間充質干細胞與多發(fā)性硬化癥（MS)

多發(fā)性硬化癥(MS)是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的炎癥和脫髓鞘自身免疫性疾病。

該病的病理生理學與體內自身反應性淋巴細胞和抗原呈遞細胞的形成有關。這些細胞的炎性細胞因子促進免疫系統(tǒng)元素（如巨噬細胞、肥大細胞、嗜中性粒細胞和淋巴細胞）募集到與星形膠質細胞增生和小膠質細胞增生相關的CNS結構。MS慢性期神經(jīng)炎癥相關的神經(jīng)變性會破壞髓鞘和軸突神經(jīng)元，導致以MS形式可見的多灶性退行性變化——脫髓鞘區(qū)域和大量神經(jīng)元丟失。

MS患者的臨床表現(xiàn)在很大程度上取決于病變的位置。但通常有輕癱、視力障礙、感覺、言語、平衡、協(xié)調障礙。

間充質干細胞治療多發(fā)性硬化癥的臨床應用

間充質干細胞治療多發(fā)性硬化癥的作用機制

1、間充質干細胞的免疫抑制功能

已有研究發(fā)現(xiàn)，以間充質干細胞移植為基礎的細胞治療對于EAE模型有良好的治療作用，這種療效一部分是由間充質干細胞的免疫抑制功能所產生的。間充質干細胞可以通過細胞間的直接作用即細胞與細胞的直接接觸，以及旁分泌的方式，發(fā)揮免疫抑制作用。

1.1細胞間的直接作用

細胞間的直接作用主要體現(xiàn)在對多種免疫細胞活動的影響。間充質干細胞可作用于CD4^＋T細胞，抑制輔助性T細胞1的增殖，促進具有抗炎作用的調節(jié)性T細胞的產生，并且抑制干擾素γ介導的輔助性T細胞17的分化，導致CD4^＋T細胞對B細胞增殖分化的輔助作用發(fā)生紊亂，進而干擾B細胞增殖，并使B細胞難以分化成具有分泌免疫球蛋白功能的漿細胞。

1.2旁分泌

間充質干細胞可以分泌多種抑制炎癥的細胞因子，發(fā)揮免疫抑制作用。

2、間充質干細胞的免疫調節(jié)功能

許多研究表明，MS的發(fā)病與體內輔助性T細胞17和調節(jié)性T細胞的平衡被打破有關。正常人體內，介導免疫耐受的調節(jié)性T細胞與參與自身免疫的輔助性T細胞17處于動態(tài)平衡狀態(tài) ；而MS患者體內這一平衡被打破，輔助性T細胞17與調節(jié)性T細胞的比值顯著高于正常人群，導致自身免疫對機體的破壞。間充質干細胞可以促進調節(jié)性T細胞的增殖，恢復輔助性T細胞17與調節(jié)性T細胞的正常比值。

3、間充質干細胞的神經(jīng)保護和修復功能

間充質干細胞具有在特定環(huán)境下分化為神經(jīng)細胞的功能，這對于受損神經(jīng)修復的研究具有重要意義。已有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)鼠尾靜脈注射間充質干細胞后，可在鼠腦內各部位檢測到間充質干細胞的分布，同時可在其表面發(fā)現(xiàn)類似于小膠質細胞及星形膠質細胞的特征分子，說明間充質干細胞可透過血腦屏障進入腦內，并在此分化為神經(jīng)細胞。

除了分化為神經(jīng)細胞修復受損神經(jīng)外，MSC還可通過旁分泌細胞因子，如轉化生長因子β和趨化因子CX3CL1等，抑制異常的小膠質細胞和星形膠質細胞的活化和增生，并能調節(jié)小膠質細胞的極化，形成有利于神經(jīng)修復的微環(huán)境，促進內源性軸索的生成以及加速髓鞘修復的進程，從而發(fā)揮神經(jīng)保護的作用。

間充質干細胞治療多發(fā)性硬化癥臨床前研究

間充質干細胞的抗炎作用有利于神經(jīng)保護，防止軸突丟失，并減少EAE中大腦皮層和脊髓的神經(jīng)元壞死和凋亡。移植的間充質干細胞抑制脫髓鞘作用并刺激少突樹突形成，新形成的髓鞘圍繞軸突。在急性EAE疾病的胼胝體和脊髓中可見。這導致疾病的病程更溫和，復發(fā)率更低，免疫細胞浸潤的數(shù)量減少，脫髓鞘和軸突損失減少。

最近，在靈長類動物多發(fā)性硬化癥模型中進行了間充質干細胞治療。鞘內輸注間充質干細胞可延緩EAE猴子的神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)元脫髓鞘。

在銅宗 (CPZ) 誘導的慢性多發(fā)性硬化癥小鼠模型中，腦內間充質干細胞移植通過減少星形膠質細胞和小膠質細胞的活化以及將宿主大腦中的促炎性小膠質細胞 (M1) 亞型轉變?yōu)榭寡仔孕∧z質細胞 (M2) 來減少神經(jīng)炎癥。此外，間充質干細胞治療誘導了髓鞘再生和軸突恢復的改善，如免疫組織化學和透射電子顯微鏡研究所示。

間充質干細胞治療多發(fā)性硬化癥的臨床應用

已經(jīng)進行了幾項在多發(fā)性硬化癥中使用間充質干細胞移植的臨床研究。大多數(shù)臨床試驗涉及數(shù)量有限的受試者，這些受試者使用鞘內或靜脈內輸注自體BM-MSC。

第一項試點研究于2007年在伊朗進行。根據(jù)文獻分析，23項針對MS患者的臨床試驗采用來自BM、脂肪組織 (AD) 和臍帶 (UC) MSC的自體或同種異體間充質干細胞掛號的。

大量報告涉及早期（I/II期）臨床試驗。事實證明，IT或IV間充質干細胞移植的過程是可行的、安全的和可耐受的。

一些患者顯示出臨床穩(wěn)定的跡象或通過擴展的殘疾狀態(tài)量表衡量的改善。間充質干細胞的免疫調節(jié)作用通過外周血中抗炎細胞因子（即IL-4、IL-10）和營養(yǎng)因子（即干擾素γ (IFN-γ ) 和HGF）水平的增加得到證實間充質干細胞輸注后MS患者的血液。

最近，研究方案已經(jīng)建立，用于使用自體BM-MSC治療多發(fā)性硬化癥的隨機、雙盲、交叉I/II期臨床試驗。這些研究是在幾個國家試驗中進行的。該研究的結果尚未公布。

同樣，在瑞典對7名多發(fā)性硬化癥患者進行了I期臨床研究。IV注射在臨床緩解期間移植的自體BM-MSCs穩(wěn)定了86%的多發(fā)性硬化癥患者的殘疾狀態(tài)。輸注后一周內檢測到的外周血中調節(jié)性T淋巴細胞比例增加表明間充質干細胞在多發(fā)性硬化癥患者中具有免疫耐受作用。已提出對間充質干細胞治療的多發(fā)性硬化癥患者的主要結果進行分析，以使用MRI探索組織的微觀完整性。

多發(fā)性硬化癥疾病的治療主要集中在減少炎癥；因此，使用具有免疫調節(jié)特性的間充質干細胞的細胞療法在多發(fā)性硬化癥治療中很有前景。

根據(jù)臨床前研究，間充質干細胞移植可調節(jié)伴隨多發(fā)性硬化癥疾病的免疫反應。通過分泌不同的神經(jīng)營養(yǎng)因子和抗炎細胞因子，移植的間充質干細胞維持有利的微環(huán)境以減少小膠質細胞活化并促進神經(jīng)保護。

結果表明，在多發(fā)性硬化癥動物模型中輸注間充質干細胞可誘導少突神經(jīng)細胞生成并刺激髓鞘再生和神經(jīng)傳導速度。將自體間充質干細胞注入進行性多發(fā)性硬化癥患者體內，可使一些個體的神經(jīng)功能障礙得到輕微改善。

總結：近年來，間充質干細胞作為潛在的治療多發(fā)性硬化的新手段，已獲得了廣泛的關注。大量研究證實，間充質干細胞借助其免疫抑制、免疫調節(jié)和神經(jīng)保護及修復功能，在多發(fā)性硬化治療中可取得較好的療效。

然而，目前醫(yī)學界對于間充質干細胞的應用時相、劑量和周期均缺乏統(tǒng)一標準，從而限制了間充質干細胞的臨床應用，并且對于間充質干細胞應用的安全性仍需作進一步的驗證。為此，今后有必要進一步開展相關的大樣本、多中心的隨機對照臨床研究。

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