間充質(zhì)干細胞(MSC) 是一種多能細胞，可分化為基質(zhì)譜系細胞。間充質(zhì)干細胞(MSC) 是骨髓 (BM-MSC)、脂肪組織、肝臟、羊水、胚胎胎盤、臍帶血和其他組織中的一組非造血細胞。骨髓間充質(zhì)干細胞能夠抑制與GVHD病理生理學(xué)有關(guān)的大多數(shù)免疫細胞的激活和功能。

間充質(zhì)干細胞通過廣泛的免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)作用抑制適應(yīng)性免疫細胞的增殖和功能，本文介紹了間充質(zhì)干細胞如何調(diào)節(jié)免疫性功能。

間充質(zhì)干細胞的免疫抑制特性

間充質(zhì)干細胞抑制免疫細胞活性的能力是由炎癥環(huán)境所致。

間充質(zhì)干細胞的免疫抑制特性。受損組織總是伴隨著免疫細胞和間充質(zhì)干細胞的浸潤。炎癥會觸發(fā)間充質(zhì)干細胞中產(chǎn)生高水平的趨化因子和粘附分子，包括 CXCR3 配體、CCR5 配體、ICAM-1 和 VCAM-1。

這些分子會誘導(dǎo)與間充質(zhì)干細胞緊密相關(guān)的免疫細胞的積累，因此高濃度的 NO（在小鼠 MSCs 中）或色氨酸的消耗（在人類 MSCs 中）會導(dǎo)致免疫細胞的抑制。其他免疫抑制因子，如 IL-10、TSG6、IL-6、LIF、PGE2、HO-1 和截短的 CCL2 也可能影響免疫細胞的活化、增殖和功能

它們的協(xié)同作用導(dǎo)致免疫細胞在 間充質(zhì)干細胞附近聚集，從而構(gòu)建了一個微環(huán)境，在該微環(huán)境中，間充質(zhì)干細胞 產(chǎn)生的局部作用因子的作用被放大，導(dǎo)致強大的免疫抑制。

間充質(zhì)干細胞如何通過特性調(diào)節(jié)免疫性功能

間充質(zhì)干細胞與受損組織之間的溝通

由于間充質(zhì)干細胞具有廣泛的組織分布、多能分化能力以及在臨床前和臨床研究中已證實的效果，因此人們認為間充質(zhì)干細胞在修復(fù)受損組織中起著關(guān)鍵作用。

MSCs 的組織修復(fù)特性。在受損組織部位受到不同炎癥細胞因子的刺激下，新移入的間充質(zhì)干細胞會釋放大量生長因子，包括 EGF、FGF、PDGF、TGF- β、VEGF、HGF、Ang-1、KGF、SDF-1、IGF-1 等。

這些生長因子協(xié)調(diào)內(nèi)皮細胞、成纖維細胞以及干細胞，通過增強血管生成、抑制白細胞遷移和引發(fā)內(nèi)在祖細胞/干細胞分化來促進組織再生和修復(fù)

組織損傷總是與免疫/炎癥細胞的激活有關(guān)，不僅是巨噬細胞和中性粒細胞，還有適應(yīng)性免疫細胞，包括 CD4⁺T細胞、CD8⁺T細胞和B細胞，這些細胞由凋亡細胞、壞死細胞、受損微血管和基質(zhì)中的因素募集。

因此，這些炎癥分子和免疫細胞與內(nèi)皮細胞和成纖維細胞一起，協(xié)調(diào)微環(huán)境的變化，導(dǎo)致間充質(zhì)干細胞動員和分化為基質(zhì)和/或替代受損組織細胞。

在組織修復(fù)過程中，間充質(zhì)干細胞和受損組織之間存在復(fù)雜的相互作用。間充質(zhì)干細胞產(chǎn)生的大量旁分泌因子可刺激組織駐留祖細胞或其他相關(guān)細胞啟動組織修復(fù)，這或許可以解釋間充質(zhì)干細胞對組織修復(fù)的顯著有益作用，即使在沒有局部間充質(zhì)干細胞植入的情況下也是如此。

間充質(zhì)干細胞與炎癥微環(huán)境

除了間充質(zhì)干細胞在炎癥微環(huán)境的修復(fù)功能外，越來越多的證據(jù)表明間充質(zhì)干細胞具有強大的免疫調(diào)節(jié)特性。間充質(zhì)干細胞通過抑制 MHC II 類、CD1- α、CD40、CD80 和 CD86 的表達，以及抑制促炎性細胞因子的產(chǎn)生，使樹突狀細胞 (DC) 保持在未成熟狀態(tài)。

體外和體內(nèi)研究中，間充質(zhì)干細胞誘導(dǎo)分泌 IL-10 的巨噬細胞。除了樹突狀細胞和巨噬細胞外，間充質(zhì)干細胞還可以通過可溶性因子抑制 NK 細胞。在人類細胞中觀察到了類似的結(jié)果，即間充質(zhì)干細胞抑制 IL-2 或 IL-15 驅(qū)動的 NK 細胞增殖。

適應(yīng)性免疫反應(yīng)中，已知間充質(zhì)干細胞可以抑制由多種刺激引發(fā)的 T 細胞增殖、下調(diào) IFN- γ產(chǎn)生并誘導(dǎo) Tr1 細胞和 Foxp3 ⁺調(diào)節(jié)性T細胞。

未來展望

基于間充質(zhì)干細胞分化的修復(fù)是否足以治療疾病，或者間充質(zhì)干細胞產(chǎn)生的改變組織微環(huán)境并導(dǎo)致恢復(fù)的因子是否本質(zhì)上如此。預(yù)計未來幾年科學(xué)家將繼續(xù)努力闡明間充質(zhì)干細胞的確切作用、其修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)功能，以及賦予和控制其在疾病治療中的臨床療效的機制。

參考資料：Ma, S., Xie, N., Li, W., et al. Immunobiology of mesenchymal stem cells. Cell Death Differ 21, 216–225 (2014). https://doi.org/10.1038/cdd.2013.158

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