精神分裂癥（Schizophrenia）作為一種高致殘率的重性精神疾病，全球患病率約1%，其核心癥狀包括陽(yáng)性癥狀（幻覺(jué)、妄想）、陰性癥狀（情感淡漠、社交退縮）及認(rèn)知功能障礙。傳統(tǒng)抗精神病藥物雖能部分控制陽(yáng)性癥狀，但對(duì)陰性癥狀和認(rèn)知功能損傷的改善效果有限，且長(zhǎng)期用藥可能導(dǎo)致代謝異常和神經(jīng)毒性。

在當(dāng)今醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，干細(xì)胞治療作為一種前沿的治療手段，正逐漸展現(xiàn)出其巨大的潛力。特別是在精神分裂癥這一復(fù)雜且具有挑戰(zhàn)性的疾病治療中，干細(xì)胞療法的探索更是備受關(guān)注。

那么，干細(xì)胞治療精神分裂癥的短期效果能否轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期穩(wěn)定？是什么機(jī)制和原理讓干細(xì)胞治療精神分裂癥短期成效轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期穩(wěn)固？如何評(píng)估干細(xì)胞治療精神分裂癥患者的短期療效和長(zhǎng)期療效？免疫排斥與個(gè)體化差異如何影響療效持續(xù)性？本文基于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，深度解析干細(xì)胞治療精神分裂癥從短期的認(rèn)知改善轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期社會(huì)功能改善，為患者與醫(yī)療從業(yè)者提供科學(xué)決策依據(jù)。

干細(xì)胞治療精神分裂癥的四大關(guān)鍵機(jī)制

1、神經(jīng)再生與修復(fù)：精神分裂癥患者大腦中存在神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的異常，如海馬體、前額葉皮質(zhì)等區(qū)域的神經(jīng)元損傷或萎縮。干細(xì)胞具有分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的能力，能夠替代受損或死亡的神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)再生。例如，間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞，遷移到受損腦組織部位，參與神經(jīng)回路的重建，從而改善大腦的結(jié)構(gòu)和功能。

2、神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)：精神分裂癥的發(fā)病與神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失衡密切相關(guān)，如多巴胺、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的異常。干細(xì)胞可以通過(guò)分泌多種生物活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的水平。干細(xì)胞能夠釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)合成酶的表達(dá)和活性，增加神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放，同時(shí)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)受體的表達(dá)和功能，使神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)恢復(fù)平衡。

3、免疫調(diào)節(jié)：免疫系統(tǒng)異常在精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠抑制炎癥反應(yīng)，減輕免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)組織的損傷。間充質(zhì)干細(xì)胞可以抑制 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的增殖和活化，減少炎癥細(xì)胞因子的分泌，如白細(xì)胞介素 – 6、腫瘤壞死因子 -α 等，同時(shí)促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如白細(xì)胞介素 – 10，從而營(yíng)造一個(gè)有利于神經(jīng)修復(fù)的微環(huán)境。

4、改善神經(jīng)微環(huán)境：干細(xì)胞能夠分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和細(xì)胞因子，如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等，這些因子可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活和分化，改善神經(jīng)微環(huán)境，增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞之間的連接和通訊。此外，干細(xì)胞還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的成分和結(jié)構(gòu)，為神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)和修復(fù)提供良好的物理支撐。

干細(xì)胞通過(guò)“神經(jīng)再生-神經(jīng)遞質(zhì)-免疫調(diào)節(jié)-改善神經(jīng)環(huán)境”四位一體的協(xié)同機(jī)制，實(shí)現(xiàn)從短期癥狀緩解到長(zhǎng)期神經(jīng)結(jié)構(gòu)修復(fù)的跨越。

評(píng)估干細(xì)胞治療精神分裂癥短期療效和長(zhǎng)期療效的指標(biāo)有哪些？

一、短期療效評(píng)估指標(biāo)??（1-12個(gè)月）

癥狀改善量表??

• ??PANSS評(píng)分??（陽(yáng)性與陰性癥狀量表）：短期療效的核心指標(biāo)，重點(diǎn)關(guān)注陰性癥狀（如情感淡漠、社交退縮）和一般精神病理癥狀的改善。
• ??CGI評(píng)分??（臨床總體印象量表）：用于評(píng)估治療對(duì)患者整體狀態(tài)的短期影響。

??認(rèn)知功能測(cè)試??

• ??MCCB評(píng)分??（精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)）：涵蓋神經(jīng)認(rèn)知處理速度、注意力、記憶力等7個(gè)子項(xiàng)目。干細(xì)胞治療后，患者的MCCB各子項(xiàng)評(píng)分提升顯著

??安全性指標(biāo)??

• 短期不良反應(yīng)事件（如發(fā)熱、感染）及嚴(yán)重不良事件發(fā)生率。多項(xiàng)研究顯示，單次或多次干細(xì)胞輸注后未出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，證實(shí)短期安全性良好。

??炎癥與免疫調(diào)節(jié)指標(biāo)??

• 促炎因子（如TNF-α、IL-1β）下降，抗炎因子（如IL-10）上升，反映干細(xì)胞通過(guò)免疫調(diào)節(jié)緩解神經(jīng)炎癥的短期效應(yīng)。

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??二、長(zhǎng)期療效評(píng)估指標(biāo)??（12個(gè)月以上）

??癥狀緩解的持續(xù)性??

• 長(zhǎng)期隨訪中PANSS評(píng)分的穩(wěn)定性
• 復(fù)發(fā)率：傳統(tǒng)藥物治療的年復(fù)發(fā)率約為30%-50%，干細(xì)胞療法需對(duì)比長(zhǎng)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

神經(jīng)重塑與腦結(jié)構(gòu)修復(fù)??

• ??影像學(xué)指標(biāo)??：通過(guò)MRI觀察額葉、顳葉灰質(zhì)體積恢復(fù)、海馬體積增加等結(jié)構(gòu)性改善，間接反映神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重建效果。
• ??神經(jīng)可塑性標(biāo)志物??：如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平持續(xù)升高，提示突觸可塑性和神經(jīng)再生增強(qiáng)。

社會(huì)功能恢復(fù)??

• ??社會(huì)認(rèn)知能力??（如MCCB社會(huì)認(rèn)知評(píng)分從43.6±1.6升至46.1±2.1）。
• ??就業(yè)率與獨(dú)立生活能力??：長(zhǎng)期隨訪中患者回歸工作或獨(dú)立生活的比例，傳統(tǒng)治療患者失業(yè)率高達(dá)80%-90%，干細(xì)胞治療需對(duì)比這一數(shù)據(jù)。

??代謝與藥物依賴性??

• 長(zhǎng)期用藥相關(guān)代謝異常（如體重增加、糖脂代謝紊亂）的改善情況，以及抗精神病藥物劑量是否減少或停用。

干細(xì)胞治療精神分裂癥：如何實(shí)現(xiàn)從短期的認(rèn)知改善轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期社會(huì)功能改善？

短期效果：癥狀改善量表?和認(rèn)知功能改善（1-12個(gè)月）

臨床案例一、

2009年1月，俄羅斯莫斯科 RAMS 心理健康研究中心在國(guó)際期刊《European Psychiatry》上發(fā)布了一篇《P03-202 臍血干細(xì)胞對(duì)精神分裂癥患者的神經(jīng)認(rèn)知影響》的研究結(jié)果。^【1】

評(píng)估臍血干細(xì)胞（UBSC）對(duì)精神分裂癥患者的神經(jīng)認(rèn)知和社會(huì)認(rèn)知的安全性和有效性。

10 名患者每人接受了四次 UBSC 注射，12周的治療后，患者癥狀改善量表和認(rèn)知功能改善。

癥狀改善量表?：PANSS負(fù)面精神病理學(xué)評(píng)分從24.5±2.4降至19.2±2.7，總體精神病理學(xué)評(píng)分從41.2±6.8降至30.82±4.4。

認(rèn)知功能改善：神經(jīng)認(rèn)知能力在處理速度（30.6±1.6 至 49.4±1.7）、注意力（30.6±2.4 至 48.5±3.1）、記憶力（39.7±1.4 至 56.1±1.4）、語(yǔ)言學(xué)習(xí)（41.3±1.7 至 62±3.2）、視覺(jué)學(xué)習(xí)（38.6±3.4 至 62.9±2.5）和執(zhí)行功能（35±2.2 至 59.5±2.5）方面均有所提高。

安全性評(píng)估：UBSC注射劑是安全的（未出現(xiàn)嚴(yán)重或重度不良事件）。

結(jié)論：臍血干細(xì)胞注射12周的治療后，患者癥狀改善量表和認(rèn)知功能改善，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。可以達(dá)到干細(xì)胞治療精神分裂癥短期療效的目標(biāo)。

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臨床案例二、

2018年11月8日，墨西哥新萊昂自治大學(xué)在國(guó)際期刊《J Schizophr Res》上發(fā)布了一篇《霍奇金淋巴瘤干細(xì)胞移植后精神分裂癥意外改善》的研究結(jié)果。^【2】

造血干細(xì)胞移植8個(gè)月內(nèi)，患者的負(fù)面情緒和認(rèn)知功能改善，社會(huì)功能顯著提升。

癥狀改善量表?：在第二次SCT后的8個(gè)月內(nèi)在此期間，患者的癥狀和PANSS結(jié)果顯著減輕?；颊咛峒暗幕糜X(jué)減少了70-90%，即使出現(xiàn)幻覺(jué)，他也能意識(shí)到這些幻覺(jué)來(lái)自他的大腦，并非真實(shí)存在。他的負(fù)面、社交和認(rèn)知癥狀開始逐漸改善。

社會(huì)功能：第三次SCT后不久，他就能正常行走和在街上互動(dòng)，此后病情一直穩(wěn)定，沒(méi)有復(fù)發(fā)。目前，患者仍在服用喹硫平，主修藝術(shù)，學(xué)業(yè)優(yōu)異，社交生活穩(wěn)定。盡管幻聽仍然存在，但頻率有所減少，現(xiàn)在他已經(jīng)能夠忽略它們了。

安全性評(píng)估：未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

結(jié)論：造血干細(xì)胞移植8個(gè)月內(nèi)，患者的負(fù)面情緒和認(rèn)知功能改善，社會(huì)功能顯著提升，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。可以達(dá)到干細(xì)胞治療精神分裂癥短期療效的目標(biāo)。

長(zhǎng)期療效：社會(huì)功能和臨床癥狀持續(xù)緩解（12個(gè)月以上）

臨床案例三、

2017年9月21日，日本出云島根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在國(guó)際期刊《Front. Psychiatry 》上發(fā)布了一篇《骨髓移植后難治性精神分裂癥患者的精神病癥狀緩解：一例病例報(bào)告》的研究結(jié)果。

BMT后，患者的精神病癥狀顯著減輕，且無(wú)需使用抗精神病藥物?；颊叩纳鐣?huì)功能也得到了顯著改善。

患者接受BMT后，開始使用甲氨蝶呤和環(huán)孢素A來(lái)預(yù)防移植物抗宿主?。℅VHD）。BMT三周后，患者出現(xiàn)了GVHD的早期癥狀，血液科醫(yī)生隨后用他克莫司代替環(huán)孢素A進(jìn)行治療。

社會(huì)功能改善：30天后，他的精神病癥狀幾乎消失。他沒(méi)有接受任何精神安定治療，也不需要任何其他藥物。他的精神狀態(tài)通過(guò)陽(yáng)性和陰性癥狀量表進(jìn)行評(píng)估。社會(huì)功能通過(guò)DSM-IV-TR的總體功能評(píng)估量表進(jìn)行評(píng)估。治療和臨床過(guò)程如圖所示。

2017年，即骨髓移植8年后，軀體和精神癥狀持續(xù)改善，患者狀況良好，沒(méi)有殘留精神癥狀。此外，他的社會(huì)功能得到了顯著恢復(fù)，并繼續(xù)在一家知名公司工作。

結(jié)論：骨髓移植后，患者的精神病癥狀顯著減輕，且無(wú)需使用抗精神病藥物。8年后，患者的社會(huì)功能也得到了顯著改善，可以達(dá)到干細(xì)胞治療精神分裂癥長(zhǎng)期療效的目標(biāo)。

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臨床案例四、

2022年3月24日，斯洛伐克科學(xué)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心在國(guó)際期刊《Immunotherapy is effective for psychiatric diseases》上發(fā)布了一篇《精神分裂癥的細(xì)胞療法：間充質(zhì)干細(xì)胞能否干細(xì)胞能滿足需要嗎？》的研究結(jié)果。^【4】

社會(huì)功能改善：在第二次(自體)骨髓移植和第三次(異體)骨髓移植之間(2014年1月至2014年7月)，患者接受了喹硫平治療。在第二次(自體)骨髓移植后的八個(gè)月內(nèi)，患者的PANSS評(píng)分下降了60分，幻覺(jué)顯著減少(高達(dá)90%)。他的負(fù)面認(rèn)知和社會(huì)癥狀得到改善,這使他能夠?qū)⑵淙谌氲街暗膶W(xué)習(xí)和社交生活中。第二次自體骨髓移植后取得的療效。八年后，患者恢復(fù)得很好，并且沒(méi)有殘留癥狀精神分裂癥。

結(jié)論：自體骨髓移植后，患者??癥狀持續(xù)緩解，社會(huì)功能持續(xù)提升，八年后，患者恢復(fù)得很好，并且沒(méi)有殘留癥狀精神分裂癥。可以達(dá)到干細(xì)胞治療精神分裂癥長(zhǎng)期療效的目標(biāo)。

哪些因素會(huì)影響干細(xì)胞治療精神分裂癥的療效？

1、患者自身因素

疾病嚴(yán)重程度：病情較輕的患者，大腦神經(jīng)損傷相對(duì)較小，干細(xì)胞治療后恢復(fù)的潛力較大，療效可能較好；而病情嚴(yán)重、病程較長(zhǎng)的患者，大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變往往更為復(fù)雜和嚴(yán)重，干細(xì)胞治療面臨更大挑戰(zhàn)，療效可能受到一定限制。

個(gè)體差異：不同患者的身體狀況、免疫系統(tǒng)功能、遺傳背景等存在差異。例如，某些患者可能存在基因多態(tài)性，影響干細(xì)胞的歸巢、分化和免疫調(diào)節(jié)功能，進(jìn)而影響治療效果。此外，患者的年齡也可能對(duì)療效產(chǎn)生影響，一般來(lái)說(shuō)，年輕患者的身體機(jī)能和組織修復(fù)能力相對(duì)較好，可能更有利于干細(xì)胞發(fā)揮作用。

合并疾病：若患者同時(shí)合并其他軀體疾病，如心血管疾病、糖尿病等，可能影響身體的內(nèi)環(huán)境和免疫系統(tǒng)功能，干擾干細(xì)胞的治療效果。同時(shí)，治療這些合并疾病所使用的藥物也可能與干細(xì)胞治療產(chǎn)生相互作用，對(duì)療效產(chǎn)生不利影響。

2、干細(xì)胞相關(guān)因素

干細(xì)胞類型：不同類型的干細(xì)胞具有不同的生物學(xué)特性和分化潛能。例如，胚胎干細(xì)胞具有較強(qiáng)的分化能力，但存在倫理爭(zhēng)議和免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)；間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源廣泛、免疫原性低，具有免疫調(diào)節(jié)和分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等功能，在精神分裂癥治療中應(yīng)用較為廣泛，且療效相對(duì)較好。

干細(xì)胞來(lái)源：干細(xì)胞的來(lái)源不同，其質(zhì)量和特性也可能有所差異。如來(lái)源于自體的干細(xì)胞，不存在免疫排斥問(wèn)題，且與患者自身組織相容性好，但可能存在細(xì)胞數(shù)量有限、質(zhì)量因患者個(gè)體健康狀況而異等問(wèn)題；來(lái)源于異體的干細(xì)胞，雖然細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量相對(duì)穩(wěn)定，但需要進(jìn)行嚴(yán)格的配型和免疫抑制處理，以降低免疫排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

4、治療方案因素

給藥途徑：不同的給藥途徑會(huì)影響干細(xì)胞在體內(nèi)的分布和歸巢效率。目前常用的給藥途徑有靜脈注射、鞘內(nèi)注射、腦內(nèi)局部注射等。靜脈注射操作簡(jiǎn)單，但干細(xì)胞可能在肺部等器官被截留，到達(dá)腦部的細(xì)胞數(shù)量有限；鞘內(nèi)注射能夠使干細(xì)胞更直接地到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但存在一定的操作風(fēng)險(xiǎn)；腦內(nèi)局部注射雖然可以將干細(xì)胞準(zhǔn)確地輸送到病變部位，但屬于有創(chuàng)操作，可能會(huì)對(duì)腦組織造成一定損傷。

治療劑量：干細(xì)胞的治療劑量是影響療效的重要因素。劑量過(guò)低，可能無(wú)法產(chǎn)生足夠的治療效應(yīng)；劑量過(guò)高，則可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如引發(fā)免疫反應(yīng)、形成腫瘤等。因此，需要根據(jù)患者的具體情況，如體重、病情嚴(yán)重程度等，確定合適的干細(xì)胞治療劑量。

治療時(shí)機(jī)：選擇合適的治療時(shí)機(jī)對(duì)于干細(xì)胞治療的療效至關(guān)重要。一般來(lái)說(shuō)，在精神分裂癥的早期階段，大腦的損傷相對(duì)較輕，神經(jīng)可塑性較高，此時(shí)進(jìn)行干細(xì)胞治療，可能更容易發(fā)揮干細(xì)胞的修復(fù)和再生作用，取得較好的療效。而在疾病的晚期，大腦的病理改變可能已經(jīng)較為固定，干細(xì)胞治療的效果可能會(huì)受到一定影響。

5、其他因素

康復(fù)支持：干細(xì)胞治療后，患者需要得到充分的康復(fù)支持，包括心理治療、康復(fù)訓(xùn)練、社會(huì)支持等。心理治療可以幫助患者調(diào)整心態(tài)，緩解精神壓力；康復(fù)訓(xùn)練有助于提高患者的認(rèn)知功能和社會(huì)功能；良好的社會(huì)支持系統(tǒng)能夠?yàn)榛颊咛峁┣楦兄С趾蜕顜椭?，促進(jìn)患者的全面康復(fù)。如果缺乏這些康復(fù)支持，可能會(huì)影響干細(xì)胞治療的整體療效。

環(huán)境因素：患者所處的生活環(huán)境和社會(huì)環(huán)境對(duì)治療療效也有一定影響。一個(gè)安靜、和諧、支持性的環(huán)境有助于患者的病情恢復(fù)；而不良的環(huán)境因素，如家庭關(guān)系緊張、工作壓力大、社會(huì)歧視等，可能會(huì)給患者帶來(lái)心理負(fù)擔(dān)，加重病情，影響干細(xì)胞治療的效果。

總結(jié)

總而言之，干細(xì)胞治療精神分裂癥為這一棘手難題帶來(lái)了新的曙光，其在短期認(rèn)知改善方面已初顯成效，為后續(xù)的社會(huì)功能恢復(fù)鋪就了基石。

但要實(shí)現(xiàn)患者社會(huì)功能的長(zhǎng)期穩(wěn)定恢復(fù)，仍需從機(jī)制探索、治療策略優(yōu)化及多學(xué)科整合三方面突破。首先，需深化干細(xì)胞對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可塑性的調(diào)控機(jī)制研究，例如通過(guò)持續(xù)分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（如BDNF）和抑制神經(jīng)炎性微環(huán)境，為突觸連接重建提供長(zhǎng)期支持；其次，需設(shè)計(jì)階梯式干預(yù)方案，例如在干細(xì)胞移植后聯(lián)合認(rèn)知行為療法、職業(yè)康復(fù)訓(xùn)練等，將短期神經(jīng)修復(fù)轉(zhuǎn)化為社交技能、情緒管理等實(shí)際能力的提升；最后，需建立長(zhǎng)期隨訪體系，關(guān)注患者社會(huì)適應(yīng)能力的動(dòng)態(tài)變化，同時(shí)探索干細(xì)胞多次輸注或聯(lián)合靶向藥物的協(xié)同效應(yīng)。

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參考資料：

1、Smulevich AB, Dubnitskaja EB, Pavlova LK, Morosova YV. Effects of umbilical cord blood stem cells on neurocognition in patients with schizophrenia. Eur J Psychiatry, 2009;24(S1):24-E1201. doi:10.1016/S0924-9338(09)71434-8

2、González-Llano O, Saucedo-Uribe E, Martínez-Garza DM, Mancías-Guerra C, Cantú-Rodríguez OG, and Mancías-Guerra MC. Unexpected improvement in schizophrenia after stem cell transplantation for Hodgkin lymphoma. J Schizophrenia Res. 2018;5(1):1036.

3、Miyaoka T, Wake R, Hashioka S, Hayashida M, Oh-Nishi A, Azis IA, Izuhara M, Tsuchie K, Araki T, Arauchi R, Abdullah RA and Horiguchi J (2017) Remission of psychosis in a patient with refractory schizophrenia after bone marrow transplantation: a case report. Frontiers in Psychiatry 8:174. doi: 10.3389/fpsyt.2017.00174

4、Lakota J and Haider KH. Cell-Based Therapy for $chizophrenia: Can Mesenchymal Stem Cells do theNeediul?.1 Schizophr Res. 2022: 8(1):1042.

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