴于炎癥因子（如IFN-γ、TNF-α）的刺激。
MSCs通過分泌肝細(xì)胞生長因子（HGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、前列腺素E2、吲哚胺-2,3-雙加氧酶（IDO）及一氧化氮（NO）等因子，抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能，同時促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）中FOXP3、GITR和CTLA4的表達(dá)，從而增強(qiáng)免疫耐受。
Treg細(xì)胞與巨噬細(xì)胞協(xié)同調(diào)控：MSCs通過細(xì)胞間接觸及可溶性因子間接調(diào)控免疫反應(yīng)。例如，其表面誘導(dǎo)共刺激配體（ICOSL）的過表達(dá)可直接刺激Treg細(xì)胞生成。同時，MSCs通過分泌細(xì)胞外囊泡激活M2巨噬細(xì)胞，促使后者表達(dá)CCL-18并進(jìn)一步誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化。MSCs還可上調(diào)M2巨噬細(xì)胞的抗炎標(biāo)志物（CD206、CD163）及細(xì)胞因子（IL-6、IL-10），并通過IDO抑制B細(xì)胞活化和抗體分泌，形成多層次的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)（圖1）。
MSCs通過與免疫細(xì)胞直接接觸以及通過旁分泌機(jī)制產(chǎn)生的分泌分子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。MSCs主要具有免疫抑制作用，同時也能正向調(diào)節(jié)和激活Th2細(xì)胞分化、Treg細(xì)胞生成以及M2巨噬細(xì)胞分化。
多向分化與組織修復(fù)潛能：MSCs的多能性使其能夠分化為軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞等多種組織細(xì)胞。在特定因子（如TGF-β、IGF-1、BMP）的誘導(dǎo)下，MSCs通過FGF、Wnt/β-catenin等信號通路啟動軟骨形成，表現(xiàn)為II型膠原、聚集蛋白聚糖等標(biāo)志物表達(dá)。成骨分化則依賴維生素D3、BMP家族及β-甘油磷酸酯的協(xié)同作用。這種分化能力為骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松等疾病的細(xì)胞治療提供了基礎(chǔ)（圖2）。
MSC 近期已被研究用作治療候選藥物，因?yàn)樗鼈兙哂忻庖哒{(diào)節(jié)作用，可分化為不同類型的細(xì)胞，具有抗纖維化活性，可增強(qiáng)組織再生和細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管生成，并有助于恢復(fù)組織功能。
抗纖維化與血管生成功能：MSCs通過分泌VEGF、IGF-1等因子促進(jìn)血管新生，并減少纖維化標(biāo)志物（如肌成纖維細(xì)胞）的積累。例如，在心肌缺血模型中，MSCs通過VEGF介導(dǎo)缺血區(qū)血管再生，而IGF-1支持心肌細(xì)胞存活。此外，其分泌的抗炎因子與基質(zhì)重塑特性可修復(fù)受損組織，抑制纖維化進(jìn)程。這些特性使其在肝纖維化、心肌損傷等疾病的治療中展現(xiàn)出潛力。
三、橫向?qū)Ρ龋篗SCsvs其他干細(xì)胞
| 特性 | MSCs | ESCs | iPSCs | 胎兒干細(xì)胞 |
|---|---|---|---|---|
| 倫理爭議 | 無 | 高 | 低 | 中等 |
| 致瘤風(fēng)險 | 無報告 | 畸胎瘤風(fēng)險 | 畸胎瘤風(fēng)險 | 低 |
| 免疫調(diào)節(jié)能力 | 強(qiáng)（直接抑制T/B細(xì)胞） | 無 | 無 | 有限 |
| 組織修復(fù)效率 | 高（旁分泌+分化） | 高（但分化難控） | 中等（需基因編輯） | 高（但來源受限） |
| 臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)度 | III期試驗(yàn)進(jìn)行中 | 停滯（倫理限制） | 早期試驗(yàn)階段 | 缺乏數(shù)據(jù) |
間充質(zhì)干細(xì)胞治療10種不同風(fēng)濕性疾病的應(yīng)用
01、間充質(zhì)干細(xì)胞在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應(yīng)用
疾病概述與發(fā)病機(jī)制：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性免疫介導(dǎo)性疾病，以多種自身抗體（如抗核抗體）的產(chǎn)生及多系統(tǒng)受累為特征。其發(fā)病與遺傳易感性和環(huán)境因素（如藥物、紫外線、感染、焦慮等）密切相關(guān)。
SLE可累及所有種族人群，但在黑人及女性中發(fā)病率更高。疾病進(jìn)程中，抗原-抗體復(fù)合物沉積于皮膚基底膜、腎臟等多組織器官，激活B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，并形成免疫復(fù)合物，引發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。
臨床表現(xiàn)與治療困境：SLE癥狀多樣，包括疲勞、皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫痛等，部分患者呈“復(fù)發(fā)-緩解”交替病程，嚴(yán)重者可出現(xiàn)光敏感、口腔潰瘍、臟器損傷（如腎炎、心肺病變）及血液/免疫系統(tǒng)異常。
現(xiàn)有治療依賴抗瘧藥、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，但存在副作用且部分患者應(yīng)答不佳。新型生物制劑（如利妥昔單抗、阿巴西普）尚處臨床試驗(yàn)階段，亟需更安全有效的療法。
MSC治療的機(jī)制與潛力：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通過抑制B細(xì)胞增殖/活化、促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）及Th2細(xì)胞分化，在SLE治療中展現(xiàn)潛力。研究表明，MSCs可通過CD39/CD73軸或PD-1/PD-L通路抑制B細(xì)胞功能，降低自身抗體水平；還可阻斷漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞分泌IFN-α，減輕腎臟炎癥。動物模型中，MSCs治療可緩解蛋白尿、腎損傷，并提高生存率。
臨床進(jìn)展：近日，新華社重磅披露我國在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大突破——中國自主研發(fā)的干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）技術(shù)，已成功幫助全球30余個國家超萬名患者重獲新生。這項(xiàng)被《柳葉刀》譽(yù)為“改寫自身免疫病治療史”的創(chuàng)新方案，不僅讓中國站上世界醫(yī)學(xué)前沿，更以安全、高效、可持續(xù)的優(yōu)勢，為人類抗擊紅斑狼瘡提供了全新的“中國范式”。
02、間充質(zhì)干細(xì)胞在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用
疾病背景與治療挑戰(zhàn)：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎癥和軟骨破壞為特征的慢性自身免疫性疾病，可伴隨心血管并發(fā)癥風(fēng)險升高。現(xiàn)有治療依賴抗炎藥物、糖皮質(zhì)激素及抗風(fēng)濕藥物（如甲氨蝶呤）緩解癥狀，但難以實(shí)現(xiàn)疾病完全緩解。傳統(tǒng)療法雖能短期控制病情，卻無法逆轉(zhuǎn)組織損傷，亟需針對免疫失衡和修復(fù)機(jī)制的新型干預(yù)策略。
MSCs的免疫調(diào)節(jié)與修復(fù)潛能：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通過調(diào)控T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞活性，抑制促炎因子釋放，重塑免疫穩(wěn)態(tài)。其分泌的細(xì)胞因子和生長因子（如VEGF、FGF）可促進(jìn)軟骨修復(fù)與血管生成，同時通過激活內(nèi)源性前體細(xì)胞助力組織再生。臨床初步研究顯示，自體骨髓來源MSCs（BM-MSCs）輸注可顯著改善重癥RA患者癥狀，凸顯其“免疫抑制-組織修復(fù)”雙重作用。
研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用前景：目前已有近100項(xiàng)關(guān)于開發(fā)和驗(yàn)證類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）初步研究模型的研究成果發(fā)表。這些模型揭示了MSC療法在臨床應(yīng)用方面的良好前景。大量基于MSC的初步模型研究表明，MSC可以減緩RA的病程。因此，對于標(biāo)準(zhǔn)藥物療法療效不佳的患者，MSC療法或許能夠帶來益處。
03、間充質(zhì)干細(xì)胞在強(qiáng)直性脊柱炎（AS）中的作用
疾病特征與治療局限：強(qiáng)直性脊柱炎（AS）是一種以脊柱及骶髂關(guān)節(jié)慢性炎癥為特征的自身免疫性疾病，伴隨骨質(zhì)侵蝕、異位骨化及脊柱強(qiáng)直，導(dǎo)致劇烈疼痛、活動受限及姿勢異常。除核心關(guān)節(jié)癥狀外，AS常合并炎癥性腸病、急性前葡萄膜炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，并因全身炎癥增加心血管疾病及椎體骨折風(fēng)險。
現(xiàn)有療法（如非甾體抗炎藥、生物制劑及物理治療）雖可緩解癥狀，但無法阻斷疾病進(jìn)展或修復(fù)結(jié)構(gòu)性損傷，亟需針對免疫失衡及組織修復(fù)的新型治療策略。
MSCs的免疫調(diào)控與抗炎機(jī)制：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通過分泌PGE2、TGF-β、HLA-G5等免疫調(diào)節(jié)分子，抑制樹突狀細(xì)胞活化，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）擴(kuò)增，并直接抑制致病性T細(xì)胞亞群（Th1、Th17、CTL）的增殖與功能。其產(chǎn)生的IDO和PGE2可驅(qū)動巨噬細(xì)胞由促炎M1表型向抗炎M2表型轉(zhuǎn)化，從而重塑炎癥微環(huán)境。此外，MSCs通過抑制促炎因子釋放及調(diào)控免疫細(xì)胞互作，減輕AS相關(guān)炎癥反應(yīng)與組織損傷，為阻斷疾病進(jìn)展提供多靶點(diǎn)干預(yù)可能。
干細(xì)胞治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床研究進(jìn)展：2014年，Wang等人研究了同種異體BM-MSC靜脈輸注的安全性和活性，并表明MSCs是安全的，并且對對常規(guī)藥物無反應(yīng)的活動性AS患者具有良好的治療效果。
2017年，Li等人進(jìn)行了一項(xiàng)類似的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在接受UC-MSC輸注后，所有患者的疼痛均得到緩解，并且AS嚴(yán)重程度和活動性評分降低。
兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，異體骨髓或臍帶來源MSCs輸注可顯著改善AS患者疼痛、活動度及疾病評分，且安全性良好。
04、間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的應(yīng)用
疾病特征與治療困境：骨關(guān)節(jié)炎（OA）是最常見的退行性關(guān)節(jié)疾病，以關(guān)節(jié)軟骨損傷、滑膜炎癥及骨重塑為特征，常累及膝、髖、手部關(guān)節(jié)，導(dǎo)致疼痛、僵硬及功能障礙，是老年人致殘主因。
現(xiàn)有治療（如止痛藥、關(guān)節(jié)置換）僅能緩解癥狀，無法逆轉(zhuǎn)軟骨破壞或阻斷疾病進(jìn)展。全球約10%-15%人群受OA影響，其高致殘性帶來巨大社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，亟需針對組織修復(fù)與免疫調(diào)控的創(chuàng)新療法。
MSCs的修復(fù)機(jī)制與治療優(yōu)勢：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）主要通過多途徑展現(xiàn)OA治療潛力：其可分化為軟骨細(xì)胞，抑制軟骨細(xì)胞凋亡，并通過旁分泌活性釋放抗炎因子（如細(xì)胞因子、趨化因子），調(diào)控巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等免疫細(xì)胞功能，減輕滑膜炎癥。MSCs還能刺激內(nèi)源性前體細(xì)胞活化，促進(jìn)軟骨基質(zhì)合成與組織再生。
相比軟骨細(xì)胞，MSCs更易擴(kuò)增培養(yǎng)，且兼具免疫調(diào)節(jié)特性（如抑制中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)），成為骨髓及脂肪來源細(xì)胞療法的優(yōu)選。臨床研究顯示，MSCs輸注可改善關(guān)節(jié)功能并延緩OA進(jìn)展。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床應(yīng)用挑戰(zhàn)與未來方向：盡管MSCs療法在早期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)安全性（如同種異體移植未引發(fā)顯著免疫反應(yīng)），但仍面臨挑戰(zhàn)：軟骨機(jī)械功能難以完全恢復(fù)，異位骨化、瘢痕形成等風(fēng)險尚未完全規(guī)避。未來需優(yōu)化細(xì)胞來源、遞送策略及劑量方案，結(jié)合基因編輯或生物材料技術(shù)，提升軟骨修復(fù)精準(zhǔn)度，推動MSCs從理論潛力向臨床根治策略轉(zhuǎn)化。
05、間充質(zhì)干細(xì)胞在骨質(zhì)疏松癥（OP）中的應(yīng)用
疾病特征與治療挑戰(zhàn)：骨質(zhì)疏松癥（OP）以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞為特征，顯著增加骨折風(fēng)險，且早期癥狀隱匿，常因脆性骨折確診，導(dǎo)致高致殘率及死亡風(fēng)險。現(xiàn)有療法依賴藥物（如雙膦酸鹽、特立帕肽）調(diào)節(jié)骨代謝平衡，但存在副作用且無法根治。非藥物干預(yù)（如鈣/維生素D補(bǔ)充）效果有限，亟需靶向骨再生與免疫調(diào)控的創(chuàng)新策略。
MSCs的骨代謝調(diào)控與再生潛能：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通過分化為成骨細(xì)胞、分泌IGF-1、VEGF等因子直接促進(jìn)骨形成，同時抑制破骨細(xì)胞活性，重塑“骨生成-骨吸收”動態(tài)平衡。
其衍生的外泌體（MSC-EVs）作為無細(xì)胞療法，兼具低免疫原性與高效靶向性，可刺激血管生成、增強(qiáng)骨密度，并在動物模型中證實(shí)可延緩OP進(jìn)展。MSC-EVs通過傳遞miRNA等活性分子調(diào)控成骨/破骨細(xì)胞分化，為OP治療提供新方向。
臨床轉(zhuǎn)化前景：MSCs移植有可能恢復(fù)骨生成與丟失之間的適當(dāng)平衡，促進(jìn)成骨細(xì)胞發(fā)育，并抑制破骨細(xì)胞活性。間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSCs) 在骨性骨質(zhì)疏松癥 (OP) 治療中的應(yīng)用已在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出良好的前景。
2021年的數(shù)據(jù)表明，移植這些細(xì)胞可改善成骨細(xì)胞的分化，提高骨礦物質(zhì)密度，并阻止OP的進(jìn)展。同時，基因修飾、靶向改造和聯(lián)合移植等現(xiàn)代方法為提高M(jìn)SCs的臨床影響和有效性提供了潛在途徑。
06、間充質(zhì)干細(xì)胞在干燥綜合征（SS）中的應(yīng)用
疾病特征與治療困境：干燥綜合征（SS）是一種以唾液腺、淚腺等外分泌腺淋巴細(xì)胞浸潤為特征的慢性自身免疫性疾病，表現(xiàn)為口干、眼干及系統(tǒng)性并發(fā)癥（如肺病、淋巴瘤）。現(xiàn)有治療依賴糖皮質(zhì)激素及生物制劑（如BAFF拮抗劑）緩解癥狀，但難以逆轉(zhuǎn)腺體損傷。SS患者骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）免疫調(diào)節(jié)功能受損，提示其參與疾病發(fā)生，亟需針對免疫失衡與腺體再生的創(chuàng)新療法。
MSCs的免疫調(diào)控與修復(fù)機(jī)制：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通過上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、抑制Th17及促炎因子釋放，重塑免疫穩(wěn)態(tài)。臍帶來源MSCs（UC-MSCs）可提升唾液分泌率、減輕腺體炎癥。此外，MSCs通過旁分泌作用促進(jìn)腺體組織修復(fù)，抑制自身抗體產(chǎn)生，展現(xiàn)“免疫抑制-組織再生”雙重療效。
干細(xì)胞治療干燥綜合征的臨床潛力：一項(xiàng)研究報告稱，使用UC來源的MSC已被證明可以顯著提高唾液分泌率，緩解疾病癥狀，并減少炎癥。因此，自體MSC移植有望成為一種既成功率高又完全無風(fēng)險的創(chuàng)新治療方案。
07、間充質(zhì)干細(xì)胞在治療克羅恩?。–D）中的應(yīng)用
疾病特征與MSCs治療潛力：克羅恩病（CD）是一種累及全胃腸道的慢性透壁性炎癥，以腹痛、腹瀉、復(fù)發(fā)-緩解交替為特征，現(xiàn)有藥物（如免疫抑制劑、生物制劑）難以根治且手術(shù)率高。
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通過免疫調(diào)節(jié)（抑制促炎細(xì)胞因子、促進(jìn)抗炎因子分泌）及直接促進(jìn)組織修復(fù)，展現(xiàn)出誘導(dǎo)臨床緩解的潛力，尤其針對傳統(tǒng)治療無效的復(fù)雜性瘺管及腸腔狹窄。
臨床進(jìn)展與挑戰(zhàn)：多項(xiàng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了MSCs在瘺管性CD中的療效，局部注射（如腸壁或瘺管部位）效果顯著，而靜脈輸注亦顯示系統(tǒng)性抗炎作用。此外，近期，廈門大學(xué)第一附屬醫(yī)院宣布啟動三項(xiàng)創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)，探索間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在腦卒中、干眼癥、克羅恩病等難治性疾病中的應(yīng)用，為患者帶來全新治療選擇。
08、間充質(zhì)干細(xì)胞在纖維肌痛（FM）治療中的應(yīng)用
疾病特征與MSCs治療潛力：纖維肌痛（FM）是一種以廣泛慢性疼痛、疲勞及神經(jīng)感覺異常（如冷/熱痛覺過敏）為特征的復(fù)雜神經(jīng)系統(tǒng)疾病，常伴隨睡眠障礙與抑郁，病理機(jī)制涉及中樞抑制性疼痛通路受損及外周促炎因子異常?，F(xiàn)有療法僅能緩解癥狀，無法逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通過抑制炎癥因子釋放、減輕神經(jīng)脫髓鞘及促進(jìn)神經(jīng)再生，展現(xiàn)出調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫穩(wěn)態(tài)的潛力。動物研究表明，骨髓來源MSCs（BM-MSCs）可顯著降低促炎介質(zhì)水平，改善疼痛行為及神經(jīng)功能，為FM治療提供新方向。
研究進(jìn)展與機(jī)制探索：實(shí)驗(yàn)研究顯示，向FM模型大鼠輸注BM-MSCs后，其疼痛相關(guān)行為及生理指標(biāo)顯著改善，腦皮層炎癥反應(yīng)減輕，并伴隨神經(jīng)發(fā)生活性增強(qiáng)。機(jī)制上，MSCs可能通過旁分泌作用調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞活性、修復(fù)受損神經(jīng)通路，從而重塑疼痛信號傳導(dǎo)。
09、間充質(zhì)干細(xì)胞在系統(tǒng)性硬化癥（SSc）中的應(yīng)用
疾病特征與治療困境：系統(tǒng)性硬化癥（SSc）是一種以皮膚及內(nèi)臟器官纖維化、血管病變?yōu)樘卣鞯淖陨砻庖卟。譃榫窒扌耘c彌漫性亞型，后者因肺、心、腎等多系統(tǒng)受累導(dǎo)致高死亡率。其核心病理機(jī)制為細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積（如膠原累積），引發(fā)肺間質(zhì)纖維化（SSc-ILD）及肺動脈高壓，現(xiàn)有抗炎與抗纖維化療法僅能延緩病程，無法逆轉(zhuǎn)纖維化或改善器官功能，臨床亟需突破性治療策略。
MSCs的抗纖維化與免疫調(diào)節(jié)機(jī)制：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通過抑制促纖維化因子（如TGF-β）、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重塑、減少炎癥因子（IL-6、TNF-α）及抗氧化應(yīng)激，在SSc動物模型（如博來霉素/HOCl誘導(dǎo)）中顯著減輕皮膚與肺纖維化。其特性包括免疫抑制、促血管生成及多向分化潛能，可修復(fù)內(nèi)皮功能異常。
臨床研究進(jìn)展與療效驗(yàn)證：初步臨床試驗(yàn)證實(shí)，MSCs移植可改善SSc患者皮膚厚度評分、肺功能及血清學(xué)指標(biāo)，一項(xiàng)9年回顧性研究顯示癥狀持續(xù)緩解且安全性良好（死亡事件與治療無關(guān)）。局部或全身輸注MSCs在SSc-ILD模型中減少膠原沉積，增強(qiáng)血管新生。
010、間充質(zhì)干細(xì)胞在皮肌炎（DM）和多發(fā)性肌炎（PM）中的應(yīng)用
疾病特征與治療挑戰(zhàn)：皮肌炎（DM）和多發(fā)性肌炎（PM）是以近端肌無力、皮膚病變及多器官受累（如肺、心臟）為特征的慢性炎癥性肌病，病因未明且傳統(tǒng)治療依賴免疫抑制劑，但存在療效局限及副作用風(fēng)險。
研究提示Th細(xì)胞功能異常（如Th1/Th17失衡）是疾病進(jìn)展的核心機(jī)制，亟需靶向免疫調(diào)控的新型療法。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群、抑制促炎因子（如IL-17）釋放，成為潛在治療選擇。
MSCs的臨床療效與免疫調(diào)節(jié)機(jī)制：臨床試驗(yàn)顯示，靜脈輸注異體骨髓或臍帶來源MSCs可顯著降低血清肌酸激酶（CK）水平，改善肌力及間質(zhì)性肺病癥狀。例如，UC-MSCs聯(lián)合免疫抑制劑治療6個月后，患者IL-4、IL-17水平下降，INF-γ升高，提示免疫穩(wěn)態(tài)重塑。長期隨訪（如9年回顧性研究）證實(shí)MSCs可穩(wěn)定癥狀且安全性良好（死亡事件與移植無關(guān)）。部分病例中，重復(fù)輸注可緩解復(fù)發(fā)，但需優(yōu)化劑量方案。
根據(jù)Wang等的研究，對10名患有耐藥性DM/PM或侵襲性全身癥狀的患者以1×106個細(xì)胞/Kg的劑量靜脈輸注同種異體BM-MSC或UC-MSC。血清肌酸激酶 (CK) 水平改善，一些患有間質(zhì)性肺病和皮膚潰瘍的患者的病情也有所改善。對于復(fù)發(fā)，幾名患者需要額外劑量的MSC。
在另一份報告中，一名35歲女性在靜脈輸注四次自體擴(kuò)增脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞后，在3個月的隨訪中體力明顯好轉(zhuǎn)。在梁等人的長期回顧性研究中，靜脈輸注1×106個細(xì)胞/Kg體重的間充質(zhì)干細(xì)胞，經(jīng)過9年的隨訪，患者的癥狀和血清學(xué)指標(biāo)均有所改善。 這項(xiàng)研究調(diào)查了間充質(zhì)干細(xì)胞對PM和DM的療效和安全性，但有11名患者因與移植無關(guān)的原因死亡。
結(jié)論與未來展望
MSCs的治療優(yōu)勢與當(dāng)前應(yīng)用成果：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）憑借其自我更新、多向分化、免疫調(diào)節(jié)及旁分泌潛能，成為治療風(fēng)濕病的革命性工具。其易獲取性（骨髓、脂肪、臍帶等多來源）、低倫理爭議性（相比胚胎干細(xì)胞）及無致畸胎瘤風(fēng)險（對比iPSCs）凸顯臨床轉(zhuǎn)化優(yōu)勢。
研究表明，MSCs可通過遷移至炎癥部位，抑制過度免疫反應(yīng)、促進(jìn)組織修復(fù)，MSC 在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)、硬化癥 (SSc)、骨關(guān)節(jié)炎 (OA)、骨質(zhì)疏松癥 (OP)、強(qiáng)直性脊柱炎 (AS)、克羅恩病 (CD)、糖尿病 (DM)、多發(fā)性硬化癥 (PM)、纖維肌痛 (FM)、硬化癥 (SS) 等風(fēng)濕性疾病方面展現(xiàn)出良好前景。
臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與風(fēng)險：盡管潛力巨大，MSCs廣泛應(yīng)用仍面臨多重瓶頸：來源異質(zhì)性導(dǎo)致療效波動，體外擴(kuò)增效率低、存活周期短限制規(guī)?；瘧?yīng)用；移植后細(xì)胞歸巢率低、體內(nèi)存活時間有限影響治療效果；潛在安全性風(fēng)險如基因異常、異常增殖及致瘤性仍需長期驗(yàn)證。此外，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化制備流程、個體化治療方案及精準(zhǔn)療效評估體系，進(jìn)一步制約其臨床推廣。目前研究多聚焦短期療效，遠(yuǎn)期安全性及疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險數(shù)據(jù)不足，需建立全球性監(jiān)管框架以規(guī)范技術(shù)路徑。
未來研究方向與轉(zhuǎn)化策略：突破瓶頸需多維度創(chuàng)新
- ①開發(fā)基因編輯或生物材料技術(shù)，增強(qiáng)MSCs靶向歸巢、抗炎及再生能力；
- ②探索無細(xì)胞療法（如外泌體），規(guī)避存活與致瘤風(fēng)險；
- ③構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)體系，統(tǒng)一細(xì)胞來源、培養(yǎng)條件及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)；
- ④推進(jìn)大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)，明確適應(yīng)癥、最佳劑量及聯(lián)合用藥方案。
同時，需關(guān)注MSCs在銀屑病關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等未充分探索疾病中的潛力，結(jié)合人工智能預(yù)測患者應(yīng)答，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。唯有基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化深度協(xié)同，方能推動MSCs從實(shí)驗(yàn)室邁向病床，重塑風(fēng)濕病治療范式。
主要參考資料：
[1]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/iid3.70189
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