脊髓損傷 (SCI) 是一種破壞性病癥，具有復雜的病理機制，可導致?lián)p傷部位以下的感覺、運動和自主神經(jīng)功能障礙。迄今為止，尚無有效的療法可用于治療SCI。最近，骨髓間充質(zhì)干細胞（BMMSC）被認為是SCI后最有希望的細胞治療來源。

間充質(zhì)干細胞治療脊髓損傷的七大作用機制

本綜述的目的是總結(jié)使用骨髓間充質(zhì)干細胞治療脊髓損傷的細胞和分子機制的最新見解。

本工作主要從神經(jīng)保護、軸突萌發(fā)和/或再生、髓磷脂再生、抑制性微環(huán)境、膠質(zhì)疤痕形成、免疫調(diào)節(jié)和血管生成等七個方面綜述了骨髓間充質(zhì)干細胞在脊髓損傷修復中的具體機制。

介紹

脊髓損傷（SCI）是一種嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，通常會導致育齡期癱瘓，導致正常運動、感覺和自主功能暫時或永久性改變，對個人、家庭和社會經(jīng)濟系統(tǒng)產(chǎn)生重大影響。

據(jù)報道，全球有超過2700萬患者因SCI而遭受長期殘疾，每10萬人中有541例。復雜的病理生理學和時間敏感性尤其限制了SCI的治療效果。不完全性SCI，傷后3h灰質(zhì)出血較少，白質(zhì)無變化；傷后6～10h，出血灶逐漸擴大，神經(jīng)組織水腫，24～48h后逐漸消退。由于輕傷和重傷的不完全性SCI程度不同，輕傷僅在中心出現(xiàn)小面積壞死灶，大部分神經(jīng)纖維得以保留。

嚴重損傷的脊髓中央可能出現(xiàn)壞死和軟化灶，并被神經(jīng)膠質(zhì)增生或疤痕所取代，僅保留一小部分神經(jīng)纖維。大多數(shù)創(chuàng)傷后組織變性是由多種繼發(fā)性損傷引起的，包括血脊髓屏障（BSCB）破壞、自由基形成、離子失衡、細胞凋亡、脫髓鞘。自發(fā)恢復發(fā)生在有限的時間窗口內(nèi)，因為SCI的亞急性期被認為不利于軸突再生和功能恢復。

目前，臨床治療包括手術(shù)減壓、穩(wěn)定脊髓、緩解痙攣和康復治療，其中主要包括支持治療和損傷管理。令人沮喪的是，這些治療的效果有限，因為它們不能有效刺激受損脊髓的修復。

答：正常脊髓含有髓鞘包裹的軸突、神經(jīng)元體、小膠質(zhì)細胞、成纖維細胞和星形膠質(zhì)細胞；B：原發(fā)性損傷后的繼發(fā)性損傷包括膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元凋亡、軸突斷裂、炎癥反應(yīng)、缺血、脊髓缺血再灌注損傷、血管功能障礙、水腫、抑制性微環(huán)境、興奮性毒性和自由基形成；C：骨髓間充質(zhì)干細胞促進脊髓損傷修復的機制，包括神經(jīng)保護、軸突生長、髓鞘形成、免疫調(diào)節(jié)、微環(huán)境調(diào)節(jié)、抑制疤痕形成、促進血管生成。BMMSC：骨髓來源的間充質(zhì)干細胞。

干細胞治療脊髓損傷的7大作用機制

由于其潛在的神經(jīng)保護作用，細胞移植已成為SCI再生策略的前沿。許多細胞類型在SCI治療中已得到廣泛研究，包括少突膠質(zhì)細胞前體細胞、雪旺細胞、嗅鞘細胞、神經(jīng)干細胞和間充質(zhì)干細胞 (MSC)。MSCs具有自我更新能力和多向分化潛能，可以分化為成骨細胞、脂肪細胞和軟骨細胞。

間充質(zhì)干細胞主要存在于骨髓中，也可以從其他組織和器官中分離，如臍帶、脂肪組織和肌肉。其中，骨髓間充質(zhì)干細胞（BMMSCs）因其免疫原性低、易于分離、倫理問題少、腫瘤發(fā)生風險低等特點，成為SCI應(yīng)用中研究最廣泛的細胞類型。根據(jù)目前國內(nèi)外的研究進展，基于BMMSC的治療在SCI領(lǐng)域具有非凡的前景。

1、骨髓間充質(zhì)干細胞的神經(jīng)保護作用

神經(jīng)元是有絲分裂后的，沒有增殖能力，開發(fā)促進神經(jīng)元保護和再生的策略具有長期益處。神經(jīng)保護措施不僅對于保留進一步損傷以實現(xiàn)最佳神經(jīng)元生存能力至關(guān)重要，而且對于病理進展期間受損神經(jīng)細胞的恢復也至關(guān)重要。

BMMSC在SCI中通過神經(jīng)保護、神經(jīng)再生和髓鞘再生來重建受損的脊髓。間充質(zhì)干細胞可以釋放生長因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）、神經(jīng)生長因子（NGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3和表皮生長因子，可以增強受損組織的再生和修復。

2、軸突生長

軸突是維持神經(jīng)元之間通信的獨特細胞結(jié)構(gòu)。SCI后持續(xù)功能障礙的一個重要原因是軸突破壞，因此促進軸突再生和可塑性非常有希望。然而，先前的研究表明，注射的MSC在CNS中聚集的百分比為0.75%-18.5%和6.7%，因此可以想象只有一小部分細胞到達SCI部位。

3、髓鞘再生

創(chuàng)傷性SCI中的脫髓鞘可導致功能喪失，而保留的神經(jīng)纖維的髓鞘形成不良可能會導致永久性功能障礙。髓磷脂損失伴隨著少突膠質(zhì)細胞凋亡，丟失的少突膠質(zhì)細胞和髓磷脂的替代可提高傳導性并保護軸突免于退化。移植細胞在失去髓鞘的軸突周圍產(chǎn)生髓磷脂的過程是一種促進SCI后恢復的機制。

4、免疫調(diào)節(jié)

許多研究表明，SCI后的BMMSC移植可以通過減輕有害炎癥或增強有益炎癥來發(fā)揮治療作用。

BMMSC移植在SCI后發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用主要是通過誘導抗炎免疫細胞的形成、調(diào)節(jié)TLRs的表達水平、抑制損傷脊髓的炎癥反應(yīng),從而促進功能恢復。SCI后，機體因休克和壓力立即進入免疫抑制狀態(tài)。在受傷部位首先動員的細胞是先天免疫系統(tǒng)的骨髓細胞，例如中性粒細胞和巨噬細胞，它們吞噬碎片。然后，適應(yīng)性免疫細胞（例如B淋巴細胞和T淋巴細胞）被募集到受傷的脊髓。

5、改善抑制性微環(huán)境

移植BMMSCs的SCI中心發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)細胞標志物表達很少，而軸突數(shù)量顯著增加，表明移植的細胞為內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的再生和神經(jīng)分化提供了合適的環(huán)境。過度表達的BMMSC中的BDNF通過影響少突膠質(zhì)細胞進一步促進軸突髓鞘再生。

6、抑制膠質(zhì)疤痕形成

大量SCI動物模型實驗研究表明，BMMSC移植可以抑制膠質(zhì)疤痕形成。綜上所述，BMMSC移植可以抑制膠質(zhì)疤痕形成，為SCI后軸突再生提供良好的環(huán)境。

7、預(yù)防血管損失并改善血管生成

越來越多的證據(jù)表明，BMMSC植入可以促進血管生成和血管穩(wěn)定性，以治療不同疾病，特別是缺血性疾病，如心肌梗塞和腦梗塞。同樣，在動物SCI后，植入的BMMSC可以增強血管生成。此外，體外研究也證實BMMSC移植可促進血管形成和血管保護作用。

BMMSCs對SCI患者的臨床試驗在過去的幾十年里，細胞移植被認為是脊髓損傷后一種有前途的治療方法。不僅有大量的動物和臨床前研究，還有相當數(shù)量的臨床研究，多項系統(tǒng)評價/薈萃分析已經(jīng)證明了細胞移植對SCI患者的作用。其中，間充質(zhì)干細胞移植是治療脊髓損傷最廣泛、最有前景的治療方法。

干細胞治療脊髓損傷的臨床應(yīng)用

在評估相關(guān)文獻后，我們發(fā)現(xiàn)了38項包含1090名受試者的臨床研究，提供了骨髓間充質(zhì)干細胞移植治療脊髓損傷患者的安全性和有效性的整體證據(jù)，主要表現(xiàn)為至少一個節(jié)段的ASIA評分改善，以及感覺和運動方面的改善根據(jù)之前的不同研究，觀察到了改善。有研究表明，高達70%的完全頸段SCI患者和33%的胸段SCI患者在受傷后1年內(nèi)可通過自然恢復恢復至少一級脊髓水平。

結(jié)論

從以往的研究結(jié)果來看，單一骨髓間充質(zhì)干細胞治療脊髓損傷所能達到的效果有限，聯(lián)合治療是未來重要的發(fā)展方向。

使用各種分子或因子（包括基因調(diào)節(jié)等）的聯(lián)合治療。）可以增強細胞治療的效果，達到多效疊加的效果。

此外，大多數(shù)臨床前研究目前設(shè)計的觀察期為4周和8周，更長的觀察期對于干細胞療法的臨床轉(zhuǎn)化非常重要，以便在可能的情況下探索和解決某些不良反應(yīng)。

最后，鑒于目前令人鼓舞的臨床前試驗結(jié)果，一些治療方法已轉(zhuǎn)化為臨床實踐。BMMSC移植已被證明在SCI患者中是安全的，并且在某些病例中看到了部分療效，但大多數(shù)臨床研究仍處于I期和II期，III期試驗的結(jié)果對于干細胞的臨床轉(zhuǎn)化具有非凡的意義。 SCI的細胞療法?？偠灾?，盡管仍然存在許多問題和挑戰(zhàn)。

參考資料：

引文：黃麗云、孫翔、潘慧霞、王琳、何成慶、魏慶。以骨髓間充質(zhì)干細胞為重點的脊髓損傷細胞移植治療：進展與挑戰(zhàn)。 世界干細胞雜志 2023；15（5）：385-399

Huang LY, Sun X, Pan HX, Wang L, He CQ, Wei Q. Cell transplantation therapies for spinal cord injury focusing on bone marrow mesenchymal stem cells: Advances and challenges. World J Stem Cells 2023; 15(5): 385-399 [PMID: 37342219 DOI: 10.4252/wjsc.v15.i5.385]

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