神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括一系列影響中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。神經(jīng)退行性疾病包括一組使人衰弱且往往致命的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前尚無(wú)有效的治療方法。干細(xì)胞因其出色的增殖、多譜系分化和自我更新能力而受到認(rèn)可。干細(xì)胞移植代表了神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療策略的重大進(jìn)步，可用于臨床前和臨床環(huán)境。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 因其獨(dú)特特性而引起了廣泛關(guān)注，使其成為備受追捧的治療細(xì)胞來(lái)源。

間充質(zhì)干細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的治療潛力和挑戰(zhàn)：簡(jiǎn)要分析

近日，知名醫(yī)學(xué)期刊《神經(jīng)病理學(xué)與實(shí)驗(yàn)神經(jīng)病學(xué)雜志》發(fā)表了一篇“間充質(zhì)干細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的治療潛力和挑戰(zhàn)：簡(jiǎn)要分析”的文獻(xiàn)綜述^[1]。

該綜述總結(jié)了當(dāng)前關(guān)于使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òㄅ两鹕　⒅酗L(fēng)、多發(fā)性硬化癥和阿爾茨海默?。┑难芯?。

間充質(zhì)干細(xì)胞成為在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的突破性角色

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是能夠分化成各種細(xì)胞類型的多能干細(xì)胞。MSC可以從各種組織中分離出來(lái)，包括臍帶、骨髓、經(jīng)血和脂肪組織。它們?cè)谠偕t(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，主要是因?yàn)樗鼈兡軌蛑С纸M織再生，這取決于營(yíng)養(yǎng)因子的分泌，以及產(chǎn)生不同間充質(zhì)譜系的能力。

此外，MSC還表現(xiàn)出歸巢能力并具有營(yíng)養(yǎng)作用，可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、改變受傷組織周圍的微環(huán)境并促進(jìn)組織修復(fù)。

總體而言，間充質(zhì)干細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的治療機(jī)制與旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)（通過(guò)分泌活性和外泌體[Exos]釋放），包括免疫調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)保護(hù)、向神經(jīng)元的轉(zhuǎn)分化、血管生成和細(xì)胞外基質(zhì)重塑。MSCs的免疫調(diào)節(jié)涉及與免疫細(xì)胞的相互作用以及IL-6、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、前列腺素2和TGF-β1等細(xì)胞因子的分泌，這些細(xì)胞因子可抑制免疫反應(yīng)并抑制神經(jīng)元凋亡。

MSCs還通過(guò)表達(dá)GAP43蛋白、突觸蛋白I和NMDA受體等促進(jìn)突觸形成和神經(jīng)生長(zhǎng)。此外，MSCs通過(guò)釋放多種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、趨化因子和蛋白質(zhì)來(lái)增強(qiáng)損傷修復(fù)，這些因子、細(xì)胞因子、趨化因子和蛋白質(zhì)具有促血管生成、抗凋亡和/或神經(jīng)保護(hù)作用。

鑒于這些特性，MSCs有望用于治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病是全世界身體和認(rèn)知障礙的主要原因，目前影響著全球約15%的人口。在過(guò)去30年里，因神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致死亡和殘疾的絕對(duì)數(shù)量都顯著增加，尤其是在中低收入國(guó)家。預(yù)測(cè)表明，受人口增長(zhǎng)和人口老齡化等因素的推動(dòng)，這些數(shù)字將在全球范圍內(nèi)繼續(xù)上升。因此，迫切需要針對(duì)這些疾病的特殊而安全的治療方案。

在本文中，我們回顧了不同來(lái)源的MSCs在治療阿爾茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD)、多發(fā)性硬化癥 (MS) 和中風(fēng)中的應(yīng)用。

01、間充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾茨海默癥

阿爾茨海默病是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，其特征是記憶力喪失、認(rèn)知功能障礙和行為變化，妨礙患者在日常活動(dòng)中的獨(dú)立性。它被認(rèn)為是一種多因素疾病，涉及遺傳、分子和環(huán)境因素的組合，導(dǎo)致大腦中神經(jīng)元功能逐漸喪失和細(xì)胞死亡。

盡管該病十分嚴(yán)重，但目前尚無(wú)藥物可以阻止其進(jìn)展或治愈該病。傳統(tǒng)治療主要側(cè)重于緩解癥狀和改善患者及其護(hù)理人員的生活質(zhì)量。這些藥物包括膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 拮抗劑。

各種類型的MSC，包括骨髓來(lái)源、脂肪組織來(lái)源和臍帶來(lái)源的MSC，由于其再生潛力和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的能力，正在被研究作為AD的潛在療法。主要作用機(jī)制包括通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用、減少神經(jīng)炎癥的抗炎特性、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、以及細(xì)胞外囊泡參與細(xì)胞通訊和大腦修復(fù)，從而提高認(rèn)知能力。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞和阿爾茨海默病

脂肪干細(xì)胞 (ADSC) 在減緩AD進(jìn)展方面的功效已被許多臨床前研究證實(shí)。Ma等人的研究表明，在淀粉樣蛋白β前體蛋白/早老素1 (APP/PS1) 雙轉(zhuǎn)基因小鼠的腦內(nèi)移植ADSC可有效減少β-淀粉樣蛋白 (Aβ) 的病理性聚集。淀粉樣斑塊的減少導(dǎo)致AD癥狀減輕、記憶功能恢復(fù)和小膠質(zhì)細(xì)胞功能調(diào)節(jié)，最終減緩疾病進(jìn)展。

褪黑激素的抗氧化特性已得到廣泛認(rèn)可。研究發(fā)現(xiàn)，移植前向ADSC注射褪黑激素比單獨(dú)注射ADSC更能有效減少Aβ斑塊和小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量。這種減少對(duì)記憶和認(rèn)知有積極影響。

綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明，ADSC具有減少Aβ斑塊、調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和傳遞神經(jīng)保護(hù)蛋白的能力，因而在AD治療方面具有廣闊的前景。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMMSCs）與阿爾茨海默?。ˋD）

研究顯示，骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（BMMSCs）在動(dòng)物模型中展現(xiàn)出改善AD癥狀的潛力。Qin等學(xué)者通過(guò)AD模型小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，BMMSCs移植可通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡與炎癥、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生與血管生成、調(diào)節(jié)免疫等多種機(jī)制，減少神經(jīng)病理?yè)p傷并改善認(rèn)知功能障礙，且不同機(jī)制可能在疾病不同階段發(fā)揮作用。

人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞（hUCB-MSCs）與阿爾茨海默病（AD）

人臍帶血來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（hUCB-MSCs）是治療AD的另一潛在選擇。

Jia等研究團(tuán)隊(duì)利用模擬AD加速衰老的SAMP8小鼠模型發(fā)現(xiàn)，hUCB-MSCs通過(guò)分泌肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子修復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞，其機(jī)制包括下調(diào)過(guò)度磷酸化的tau蛋白、逆轉(zhuǎn)樹突棘丟失、增強(qiáng)衰老海馬區(qū)的突觸可塑性、改善神經(jīng)纖維纏結(jié)，并通過(guò)激活cMet-AKT-GSK3通路恢復(fù)認(rèn)知功能。

另有研究表明，hUCB-MSCs移植至AD模型小鼠腦內(nèi)后，雖未直接分化為神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞，但可通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子干預(yù)AD病理進(jìn)程。

不同類型間充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的療效對(duì)比

當(dāng)前尚無(wú)明確證據(jù)表明哪種MSCs亞型對(duì)AD療效最佳。盡管hUCB-MSCs分離成功率低于骨髓和脂肪組織來(lái)源的MSCs，但其增殖能力最強(qiáng)且可長(zhǎng)期培養(yǎng)；而骨髓MSCs（BMMSCs）的增殖能力最弱，但部分研究提示其可能優(yōu)于脂肪MSCs（ADSCs）。未來(lái)需進(jìn)一步通過(guò)頭對(duì)頭研究驗(yàn)證各類型MSCs的治療潛力。圖1總結(jié)了MSC在阻止或逆轉(zhuǎn)AD進(jìn)展方面的潛在機(jī)制。

02、間充質(zhì)干細(xì)胞治療中風(fēng)

中風(fēng)是一種影響神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，主要由血管阻塞引起。腦血栓會(huì)干擾正常的血液循環(huán)，導(dǎo)致動(dòng)脈阻塞和潛在破裂，從而導(dǎo)致出血。中風(fēng)時(shí)腦動(dòng)脈破裂，腦細(xì)胞會(huì)因缺氧而突然死亡。此外，中風(fēng)還可能導(dǎo)致抑郁癥和癡呆癥的發(fā)生，它被公認(rèn)為全球第二大死亡原因。缺血性閉塞是造成中風(fēng)相關(guān)死亡的約85%的原因，其余病例則是由于顱內(nèi)出血。

中風(fēng)病理的重要因素包括炎癥、能量耗竭、體內(nèi)平衡被破壞、酸中毒、細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高、興奮性毒性、自由基介導(dǎo)的毒性、細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞毒性、補(bǔ)體系統(tǒng)激活、血腦屏障功能障礙、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞刺激、氧化應(yīng)激和白細(xì)胞浸潤(rùn)。

當(dāng)前中風(fēng)治療的主要重點(diǎn)是神經(jīng)保護(hù)和重新打開腦內(nèi)阻塞的血管。這包括使用低溫療法和使用抗血栓、抗血小板和抗高血壓藥物來(lái)治療栓塞造成的缺血性腦損傷。

在過(guò)去的20年里，干細(xì)胞因其自我更新和發(fā)育成各種類型細(xì)胞的能力而在中風(fēng)治療中顯示出了良好的前景。缺血性中風(fēng)干細(xì)胞療法的研究主要集中在兩種不同的機(jī)制上：

（1）替代受損的神經(jīng)細(xì)胞和組織，以及

（2）旁分泌功能效應(yīng)，例如免疫調(diào)節(jié)、促血管生成以及神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)功能。

總體而言，在缺血性中風(fēng)再生療法的背景下，經(jīng)過(guò)大量臨床前和臨床測(cè)試的主要細(xì)胞類型包括胚胎干細(xì)胞（多能干細(xì)胞）、胎兒干細(xì)胞（主要來(lái)自胎兒大腦或脊髓的干細(xì)胞）、成體干細(xì)胞（例如組織特異性的MSCs）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（重新編程為多能干細(xì)胞的體細(xì)胞）。此外，它們還表現(xiàn)出有利的旁分泌作用，可以減輕細(xì)胞死亡并為宿主細(xì)胞提供生長(zhǎng)或營(yíng)養(yǎng)支持，從而增強(qiáng)宿主大腦內(nèi)的再生過(guò)程。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSCs）與中風(fēng)治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSCs）在嚙齒類動(dòng)物中風(fēng)模型中展現(xiàn)出顯著的神經(jīng)功能修復(fù)潛力。研究表明，ADSCs可通過(guò)以下核心機(jī)制干預(yù)中風(fēng)病理進(jìn)程：

• 抑制缺血誘導(dǎo)的自噬：Kuang等發(fā)現(xiàn)，ADSCs來(lái)源的天然細(xì)胞外囊泡通過(guò)傳遞miR-25-3p至靶細(xì)胞，抑制自噬過(guò)度激活，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用并促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)。
• 促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生與腦修復(fù)：ADSCs可刺激神經(jīng)細(xì)胞生成并激活神經(jīng)發(fā)生相關(guān)修復(fù)標(biāo)記物，加速慢性中風(fēng)后的功能恢復(fù)。
• 促血管生成：ADSCs通過(guò)釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）啟動(dòng)血管生成，減少神經(jīng)元死亡。
• 抑制膠質(zhì)增生：ADSCs治療可減少膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）陽(yáng)性細(xì)胞生成，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化。
• 免疫調(diào)節(jié)：在大腦中動(dòng)脈閉塞模型中，ADSCs通過(guò)上調(diào)抗炎因子IL-10、下調(diào)促炎因子TNF-α水平，重塑免疫微環(huán)境。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMMSCs）與中風(fēng)治療的關(guān)鍵機(jī)制

BMMSCs通過(guò)多靶點(diǎn)作用機(jī)制干預(yù)中風(fēng)病理進(jìn)程，其核心治療機(jī)制如下：

1. 血管生成與神經(jīng)保護(hù)

• 促血管生成：BMMSCs分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）和胎盤生長(zhǎng)因子，促進(jìn)缺血區(qū)新血管形成，改善神經(jīng)血管損傷。
• 線粒體功能支持：通過(guò)隧道納米管向受損細(xì)胞運(yùn)輸線粒體，保護(hù)線粒體功能并增強(qiáng)血管生成能力。

2. 神經(jīng)再生與突觸修復(fù)

• 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌：釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、突觸形成及白質(zhì)完整性恢復(fù)，重建受損神經(jīng)回路。
• 支持性微環(huán)境構(gòu)建：維持血腦屏障完整性，為神經(jīng)干細(xì)胞增殖和分化提供適宜環(huán)境。

3. 抗凋亡與免疫調(diào)節(jié)

• 抑制細(xì)胞凋亡：通過(guò)旁分泌作用減少缺血區(qū)神經(jīng)元凋亡。
• 免疫調(diào)控：調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，抑制促炎因子釋放，促進(jìn)抗炎因子（如IL-10）表達(dá)，減輕繼發(fā)性腦損傷。

4. 細(xì)胞間協(xié)同作用

• 促進(jìn)細(xì)胞間連接：增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用，支持神經(jīng)血管單元功能恢復(fù)。

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臨床轉(zhuǎn)化現(xiàn)狀

• 安全性優(yōu)勢(shì)：超過(guò)12項(xiàng)臨床試驗(yàn)（多通過(guò)靜脈或動(dòng)脈內(nèi)給藥）證實(shí)，BMMSCs治療未引發(fā)靜脈血栓、異常增殖、感染或神經(jīng)功能惡化等嚴(yán)重副作用。
• 給藥便捷性：相較于腦內(nèi)移植，靜脈/動(dòng)脈途徑操作更簡(jiǎn)便，技術(shù)門檻低，臨床應(yīng)用潛力大。

BMMSCs移植不會(huì)導(dǎo)致副作用，包括靜脈血栓栓塞、異常細(xì)胞增殖、全身癌癥、全身感染或神經(jīng)功能衰退，因此支持將這些細(xì)胞用于治療。

人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞（hUCB-MSCs）與中風(fēng)

移植來(lái)自人臍帶的MSCs (hUCB-MSCs) 是治療急性缺血性中風(fēng) (AIS) 的一種有前途的選擇。hUCB -MSCs能夠防止炎癥細(xì)胞進(jìn)入腦組織，并增強(qiáng)腦組織完整性和功能的恢復(fù)。

早期給予高劑量的hUCB-MSCs可以顯著改善神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，并降低中風(fēng)的程度。在缺血性中風(fēng)治療過(guò)程中，hUCB-MSCs通過(guò)由基質(zhì)細(xì)胞衍生因子和趨化因子受體促進(jìn)的歸巢機(jī)制被引導(dǎo)到缺氧引起的腦損傷部位。這些MSCs通過(guò)參與免疫調(diào)節(jié)、減少炎癥、防止細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管再生以及幫助神經(jīng)修復(fù)和重塑來(lái)發(fā)揮作用。

最近的研究表明，hUCB-MSCs的給藥導(dǎo)致促炎性白細(xì)胞介素 (IL-1β、IL-6) 和腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 的濃度顯著降低，同時(shí)血清中抗炎因子IL-10的血清水平升高。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，hUCB-MSCs的給藥在治療中風(fēng)方面表現(xiàn)出有效的免疫調(diào)節(jié)能力，增強(qiáng)亞急性期趨化因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的產(chǎn)生。

臨床試驗(yàn)表明，使用BMMSC治療中風(fēng)是安全的，但效果不佳。MSC種類繁多，新發(fā)現(xiàn)的類型（如hUCB-MSC）可能更有效。盡管需要進(jìn)一步探索，但中風(fēng)干細(xì)胞療法在保護(hù)和促進(jìn)神經(jīng)元再生方面顯示出潛力，從而改善中風(fēng)幸存者的預(yù)后。圖2突出顯示了不同類型的MSC在治療中風(fēng)方面的建議機(jī)制。  

03、間充質(zhì)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥是一種自身免疫性疾病，會(huì)持續(xù)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致炎癥、髓鞘退化和神經(jīng)細(xì)胞損傷。少突膠質(zhì)細(xì)胞是負(fù)責(zé)產(chǎn)生和維持髓鞘的細(xì)胞，它們受到免疫系統(tǒng)的攻擊，導(dǎo)致髓鞘變薄并最終脫落。髓鞘退化會(huì)逐漸導(dǎo)致電不穩(wěn)定、破壞軸突傳導(dǎo)并導(dǎo)致整個(gè)神經(jīng)元的功能異常。這一系列事件始于炎癥，最終導(dǎo)致軸突損傷和功能障礙。

激素和免疫抑制劑經(jīng)常用于治療MS。然而，長(zhǎng)期服用這些藥物可能會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)并產(chǎn)生高昂的費(fèi)用。此外，患者在停藥后通常會(huì)出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)或加重。現(xiàn)代治療方法主要側(cè)重于緩解癥狀和控制疾病進(jìn)展。然而，改善康復(fù)和神經(jīng)恢復(fù)方法的必要性推動(dòng)了對(duì)更有效治療方案的追求。

近年來(lái)，干細(xì)胞療法已成為治療MS的一種有希望的途徑。干細(xì)胞以其獨(dú)特的自我更新和分化成各種細(xì)胞類型的能力而聞名，在再生受損神經(jīng)組織、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和增強(qiáng)有利于自然修復(fù)過(guò)程的條件方面具有巨大潛力。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥

Ragerdi等人開展的一項(xiàng)研究調(diào)查了ADSC與17β-雌二醇聯(lián)合使用對(duì)銅宗小鼠脫髓鞘和髓鞘再生模型的影響，該模型已用于研究MS病理學(xué)的特定方面。研究結(jié)果表明，這種注射有效刺激了髓鞘的產(chǎn)生。

雖然這些治療效果背后的確切機(jī)制仍不清楚，但已提出了2個(gè)主要假設(shè)：首先，ADSC與MSC類似，可能分化為能夠產(chǎn)生髓鞘的成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞；其次，它們可能通過(guò)間接途徑增強(qiáng)內(nèi)源性前體細(xì)胞的存活和增殖，可能通過(guò)與MSC相互作用激活大腦中的修復(fù)和再生過(guò)程。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMMSCs）治療MS

許多臨床前研究強(qiáng)調(diào)了BMMSCs對(duì)MS動(dòng)物模型的治療效果。Chahine等人研究了注入BMMSCs對(duì)緩解MS的治療效果；他們的研究表明，BMMSCs注射可顯著改善MS患者的病情，且副作用極小。

人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞（hUCB-MSCs）治療多發(fā)性硬化癥

在劉等人的研究中，髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白 (MOG-34-56) 被施用于猴子，以誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎 (EAE)，這是一種MS模型。然后用hUCB-MSC治療猴子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞可有效預(yù)防臨床癥狀并在整個(gè)治療期間維持治療效果。腦組織切片的組織學(xué)檢查顯示存在健康的髓鞘層，并且沒(méi)有炎癥過(guò)程。此外，這些細(xì)胞促進(jìn)了免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)，包括IL-17、IL-13、IL-10、IFN-γ和VEGF，同時(shí)減少了促炎細(xì)胞因子，如SCD40L和IL-5。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BMMSC) 是研究最廣泛的MSC，具有改善緩解性慢性和復(fù)發(fā)性EAE療效的潛力。盡管BMMSC具有良好的效果，但其多能特性可能會(huì)限制其實(shí)際應(yīng)用。相比之下，hUCB-MSC已成為治療MS的更合適的替代方案，因?yàn)樗鼈兙哂蟹只?、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和促進(jìn)組織再生的能力。

圖3直觀地展示了不同類型的MSCs在MS治療中的影響以及建議的機(jī)制。  

04、間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病

帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元退化，多個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的多巴胺水平降低。這種神經(jīng)元損失與路易氏體的積聚有關(guān)，路易氏體是α-突觸核蛋白團(tuán)塊，會(huì)破壞這些神經(jīng)元的正常功能。受影響最嚴(yán)重的網(wǎng)絡(luò)是黑質(zhì)紋狀體通路，具體涉及黑質(zhì)致密部和紋狀體。

PD與多種風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)，包括年齡增長(zhǎng)、遺傳因素、農(nóng)藥暴露和環(huán)境毒素（如合成海洛因）。然而，這種疾病的確切病因尚不完全清楚。

帕金森病的特征是一系列運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀。運(yùn)動(dòng)癥狀通常包括靜止性震顫、僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩（運(yùn)動(dòng)緩慢）和彎腰駝背。非運(yùn)動(dòng)癥狀可能涉及神經(jīng)行為障礙，如抑郁和焦慮、認(rèn)知障礙（包括癡呆）以及自主神經(jīng)功能障礙，如直立性低血壓和多汗癥。

目前尚無(wú)針對(duì)PD的明確治療方法；目前所有的治療都側(cè)重于延緩疾病進(jìn)展、緩解癥狀和改善生活質(zhì)量。此外，傳統(tǒng)的PD治療方法有許多嚴(yán)重的副作用，因此有必要探索替代治療方法，例如使用MSCs。

研究人員一直在研究源自成人骨髓、臍帶、脂肪組織和其他來(lái)源的MSCs的臨床潛力，因?yàn)樗鼈兙哂蟹只?、體外擴(kuò)增、釋放營(yíng)養(yǎng)因子和表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)特性的能力，可用于組織修復(fù)和治療多種疾病。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞和帕金森病

脂肪干細(xì)胞 (ADSC) 的表面抗原標(biāo)記特征和分化能力與BMMSC非常相似，但同時(shí)也表現(xiàn)出更大的異質(zhì)性。它們還具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)能力，使其成為細(xì)胞療法的極佳候選者。

有證據(jù)表明，MSC可以通過(guò)趨化作用遷移到炎癥部位。它們通過(guò)影響特定的趨化募集反應(yīng)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，有助于減少受損區(qū)域的炎癥并支持組織修復(fù)。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMMSCs）和帕金森病

許多研究強(qiáng)調(diào)了BMMSCs在PD模型中的有益作用。Bouchez等人對(duì)大鼠進(jìn)行了6-OHDA腦內(nèi)注射以誘發(fā)PD癥狀，隨后注射大鼠BMMSCs。移植后，由苯丙胺誘導(dǎo)的突觸多巴胺水平正向調(diào)節(jié)引起的苯丙胺誘導(dǎo)的旋轉(zhuǎn)次數(shù)顯著減少，而神經(jīng)末梢和細(xì)胞體中的多巴胺能標(biāo)志物的存在得到部分補(bǔ)充。

此外，神經(jīng)末梢和細(xì)胞體中的多巴胺能生物標(biāo)志物的水平也經(jīng)歷了顯著恢復(fù)。這一結(jié)果與多巴胺能神經(jīng)元的保存以及剩余黑質(zhì)紋狀體纖維中新生長(zhǎng)的出現(xiàn)有關(guān)。

BMMSC能夠遷移到受傷的大腦，導(dǎo)致血清TGF-β1水平顯著下降，同時(shí)巢蛋白基因表達(dá)和腦酪氨酸羥化酶水平增加。此外，腦內(nèi)多巴胺 (DA) 和血清BDNF水平升高。BMMSC的抗炎、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用被認(rèn)為在將這些標(biāo)志物恢復(fù)到正常水平方面發(fā)揮了作用。

BMMSC能夠釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)介質(zhì)，例如BDNF、NGF、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素和神經(jīng)膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (GDNF)，這對(duì)于神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)元存活和分化至關(guān)重要。此外，BMMSC可以轉(zhuǎn)化為多巴胺能前體，提供類似的特性，從而增強(qiáng)移植后帕金森大鼠的行為。

人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞（hUCB-MSCs）和帕金森病

多項(xiàng)研究表明，hUCB-MSC具有神經(jīng)保護(hù)作用，但其使用通常會(huì)受到諸如不受控制的分化等問(wèn)題的阻礙。干細(xì)胞通過(guò)分泌的Exos與其他細(xì)胞進(jìn)行通信。此外，hUCB -MSC分泌生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和Exos，它們?cè)谏窠?jīng)保護(hù)、神經(jīng)分化、減少細(xì)胞凋亡和炎癥調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。重要的是，Exos的大小使它們能夠穿過(guò)血腦屏障，從而增強(qiáng)其治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療潛力。

雖然各種類型的MSC在治療PD方面都顯示出良好的前景，但每種類型都有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和局限性。BMMSC經(jīng)常用于臨床試驗(yàn)，但hUCB-MSC具有更快的自我更新能力和無(wú)痛采集過(guò)程。

總體而言，持續(xù)的研究和臨床試驗(yàn)對(duì)于確定治療帕金森病最有效的間充質(zhì)干細(xì)胞類型、優(yōu)化治療方法以及確保長(zhǎng)期療效和安全性至關(guān)重要。圖4總結(jié)了不同類型的MSC在PD中的治療潛力和擬議機(jī)制。

間充質(zhì)干細(xì)胞亞型在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的潛力、挑戰(zhàn)與精準(zhǔn)化發(fā)展方向

干細(xì)胞療法在阿爾茨海默病（AD）、中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥（MS）及帕金森?。≒D）等神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中展現(xiàn)出顯著潛力，但其療效與間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）亞型的選擇密切相關(guān)。現(xiàn)有證據(jù)表明：

• ①骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMMSCs）在AD治療中可能優(yōu)于脂肪來(lái)源MSCs（ADSCs），其通過(guò)多靶點(diǎn)調(diào)控機(jī)制（如tau蛋白磷酸化抑制、Aβ清除）展現(xiàn)獨(dú)特優(yōu)勢(shì)；
• ②人臍帶血MSCs（hUCB-MSCs）憑借高效增殖能力與易獲取性，在PD和中風(fēng)治療中凸顯應(yīng)用前景，其分泌的神經(jīng)保護(hù)因子（如GDF-15、galectin-3）可有效激活內(nèi)源性修復(fù)通路；
• ③脂肪MSCs（ADSCs）則在MS模型中通過(guò)免疫調(diào)節(jié)與膠質(zhì)增生抑制發(fā)揮核心作用。

然而，跨疾病、跨亞型的直接療效對(duì)比仍缺乏高質(zhì)量循證依據(jù)，且臨床轉(zhuǎn)化面臨三大瓶頸：移植細(xì)胞存活率低、致瘤風(fēng)險(xiǎn)尚未完全排除，以及移植途徑（靜脈/動(dòng)脈/腦內(nèi)）的標(biāo)準(zhǔn)化方案亟待優(yōu)化。

未來(lái)研究需聚焦于開發(fā)基因編輯增強(qiáng)型MSCs、構(gòu)建靶向遞送系統(tǒng)，并通過(guò)多組學(xué)技術(shù)解析細(xì)胞-宿主互作的時(shí)空動(dòng)態(tài)，以推動(dòng)干細(xì)胞療法向精準(zhǔn)化、個(gè)體化治療邁進(jìn)。

主要參考資料：

[1]https://academic.oup.com/jnen/advance-article/doi/10.1093/jnen/nlaf021/8097959?login=false

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