近年來，干細(xì)胞療法已成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最具顛覆性的研究方向之一。這類療法通過激活干細(xì)胞的多向分化潛能與免疫調(diào)節(jié)功能，為傳統(tǒng)藥物難以攻克的疾?。ㄈ邕z傳缺陷、退行性疾病及癌癥）提供了全新的治療思路。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球已有超過29款干細(xì)胞產(chǎn)品獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，針對血液系統(tǒng)疾病、免疫紊亂及組織損傷等適應(yīng)癥，而目前正在開展的臨床試驗(yàn)更逾800項(xiàng)，其中造血干細(xì)胞（HSC）與間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）因其獨(dú)特的生物學(xué)特性占據(jù)主導(dǎo)地位。

然而，盡管臨床前景廣闊，干細(xì)胞療法的轉(zhuǎn)化之路仍布滿荊棘。從細(xì)胞來源的標(biāo)準(zhǔn)化、體外擴(kuò)增的效率瓶頸，到移植后存活率低、功能異質(zhì)性等科學(xué)挑戰(zhàn)，再到監(jiān)管框架與倫理爭議的全球性分歧，每一環(huán)節(jié)均需突破性創(chuàng)新。

干細(xì)胞療法為何難落地？-從29款獲批產(chǎn)品到800項(xiàng)試驗(yàn)背后的挑戰(zhàn)與突破

近期，美國馬薩諸塞州哈佛大學(xué)約翰·保爾森工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院在期刊雜志《生物功能與轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)主頁》上發(fā)表了一篇”Stem cell therapies in the clinic“的文獻(xiàn)綜述。

該綜述旨在系統(tǒng)梳理干細(xì)胞療法的臨床進(jìn)展，通過分析已獲批產(chǎn)品與前沿臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，揭示造血干細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞的治療潛力與局限性，并重點(diǎn)探討加速其臨床轉(zhuǎn)化所需的多學(xué)科協(xié)作路徑。

科學(xué)奇跡還是現(xiàn)實(shí)曙光？干細(xì)胞療法的百年征程與未來猜想

細(xì)胞療法是一種通過移植活細(xì)胞材料來治療疾病的前沿醫(yī)學(xué)手段，其核心優(yōu)勢在于細(xì)胞能動(dòng)態(tài)響應(yīng)生物信號、穿透生物屏障并可能通過單次治療實(shí)現(xiàn)長期療效。該療法起源于19世紀(jì)，現(xiàn)主要分為兩大方向：

• T細(xì)胞療法：以1986年首次癌癥過繼轉(zhuǎn)移治療為起點(diǎn)，歷經(jīng)30年發(fā)展已革新癌癥免疫治療。FDA已批準(zhǔn)多種血液腫瘤療法，并擴(kuò)展至實(shí)體瘤領(lǐng)域（如晚期黑色素瘤）。

• 干細(xì)胞療法：自1959年首例白血病骨髓移植起，逐步發(fā)展出造血干細(xì)胞移植（HSCT）和1976年發(fā)現(xiàn)的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）技術(shù)。全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)已建立相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，批準(zhǔn)產(chǎn)品涉及多種疾病，但約80%療法仍處于早期臨床試驗(yàn)階段，需解決制造工藝、安全性驗(yàn)證及適應(yīng)癥擴(kuò)展等挑戰(zhàn)。

我們首先回顧了幾十年來指導(dǎo)干細(xì)胞療法發(fā)展的歷史努力。接下來，我們確定了29種已獲準(zhǔn)在各個(gè)國家用于臨床的干細(xì)胞療法產(chǎn)品和800項(xiàng)利用干細(xì)胞作為治療方式的活躍臨床試驗(yàn)。

我們的分析僅限于以干細(xì)胞為主要治療成分的治療干預(yù)，不包括主要關(guān)注干細(xì)胞以外方式的試驗(yàn)和產(chǎn)品。

在我們的分析中，我們發(fā)現(xiàn)兩種不同類型的干細(xì)胞——造血干細(xì)胞 (HSC) 和間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)——占獲批干細(xì)胞療法產(chǎn)品和臨床試驗(yàn)的大多數(shù)（圖1）。幾種專門的干細(xì)胞和未純化的干細(xì)胞濃縮物僅占少數(shù)療法。

因此，我們根據(jù)干細(xì)胞類型組織討論。我們簡要概述了歷史發(fā)展，全面調(diào)查了獲批產(chǎn)品，對活躍的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了批判性分析，并詳細(xì)分析了干細(xì)胞療法目前面臨的挑戰(zhàn)。這篇綜述是對我們過去對細(xì)胞療法的分析的更新，僅關(guān)注干細(xì)胞療法。

干細(xì)胞的背景-生物學(xué)及歷史發(fā)展

干細(xì)胞存在于胚胎和成年組織中，依發(fā)育潛能分為全能、多能、多能干細(xì)胞、寡能和單能細(xì)胞。

全能和胚胎多能干細(xì)胞因倫理受限。研究致力于將患者終末分化細(xì)胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞并用于治療，但誘導(dǎo)多能干細(xì)胞臨床研究尚處起步，占比小。當(dāng)前臨床試驗(yàn)主體是造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞等多能干細(xì)胞，本文綜述以此為主，也會(huì)涉及其他不常見干細(xì)胞類型。

什么是造血干細(xì)胞（HSCs）：

• 功能與應(yīng)用：HSCs是能分化為血細(xì)胞的多能細(xì)胞，可通過重建血細(xì)胞或重編程免疫系統(tǒng)治療多種血液疾病。移植程序包括采集、純化和移植，部分情況會(huì)在體外修飾擴(kuò)增。
• 發(fā)展歷程：始于20世紀(jì)50年代，早期因HLA不匹配患者死亡，70年代供體短缺，后通過自體外周血和異基因臍帶血方案解決。80年代可讓癌癥患者接受更高劑量放化療，但存在產(chǎn)品純度問題，為此開發(fā)了預(yù)處理和移植后調(diào)節(jié)方案，分MAC和RIC兩種類型，同時(shí)不斷優(yōu)化方案以平衡毒性和免疫消融。
• 臨床進(jìn)展：多樣化干細(xì)胞來源、靈活的HLA匹配、溫和的調(diào)節(jié)方案、高純度制劑和改進(jìn)的患者管理擴(kuò)大了其適用范圍。自體用于減少GvHD并發(fā)癥，異基因用于免疫治療。美國相關(guān)法案要求報(bào)告異基因移植數(shù)據(jù)，CIBMTR管理并分析數(shù)據(jù)，為進(jìn)一步發(fā)展提供基準(zhǔn)。

什么是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）：

• 功能與應(yīng)用：是能分化為中胚層細(xì)胞并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的多能細(xì)胞，可用于再生和免疫調(diào)節(jié)，1995年首次用于患者?？蓮墓撬?、脂肪、臍帶組織和胎盤等分離，能在體外培養(yǎng)擴(kuò)增并分化為多種間充質(zhì)組織。
• 體內(nèi)應(yīng)用挑戰(zhàn)與益處：體內(nèi)應(yīng)用存在再生性能和植入率問題，但因分泌生物活性分子，通過抗凋亡和營養(yǎng)機(jī)制促進(jìn)再生。
• 免疫調(diào)節(jié)機(jī)制：經(jīng)炎性因子刺激可分泌抗炎因子，用于免疫過度激活疾病，但免疫調(diào)節(jié)活性需特定預(yù)處理激活。
• 機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)作用：過去20年發(fā)現(xiàn)底物彈性和細(xì)胞微環(huán)境粘彈性可調(diào)節(jié) MSCs命運(yùn)。盡管療效不一，但安全性佳，是治療多種疾病的多功能工具。

應(yīng)用現(xiàn)狀

• 典型臨床劑量為1-1.5億細(xì)胞，需特定預(yù)處理激活免疫調(diào)節(jié)功能。
• 盡管多數(shù)試驗(yàn)處于早期階段，MSCs在組織修復(fù)和免疫疾病中的潛力持續(xù)推動(dòng)臨床研究。

全球批準(zhǔn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品

雖然干細(xì)胞已在臨床上應(yīng)用了50多年，但定義明確、經(jīng)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的細(xì)胞產(chǎn)品直到2010年代才首次面世。首個(gè)經(jīng)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的干細(xì)胞療法是Queencell? (Anterogen)，這是一種用于治療皮下組織缺損的MSC產(chǎn)品，于2010年獲得韓國食品藥品安全部 (SK MFDS) 的批準(zhǔn)。在接下來的十年中，干細(xì)胞療法的臨床應(yīng)用顯著擴(kuò)大，獲得了世界各地監(jiān)管機(jī)構(gòu)的多項(xiàng)批準(zhǔn)（圖2）。

根據(jù)我們對文獻(xiàn)和政府?dāng)?shù)據(jù)庫的搜索，全球共有27種干細(xì)胞產(chǎn)品獲得29次批準(zhǔn)，其中包括16種HSC產(chǎn)品、12種MSC產(chǎn)品和1種角膜緣干細(xì)胞 (LSC) 產(chǎn)品（圖3a）。干細(xì)胞類型、來源和批準(zhǔn)適應(yīng)癥的變化似乎與區(qū)域趨勢相關(guān)（圖3b）。

更正：目前應(yīng)該是29款干細(xì)胞產(chǎn)品。

• 28：間充質(zhì)干細(xì)胞新藥時(shí)代來臨！美國首款間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）產(chǎn)品獲FDA批準(zhǔn)！
• 29：2025年1月2日，CCTV13新聞報(bào)道了一則振奮人心的重磅消息——我國首款干細(xì)胞治療藥品正式獲批上市！

（a）按干細(xì)胞類型對已批準(zhǔn)產(chǎn)品進(jìn)行分類。（b）按地區(qū)對干細(xì)胞批準(zhǔn)進(jìn)行分類。

已批準(zhǔn)的造血干細(xì)胞產(chǎn)品

截至2024年11月，美國（FDA）和歐洲（EMA）共批準(zhǔn)16種HSC療法產(chǎn)品，其中：1種獲FDA和EMA雙重批準(zhǔn)，14種僅獲FDA批準(zhǔn)，1種僅獲EMA批準(zhǔn)。值得注意的是，盡管全球每年開展數(shù)萬例造血干細(xì)胞移植（HSCT），但僅有FDA和EMA對HSC產(chǎn)品進(jìn)行正式監(jiān)管審批。

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全球造血干細(xì)胞移植的應(yīng)用趨勢

• 規(guī)模：1957至2019年全球累計(jì)完成150萬例HSCT，且異移植比例持續(xù)上升。
• 區(qū)域分布：美歐年移植量超7萬例（美國2萬+/歐洲近5萬），仍為最大市場。非洲、東地中海等資源有限地區(qū)HSCT增速最快，尤其在急性髓系白血病治療中表現(xiàn)顯著。

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監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)與豁免條件

根據(jù)FDA規(guī)定，符合以下條件的HSC療法無需審批：

• 最小化處理：未涉及細(xì)胞工程或制造工藝改變（如常規(guī)骨髓移植）。
• 同源用途：用于重建原有功能（如造血系統(tǒng)再生）。

反之，經(jīng)工程改造或復(fù)雜工藝的HSC產(chǎn)品需接受嚴(yán)格質(zhì)控與安全審查。

創(chuàng)新造血干細(xì)胞產(chǎn)品案例

功能增強(qiáng)型

• Omisirge?（Gamida Cell，2023年獲批）：煙酰胺體外擴(kuò)增HSC，縮短中性粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間并降低感染風(fēng)險(xiǎn)。

基因改造型

• Zynteglo? & Lyfgenia?（Bluebird Bio）：慢病毒載體修復(fù)β-珠蛋白基因，治療血紅蛋白病。
• SKYSONA?（Bluebird Bio，2022年）：治療兒童腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD）。
• Lenmedly?（Orchard Therapeutics，2024年）：治療異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（MLD）。
• REGENECYTE（StemCyte Inc.，2024年11月獲批）：臍帶血HSC療法，用于造血與免疫系統(tǒng)重建。

已批準(zhǔn)的間充質(zhì)干細(xì)胞與角膜緣產(chǎn)品

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）產(chǎn)品

目前全球已有12項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品獲得13次批準(zhǔn)

• 美國FDA（1項(xiàng)）：2024年12月18日，美國食品藥品管理局（FDA）正式批準(zhǔn)了首個(gè)間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSC）療法——Ryoncil（remestemcel-L-rknd），用于治療2個(gè)月及以上兒科患者的類固醇難治性急性移植物抗宿主?。⊿R-aGVHD）。

• 其他國家：共批準(zhǔn)12種MSC產(chǎn)品，主要分布于：
• 亞洲（占90%）：韓國（5）、日本（3）、中國（1）、印度（1）
• 歐美：歐洲（1）、加拿大（1）

間充質(zhì)干細(xì)胞新藥適應(yīng)癥分類

獲批MSC產(chǎn)品覆蓋四大治療領(lǐng)域：

• 軟組織再生（如Queencell?、Cupistem?）
• 骨關(guān)節(jié)炎（如Cartistem?、Stempeucel?）
• 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如NeuroNata-R?治療漸凍癥、Stemirac治療脊髓損傷）
• 移植物抗宿主病（GvHD）（如Prochymal?、TEMCELL?）

間充質(zhì)干細(xì)胞新藥來源分析

• 骨髓來源（8/12）：自體（Cellgram?）與異體（Prochymal?）均有，適應(yīng)癥覆蓋全部四類。
• 脂肪來源（3/12）：僅用于軟組織再生（如Queencell?）。
• 臍帶血來源（1/12）：Cartistem?用于骨關(guān)節(jié)炎軟骨修復(fù)。

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角膜緣干細(xì)胞（LSC）產(chǎn)品：里程碑突破

• Holoclar?（2015年EMA批準(zhǔn)）：全球首個(gè)獲批的干細(xì)胞療法，用于治療角膜緣干細(xì)胞缺陷癥（如化學(xué)燒傷致盲）。

• 技術(shù)核心：取自患者健康角膜緣的1-2mm2活檢樣本，經(jīng)人纖維蛋白支架體外擴(kuò)增后移植，重建透明無血管角膜。

• 臨床價(jià)值：為角膜再生提供精準(zhǔn)解決方案，標(biāo)志著眼科再生醫(yī)學(xué)的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

• 現(xiàn)狀與展望：LSC療法仍處于早期階段，Holoclar?是唯一獲批產(chǎn)品，但其成功為其他眼科適應(yīng)癥（如干眼癥、角膜潰瘍）奠定技術(shù)基礎(chǔ)。

未來需解決規(guī)?；a(chǎn)、長期安全性驗(yàn)證及成本可及性問題。

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總結(jié)對比

干細(xì)胞類型	獲批產(chǎn)品數(shù)	核心適應(yīng)癥	技術(shù)成熟度
HSC	16（美歐）	血液疾病、免疫重建	高度成熟
MSC	12（日韓中美）	軟組織修復(fù)、GvHD等	中低成熟
LSC	1（歐洲）	角膜再生	新興領(lǐng)域

正在進(jìn)行的造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)

研究人員通過系統(tǒng)檢索“ClinicalTrials.gov”數(shù)據(jù)庫，以“干細(xì)胞”“HSC”“MSC”為關(guān)鍵詞，篩選出狀態(tài)為 “尚未招募”“正在招募”“正在進(jìn)行但不招募”“邀請招募” 的干預(yù)性研究，經(jīng)人工篩選確定了800項(xiàng)將干細(xì)胞作為主要治療成分的臨床試驗(yàn)。

隨后從干細(xì)胞類型（圖4a）、試驗(yàn)階段（圖4b）、試驗(yàn)狀態(tài)（圖4c）、細(xì)胞來源（圖4d）、給藥方式和適應(yīng)癥等方面對這些試驗(yàn)進(jìn)行詳細(xì)分析。為避免重復(fù)計(jì)數(shù)，對于跨多個(gè)疾病類別的適應(yīng)癥只歸入一個(gè)類別，但承認(rèn)這種分類在數(shù)據(jù)分析中存在不一致性。

對800項(xiàng)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)進(jìn)行了分析，并根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類：(a) 細(xì)胞類型；(b) 試驗(yàn)階段；(c) 試驗(yàn)狀態(tài)；(d) 細(xì)胞來源。不適用 (NA)。

臨床試驗(yàn)分為不同階段，每個(gè)階段的目的不同：

• 第1階段-在小群體（20-80人）中研究治療的安全性和副作用；
• 第2階段-在大群體（100-300人）中確定治療的有效性；
• 第3階段-確認(rèn)有效性、監(jiān)測副作用，并將治療與既定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較；
• 第4階段-在藥物批準(zhǔn)后跟蹤安全性并尋求有關(guān)該藥物的更多信息。

在分析的800項(xiàng)活躍試驗(yàn)中，HSC（n?=338，42.25%）和MSC（n=346，43.25%）的試驗(yàn)數(shù)量幾乎相等。就細(xì)胞來源而言，53.50%為同種異體，而34.38%為自體。

造血干細(xì)胞（HSC）臨床試驗(yàn)的新興趨勢

在分析的臨床試驗(yàn)中，42.3%（n=338）涉及造血干細(xì)胞（HSC）的應(yīng)用。其中，44%處于臨床Ⅰ期，34%處于臨床Ⅱ期，僅10%進(jìn)入臨床Ⅲ期（圖5a）。盡管HSC已廣泛用于治療多種疾病，但早期階段試驗(yàn)的主導(dǎo)地位表明學(xué)界對推進(jìn)HSC向下一代療法發(fā)展的強(qiáng)烈興趣。這些早期試驗(yàn)包括探索新型藥物與HSC移植協(xié)同作用的可能性。

對338項(xiàng)HSC臨床試驗(yàn)進(jìn)行了分析，并根據(jù)以下方面進(jìn)行了分類：(a) 試驗(yàn)階段；(b) 細(xì)胞來源；(c) 基因改造；(d) 給藥方法，進(jìn)一步分為全身和局部途徑；(e) 適應(yīng)癥類型。不適用 (NA)。

預(yù)移植聯(lián)合方案旨在優(yōu)化靶向清除特定免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞）的藥物選擇，而移植后聯(lián)合方案則利用現(xiàn)有免疫調(diào)節(jié)劑控制基礎(chǔ)疾病并支持移植后急性期的植活。涉及的藥物/技術(shù)包括：

• 預(yù)處理期免疫耗竭抗體（如抗CD3抗體NCT00319657、抗CD45抗體NCT03670966）
• 體外T/B細(xì)胞去除裝置（如NCT03653338、NCT02061800）
• 移植后免疫調(diào)節(jié)劑（如PD-1抑制劑NCT05137886、抗CD38抗體NCT04268498等）
• 免疫細(xì)胞療法（如T細(xì)胞NCT05239676、NK細(xì)胞NCT05654038）
• 樹突狀細(xì)胞疫苗（如NCT03334305）

這一研究熱潮源于近期發(fā)現(xiàn)：通過選擇性清除供體HSC和受體患者體內(nèi)的適應(yīng)性免疫細(xì)胞（如B/T細(xì)胞），可預(yù)防急性和慢性移植物抗宿主?。℅vHD），從而減少移植后免疫抑制的需求，并允許采用更溫和甚至無毒的預(yù)處理方案，顯著改善患者生活質(zhì)量。

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造血干細(xì)胞創(chuàng)新應(yīng)用探索

部分早期試驗(yàn)正拓展HSC的傳統(tǒng)適應(yīng)癥范圍，包括：

• 精神疾病：如酒精相關(guān)抑郁癥（NCT03265808）
• 器官移植耐受：肺（NCT03500731）、腎移植（NCT00319657）
• 腫瘤靶向治療：通過基因修飾HSC靶向?qū)嶓w瘤標(biāo)志物（如NY-ESO-1；NCT03240861）、抵抗HIV感染（NCT02797470）、化療耐藥（P140K MGMT；NCT05052957）
• 精準(zhǔn)遞送：腫瘤特異性細(xì)胞因子遞送（NCT03866109）
• 再生醫(yī)學(xué)：修復(fù)缺血性或退化性視網(wǎng)膜病變（NCT03981549）

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造血干細(xì)胞的臨床Ⅲ期試驗(yàn)特點(diǎn)

僅有10%的HSC試驗(yàn)進(jìn)入臨床Ⅲ期，其中：

• 82%聚焦于血液系統(tǒng)疾病（如白血病、代謝紊亂、遺傳性血液?。?，部分療法已獲批；
• 18%探索非傳統(tǒng)適應(yīng)癥，包括眼癌（NCT00554788）、腦癌（NCT00085202）、乳腺癌（NCT01646034）及腎移植排斥（NCT03363945）。

療效終點(diǎn)因疾病類型和試驗(yàn)設(shè)計(jì)差異顯著，主要包括：

• 毒性指標(biāo)：GvHD嚴(yán)重程度、劑量限制性毒性、治療中斷率；
• 有效性指標(biāo)：移植物排斥率、植活率、微小殘留病陰性率、復(fù)發(fā)率、無進(jìn)展生存期等。

目前，HSC臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)設(shè)定復(fù)雜多樣，跨階段、跨疾病的系統(tǒng)性趨勢分析面臨挑戰(zhàn)。

HSC臨床試驗(yàn)呈現(xiàn)兩大方向：

• 優(yōu)化現(xiàn)有療法：通過新型免疫調(diào)節(jié)策略減少GvHD風(fēng)險(xiǎn)，提升患者生存質(zhì)量；
• 拓展適應(yīng)癥：探索其在腫瘤免疫治療、器官移植耐受及再生醫(yī)學(xué)中的潛力。

臨床Ⅲ期研究仍集中在血液系統(tǒng)疾病，但實(shí)體瘤和器官排斥領(lǐng)域的突破性應(yīng)用值得關(guān)注。

造血干細(xì)胞療法的來源

在分析的臨床試驗(yàn)中，異體HSCT（53.3%，n=338）略多于自體HSCT（41.7%，圖5b），這與當(dāng)前臨床實(shí)踐（自體HSCT更常用）形成鮮明對比。然而，隨著無關(guān)供體注冊數(shù)量的增加，異體HSCT可能在臨床中逐漸超越自體HSCT。

供體類型的選擇不僅涉及物流問題，還直接影響治療效果：

• 異體HSCT可通過移植物抗宿主反應(yīng)（GvHD）靶向受體體內(nèi)的惡性細(xì)胞（如白血病細(xì)胞），對癌癥患者產(chǎn)生免疫治療效應(yīng)，或?qū)ψ陨砻庖卟』颊弋a(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)。
• 自體HSCT因耐受性好，主要用于從放化療毒性中恢復(fù)患者，或糾正血液系統(tǒng)疾病（如遺傳性或獲得性障礙）。

值得注意的是：

• 90.6%的體外基因編輯HSCT試驗(yàn)使用自體細(xì)胞，因其常用于修復(fù)患者自身HSC的遺傳缺陷。
• 87.5%的實(shí)體瘤治療HSCT試驗(yàn)也采用自體細(xì)胞，這可能與20世紀(jì)早期異體HSCT的腫瘤靶向效果有限有關(guān)，導(dǎo)致其使用率下降。

目前，HSCT在實(shí)體瘤治療中的主要目標(biāo)是減輕放化療的毒性作用。

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造血干細(xì)胞的組織來源

臨床中造血干細(xì)胞的三大來源為：

• 骨髓干細(xì)胞（髂骨穿刺采集）；
• 動(dòng)員外周血干細(xì)胞（通過粒細(xì)胞集落刺激因子G-CSF聯(lián)合白細(xì)胞分離術(shù)獲?。?；
• 臍帶血干細(xì)胞（分娩時(shí)采集）。

臨床偏好與挑戰(zhàn)：

• 外周血干細(xì)胞因避免骨髓穿刺疼痛且移植后更快植活，成為成人首選，但其較高的適應(yīng)性免疫細(xì)胞含量可能增加GvHD風(fēng)險(xiǎn)。
• 骨髓干細(xì)胞雖在兒童中使用更普遍（因G-CSF在兒童中應(yīng)用受限且慢性GvHD風(fēng)險(xiǎn)更低），但在成人中占比已降至少數(shù)。
• 臍帶血干細(xì)胞因HSC產(chǎn)量低、重建速度慢，臨床應(yīng)用最有限，通常需多個(gè)單位聯(lián)合移植。

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造血干細(xì)胞治療疾病適應(yīng)癥分布

HSCT的臨床試驗(yàn)覆蓋廣泛疾病類型（圖5e），具體特點(diǎn)如下：

血液相關(guān)疾?。?2.5%）

• 血液癌癥（53%）：以異體HSCT為主（86.3%），探索新型預(yù)處理方案（如CRISPR-Cas9敲除CD33基因抵抗化療）。3.4%的試驗(yàn)采用基因編輯HSCT（如抗HIV基因?qū)耄?/li>

• 遺傳性紅細(xì)胞疾?。?3%）：自體基因編輯HSCT占37%（如鐮刀型細(xì)胞?。ㄟ^單次干預(yù)實(shí)現(xiàn)終身治愈；其余多用異體HSCT以避免免疫并發(fā)癥。

• 免疫系統(tǒng)疾病（14%）：80%采用自體HSCT（通過高劑量清髓實(shí)現(xiàn)免疫重置），20%嘗試異體HSCT聯(lián)合低強(qiáng)度預(yù)處理以建立混合嵌合體。

非血液相關(guān)疾?。?7.5%）

• 實(shí)體腫瘤（37.5%）：以自體HSCT為主（87.5%），目標(biāo)為修復(fù)放化療損傷的骨髓/免疫系統(tǒng)。30%的腦癌試驗(yàn)進(jìn)入III期，探索HSCT歸巢腫瘤的機(jī)制（如靜脈注射后定向遷移）。
• 器官移植耐受（22%）：92%為腎臟移植試驗(yàn)，通過供體來源的HSCT重建受體免疫系統(tǒng)，減少終身免疫抑制劑需求。
• 代謝性疾?。?0.3%）：75%采用自體基因編輯HSCT（如溶酶體儲存?。饕褂寐《据d體，CRISPR技術(shù)或成主流。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）臨床試驗(yàn)概況

在分析的346項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，MSC作為治療實(shí)體占比最大，但試驗(yàn)階段分布呈現(xiàn)明顯早期主導(dǎo)特征：

• Ⅰ期（34.10%）、Ⅰ/Ⅱ期（27.46%）和Ⅱ期（21.10%）合計(jì)占82.66%，僅5.20%進(jìn)入Ⅲ期（圖6a）。

• Ⅲ期試驗(yàn)聚焦多領(lǐng)域：包括COVID-19（NCT05689008等）、骨關(guān)節(jié)炎（NCT05086939等）和心肌梗死（NCT01652209等）。此外，5項(xiàng)Ⅳ期試驗(yàn)正在評估已上市產(chǎn)品（如Stempeucel?治療肢體缺血、Darvadstrocel治療肛周瘺）的長期效果。

對346項(xiàng)MSC臨床試驗(yàn)進(jìn)行了分析，并根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了分類：(a) 試驗(yàn)階段；(b) 細(xì)胞來源；(c) 給藥方法，進(jìn)一步分為全身和局部途徑；(d) 適應(yīng)癥類型。不適用 (NA)。

間充質(zhì)干細(xì)胞來源

• 異體MSC占主導(dǎo)（60.96%），主要因其“免疫特權(quán)”假設(shè)（低免疫原性）和可即用性優(yōu)勢；但近年研究發(fā)現(xiàn)其可能引發(fā)免疫排斥，挑戰(zhàn)了這一傳統(tǒng)認(rèn)知。

• 自體與異體對比試驗(yàn)（如NCT05086939、NCT05789719）將為臨床選擇提供依據(jù)。

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間充質(zhì)干細(xì)胞遞送方法

MSC遞送方式因疾病而異，局部與全身遞送各占約43%和49%：

1、全身遞送（靜脈/動(dòng)脈注射）：

• 常用于COVID-19、自身免疫病、神經(jīng)系統(tǒng)及肝病，以抗炎和免疫調(diào)節(jié)為主。
• 靜脈注射安全性高，但存在非特異性分布問題。

2、局部遞送：

• 關(guān)節(jié)內(nèi)注射（23.33%）：針對骨關(guān)節(jié)炎，因軟骨低血管化需直接靶向。
• 鞘內(nèi)注射（8.67%）：治療ALS、腦癱及脊髓損傷。
• 心肌內(nèi)/冠狀動(dòng)脈注射（8.67%）：修復(fù)心臟損傷，后者創(chuàng)傷更小但需專用設(shè)備。
• 肌肉注射（6%）：通過緩釋作用延長細(xì)胞滯留，并通過分泌組產(chǎn)生系統(tǒng)性效應(yīng)。

3、生物材料技術(shù)（13.33%局部試驗(yàn)）：

• 如透明質(zhì)酸水凝膠（Cartistem?）聯(lián)合臍帶MSC修復(fù)軟骨、膠原支架（NeuroRegen?）促進(jìn)脊髓損傷功能恢復(fù)，顯著提升療效。

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間充質(zhì)干細(xì)胞治療疾病適應(yīng)癥分布

MSC的免疫調(diào)節(jié)與再生特性推動(dòng)其廣泛應(yīng)用于多領(lǐng)域（圖6d）：

內(nèi)分泌/代謝/骨骼疾?。?8.21%）：

• 糖尿?。红o脈輸注MSC可調(diào)節(jié)炎癥因子，減少胰島素依賴（Ⅰ型）或降糖（Ⅱ型）。

• 骨關(guān)節(jié)炎：關(guān)節(jié)內(nèi)注射MSC促進(jìn)軟骨再生，改善關(guān)節(jié)功能。

自身免疫/炎癥疾病（12.72%）：

• COVID-19 ARDS：8項(xiàng)試驗(yàn)顯示MSC通過抑制過度免疫反應(yīng)降低死亡率。
• GvHD：利用MSC免疫調(diào)節(jié)特性輔助HSCT治療。

心血管疾?。?.54%）：

• 心肌梗死患者經(jīng)MSC治療可提高左心室射血分?jǐn)?shù)。

呼吸系統(tǒng)疾?。?3.01%）：涵蓋COPD、肺纖維化等。

其他新興領(lǐng)域：

• 生殖功能障礙、干眼癥、遺傳性疾?。ㄈ绾嗤㈩D?。┑染_展探索。

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關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞的核心結(jié)論

• 階段分布特征：MSC臨床試驗(yàn)高度集中于早期階段，成熟療法有限，需加速Ⅲ期驗(yàn)證。
• 來源爭議：異體MSC雖占主流，但自體與異體的優(yōu)劣需通過頭對頭試驗(yàn)明確。
• 遞送優(yōu)化：局部遞送結(jié)合生物材料技術(shù)可提升靶向性，全身遞送則需解決非特異性分布問題。
• 適應(yīng)癥擴(kuò)展：從傳統(tǒng)血液/免疫疾病拓展至代謝、神經(jīng)退行性疾病及腫瘤輔助治療，展現(xiàn)廣泛應(yīng)用潛力。
• 基因編輯滯后：當(dāng)前僅1項(xiàng)試驗(yàn)探索基因工程MSC（TRAIL ligand修飾治療肺癌），技術(shù)成熟度不足。

未來需通過技術(shù)創(chuàng)新（如CRISPR編輯、智能遞送系統(tǒng)）和大規(guī)模臨床驗(yàn)證，推動(dòng)MSC向精準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)化。

其他干細(xì)胞臨床試驗(yàn)

在分析的臨床試驗(yàn)中，113項(xiàng)（14.13%）涉及非HSC或MSC的其他干細(xì)胞類型，包括未純化的骨髓濃縮物、脂肪組織細(xì)胞、臍帶血，以及特定譜系的干細(xì)胞（如神經(jīng)干細(xì)胞、視網(wǎng)膜干細(xì)胞、角膜緣干細(xì)胞、心臟干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞[iPSC]衍生細(xì)胞）（圖7）。

其中僅47項(xiàng)為特異性干細(xì)胞試驗(yàn)，主要原因如下：

• 分化潛力與功能多樣性有限（相較于HSC和MSC）；
• 來源與規(guī)?；苽潆y度較高（需達(dá)到治療劑量）。

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主要研究方向與案例

眼科疾病（因易于操作、免疫特權(quán)環(huán)境和所需細(xì)胞量少成為重點(diǎn)）：

• 角膜緣干細(xì)胞（4項(xiàng)）：用于治療角膜緣干細(xì)胞缺乏癥（如NCT03957954）；

• 視網(wǎng)膜干細(xì)胞（4項(xiàng)）：探索黃斑變性治療（如NCT05187104）。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)（12項(xiàng)）：

• 神經(jīng)干細(xì)胞通過旁分泌和再生機(jī)制修復(fù)損傷（如NCT03684122）。

心臟疾?。?項(xiàng)）：

• 心臟干細(xì)胞或iPSC衍生心肌細(xì)胞通過旁分泌和再生機(jī)制治療心臟?。ㄈ鏝CT03406884）。
• 內(nèi)皮祖細(xì)胞（5項(xiàng)）：因強(qiáng)效的血管生成能力被用于心肌梗死（如NCT00936819）和肝硬化（如NCT03109236）治療。

其他領(lǐng)域：

• 局部遞送（約65%）為主流，例如心臟（冠狀動(dòng)脈/心肌內(nèi)注射）和腦部（顱內(nèi)注射）；
• 系統(tǒng)性遞送多用于未純化的粗提物（如骨髓濃縮物、脂肪組織）。

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試驗(yàn)階段與典型案例

多數(shù)試驗(yàn)處于早期階段（Ⅰ/Ⅱ期），少數(shù)進(jìn)入Ⅲ期（如NCT02781922：冠狀動(dòng)脈注射心臟干細(xì)胞治療左心發(fā)育不全）。

創(chuàng)新案例：角膜緣干細(xì)胞通過局部移植修復(fù)角膜（NCT03957954）；iPSC衍生細(xì)胞用于心肌再生（NCT03406884）。

干細(xì)胞治療臨床轉(zhuǎn)化的五大挑戰(zhàn)

盡管在臨床前和臨床領(lǐng)域都取得了重大進(jìn)展，但在干細(xì)胞療法全面應(yīng)用于臨床之前，仍有幾個(gè)重大挑戰(zhàn)需要解決。一些關(guān)鍵考慮因素包括：

1. 確定可行的干細(xì)胞來源，
2. 解決安全性和免疫原性問題，
3. 管理功能異質(zhì)性，
4. 確保移植后的生物活性和活力，以及?
5. 優(yōu)化靶向遞送和遷移能力（圖8）。

對于MSC、HSC和iPSC細(xì)胞類型，已識別并根據(jù)以下方面對各種挑戰(zhàn)進(jìn)行了分類：(a) 來源多變性；(b) 安全性；(c) 功能異質(zhì)性；(d) 活力和活性；以及 (e) 靶向能力。

本節(jié)主要討論這些挑戰(zhàn)，因?yàn)樗鼈兣c廣泛使用的干細(xì)胞（如MSC和HSC）有關(guān)，同時(shí)也研究了與iPSC相關(guān)的具體問題，iPSC正成為一種有前途的新型干細(xì)胞療法。

干細(xì)胞療法盡管挑戰(zhàn)存在，未來仍充滿希望

干細(xì)胞作為生命系統(tǒng)中具內(nèi)在自我更新與多向分化潛能的細(xì)胞群體，其治療價(jià)值已突破傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)范式。全球范圍內(nèi)，基于干細(xì)胞的創(chuàng)新療法已在血液系統(tǒng)疾病、遺傳缺陷修復(fù)及退行性疾病領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展，數(shù)十項(xiàng)產(chǎn)品獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，臨床療效顯著。

隨著對干細(xì)胞功能機(jī)制的深入解析，研究者正著力拓展其應(yīng)用邊界至腫瘤免疫治療、器官再生及代謝疾病干預(yù)等新興領(lǐng)域，充分體現(xiàn)這一領(lǐng)域的多元化發(fā)展趨勢。

盡管前路荊棘，干細(xì)胞療法在臨床實(shí)踐中的持續(xù)突破——如CAR-T細(xì)胞治療血液腫瘤的革命性成功、iPSC衍生視網(wǎng)膜組織修復(fù)黃斑病變的突破性進(jìn)展——已充分印證其作為下一代醫(yī)學(xué)核心工具的巨大潛力。隨著生物技術(shù)與工程技術(shù)的深度融合，這一領(lǐng)域有望在未來十年迎來爆發(fā)式增長，重塑人類疾病治療范式。

參考資料：Ekrani ST, Mahmoudi M, Haghmorad D, et al. Manipulated mesenchymal stem cell therapy in the treatment of Parkinson’s disease. Stem Cell Research & Therapy. 2024 Dec;15(1):476. DOI: 10.1186/s13287-024-04073-9. PMID: 39696636; PMCID: PMC11657756.

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