中風(fēng)是一種因腦血灌注受損而引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，仍然是全球死亡和殘疾的主要原因。傳統(tǒng)療法（如組織纖溶酶原激活劑）的治療窗口狹窄且可能產(chǎn)生不良反應(yīng)，這凸顯了尋求新療法的緊迫性。干細(xì)胞療法具有神經(jīng)保護(hù)和再生特性，是一種有前途但高度多樣化的替療法。

一文洞悉：不同給藥途徑下干細(xì)胞療法對(duì)中風(fēng)的療效對(duì)比

近日，期刊雜志《細(xì)胞移植》發(fā)表了一篇“通過(guò)不同給藥途徑治療中風(fēng)的干細(xì)胞療法：比較研究的薈萃分析”的文獻(xiàn)綜述。

結(jié)果表明，NIHSS、BI和mRS評(píng)分顯著改善，尤其是在6個(gè)月和12個(gè)月的隨訪中非 IV 組中，這表明治療效果有所延遲但有所增強(qiáng)。靜脈注射組和非靜脈注射組的死亡率均有所降低，表明治療是安全的。不良事件（分為神經(jīng)系統(tǒng)和全身并發(fā)癥）在干預(yù)組和對(duì)照組之間沒(méi)有顯著差異，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞療法的安全性。非靜脈注射途徑顯示出更多的長(zhǎng)期益處，這可能是由于增強(qiáng)了細(xì)胞輸送和整合。

這些發(fā)現(xiàn)表明，無(wú)論采用何種給藥途徑，干細(xì)胞療法都有可能改善中風(fēng)患者的功能恢復(fù)和存活率。然而，延遲反應(yīng)強(qiáng)調(diào)了在臨床應(yīng)用中需要延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。需要進(jìn)一步研究以標(biāo)準(zhǔn)化治療方案、優(yōu)化細(xì)胞類(lèi)型和劑量，并解決患者特定因素，以將干細(xì)胞療法整合到常規(guī)臨床實(shí)踐中。

中風(fēng)的嚴(yán)峻現(xiàn)狀

中風(fēng)是因腦部血液灌注受損引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，作為全球第二大死因與長(zhǎng)期殘疾主因，每年致550萬(wàn)人死亡，約1370萬(wàn)人受影響，其中缺血性中風(fēng)占比87%，由血管血栓致腦部供血不足，造成神經(jīng)損傷。

當(dāng)前，靜脈血栓溶解療法中阿替普酶是一線(xiàn)療法之一，可溶解血栓，但因治療時(shí)間窗窄（中風(fēng)癥狀出現(xiàn)3小時(shí)內(nèi)，年齡80歲以下），使用率不足15%。超4.5小時(shí)使用會(huì)增加出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，還存在神經(jīng)毒性等問(wèn)題，且無(wú)法改善持續(xù)神經(jīng)損傷。其他治療如康復(fù)也因難以解決腦細(xì)胞死亡問(wèn)題，無(wú)法完全恢復(fù)患者認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能。

鑒于上述局限，開(kāi)發(fā)更安全有效的新療法及延長(zhǎng)治療窗口期迫在眉睫。近期有對(duì)重組纖溶酶原激活劑瑞替普酶的臨床試驗(yàn)，雖功能改善良好，但不良事件發(fā)生率高，更凸顯尋找安全有效治療方法的緊迫性。

最近，細(xì)胞移植技術(shù)的發(fā)展因其神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生作用而在中風(fēng)治療中引起了人們的關(guān)注。這些作用源于其能夠分化成多種細(xì)胞類(lèi)型并釋放各種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和細(xì)胞因子來(lái)替代受損細(xì)胞，此外還具有其他功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 已成為一種有前途的中風(fēng)治療方法，有證據(jù)表明它們可以恢復(fù)失去的腦功能并改善預(yù)后。MSCs不僅豐富可用，可確保持續(xù)供應(yīng)，而且還具有分化成各種細(xì)胞類(lèi)型的多功能性。這些細(xì)胞通過(guò)其抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性有助于修復(fù)受損組織，從而防止不良免疫反應(yīng)。此外，MSC可能發(fā)揮旁分泌作用，從而潛在地增強(qiáng)細(xì)胞的自我修復(fù)能力。

為了評(píng)估干細(xì)胞療法對(duì)中風(fēng)治療的療效，使用了幾種臨床測(cè)量中風(fēng)量表。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院中風(fēng)量表 (NIHSS)、巴塞爾指數(shù) (BI) 和改良的Rankin量表 (mRS) 被全球血管神經(jīng)病學(xué)家廣泛使用。

• NIHSS用于評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果、中風(fēng)嚴(yán)重程度和中風(fēng)患者的康復(fù)程度。
• BI評(píng)估中風(fēng)患者在個(gè)人護(hù)理和活動(dòng)方面的功能獨(dú)立性，尤其是在康復(fù)期間。
• mRS用于中風(fēng)后和治療后確定治療成功率。通過(guò)觀察和訪談患者及其照顧者可以得出治療成功與否的結(jié)論。

由于關(guān)于通過(guò)不同給藥途徑治療中風(fēng)的干細(xì)胞療法的研究種類(lèi)繁多，因此有必要評(píng)估這些研究結(jié)果對(duì)功能恢復(fù)的有效性和風(fēng)險(xiǎn)，以更好地了解其未來(lái)用途。

因此，這項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了17項(xiàng)針對(duì)中風(fēng)患者的研究中通過(guò)靜脈 (IV) 和非IV途徑施用的干細(xì)胞療法的臨床療效和安全性。主要結(jié)果包括美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表 (NIHSS)、巴塞爾指數(shù) (BI) 和改良Rankin量表 (mRS)，而次要結(jié)果包括死亡率和不良事件。

方法

搜索方法：本薈萃分析中報(bào)告的研究是根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析的首選報(bào)告項(xiàng)目 (PRISMA) 指南確定和評(píng)估的。本分析中納入的研究由兩位作者獨(dú)立搜索PubMed、Embase和Cochrane科學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)而獲得。

• 搜索策略采用了“中風(fēng)”、“干細(xì)胞療法”、“間充質(zhì)干細(xì)胞”和“骨髓單核細(xì)胞”等關(guān)鍵詞，并結(jié)合布爾運(yùn)算符“AND”和“OR”。搜索結(jié)果隨后經(jīng)過(guò)細(xì)化，僅包括2006年1月至2024年9月期間以英文發(fā)表的開(kāi)放獲取研究。

結(jié)果測(cè)量方法：本分析中使用的主要臨床結(jié)果測(cè)量指標(biāo)是NIHSS、BI 和mRS。NIHSS以最高42分的量表量化中風(fēng)嚴(yán)重程度，BI以最高100 分的量表評(píng)估功能獨(dú)立性，mRS以最高6分的量表評(píng)估日?；顒?dòng)中的殘疾或依賴(lài)性。

本次分析評(píng)估的次要結(jié)果包括每項(xiàng)研究的死亡率和不良事件，對(duì)這些結(jié)果進(jìn)行評(píng)估以確定干細(xì)胞療法在中風(fēng)治療中的安全性。

不同給藥途徑下干細(xì)胞療法對(duì)中風(fēng)的療效對(duì)比結(jié)果

文獻(xiàn)檢索結(jié)果：從三個(gè)科學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索共生成35,500篇論文（圖1）。根據(jù)是否存在定量主要結(jié)果對(duì)11,323篇論文進(jìn)行進(jìn)一步篩選，結(jié)果排除了11,306項(xiàng)研究。因此，最終有17篇論文被納入薈萃分析。

研究特征：對(duì)17項(xiàng)選定研究的特征進(jìn)行了評(píng)估并總結(jié)在表1中。

BM-MNC：骨髓單核細(xì)胞；BMSC：骨髓干細(xì)胞；C：對(duì)照；EPC：內(nèi)皮祖細(xì)胞；F：女性；I：干預(yù)；IA：動(dòng)脈內(nèi)；IC：顱內(nèi)（病灶周?chē)籌CH：腦出血；IS：缺血性中風(fēng)；IV：靜脈內(nèi)；M：男性；MOA：給藥方式；MSC：間充質(zhì)干細(xì)胞；NOS：紐卡斯?fàn)?渥太華量表；PBSC：外周血干細(xì)胞；RCT：隨機(jī)臨床試驗(yàn)。

該表提供了每項(xiàng)研究的詳細(xì)信息，包括作者、出版年份、國(guó)家、研究設(shè)計(jì)、MOA、細(xì)胞類(lèi)型、細(xì)胞劑量、中風(fēng)類(lèi)型、發(fā)病后天數(shù)、參與者信息和NOS。

研究設(shè)計(jì)涵蓋RCT和非RCT，涉及IS或腦出血 (ICH) 各個(gè)階段的患者。這些患者在中風(fēng)發(fā)作后的特定時(shí)間點(diǎn)接受BM-MNC、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BMSC)、EPC、MSC或PBSC注射治療。通過(guò)靜脈、動(dòng)脈內(nèi) (IA)、IC或腰椎穿刺途徑以不同劑量施用細(xì)胞。表中的其他參與者信息包括參與者人數(shù)、性別（男性或女性）和平均年齡。

不同給藥途徑下干細(xì)胞療法對(duì)中風(fēng)的療效主要結(jié)果對(duì)比

比較了四項(xiàng)研究在不同時(shí)間點(diǎn)（基線(xiàn)、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月和最后一次隨訪）采用不同MOA（靜脈注射和非靜脈注射）的NIHSS結(jié)果，并為每個(gè)時(shí)間點(diǎn)生成森林圖（圖2）。

Ghali等的最后一次隨訪是在4個(gè)月；Bhatia等、Li等和Moniche等的最后一次隨訪是在6個(gè)月；Chen等和Prasad等的最后一次隨訪是在12個(gè)月；de Celis-Ruiz等、Hess等和Jaillard等的最后一次隨訪是在2年；Fang等的最后一次隨訪是在4年；Jin等的最后一次隨訪是在7年。

NIHSS評(píng)分分析

評(píng)分趨勢(shì)與治療潛力：基線(xiàn)森林圖右移，NIHSS評(píng)分高，后續(xù)左移，評(píng)分下降，凸顯干細(xì)胞治療降低中風(fēng)嚴(yán)重程度的潛力。干預(yù)組與對(duì)照組基線(xiàn)可比。

隨訪差異：3個(gè)月和12個(gè)月隨訪無(wú)顯著差異，3個(gè)月隨訪非IV亞組有改善趨勢(shì)。6個(gè)月和最后隨訪有顯著差異，總體SMD分別為-0.42和-0.24，主要受Li等人研究推動(dòng)。

MOA亞組差異：靜脈注射組各時(shí)間點(diǎn)無(wú)顯著差異，非靜脈注射組在6個(gè)月、12個(gè)月和最后隨訪有顯著差異。12個(gè)月隨訪差異可能受樣本量和Jin等人研究不利峰值影響。

異質(zhì)性：基線(xiàn)、3個(gè)月、6個(gè)月和末次隨訪低異質(zhì)性（I2<75%），12個(gè)月隨訪高異質(zhì)性（I2>75%），可能由非靜脈注射研究造成，Jin等人研究采用的腰椎穿刺給藥途徑可能影響結(jié)果。

治療效果一致性：雖MOA有差異，但兩組MOA亞組NIHSS下降趨勢(shì)相當(dāng)，最后隨訪亞組差異不顯著（P>0.05），表明MOA差異可能不是影響治療效果的主要因素，整體效果可能更多依賴(lài)其他因素。

BI評(píng)分分析

評(píng)分趨勢(shì)：基線(xiàn)森林圖左移，BI得分低，6個(gè)月和最后隨訪右移，得分增加。

差異顯著性：僅最后隨訪圖中非靜脈注射MOA與整體比較有顯著差異，基線(xiàn)無(wú)顯著差異證實(shí)各組可比性，早期時(shí)間點(diǎn)效應(yīng)大小的CI越過(guò)無(wú)效線(xiàn)，最后隨訪圖CI窄且未越過(guò)無(wú)效線(xiàn)，表明干細(xì)胞可能需較長(zhǎng)時(shí)間生效。   

異質(zhì)性與亞組分析：所有森林圖低異質(zhì)性（I2<75%），亞組分析中，非靜脈注射亞組在6個(gè)月和最后隨訪有顯著益處（圖3），最后隨訪存在顯著差異（P<0.05），表明不同MOA治療效果可能有差異。 

mRS評(píng)分分析

評(píng)分趨勢(shì)：基線(xiàn)和3個(gè)月隨訪森林圖左移，mRS評(píng)分低，表明基線(xiàn)各組可比且干預(yù)后早期改善有限。6個(gè)月隨訪右移，有顯著改善，后續(xù)時(shí)間點(diǎn)又左移，但未達(dá)基線(xiàn)水平。 

對(duì)11項(xiàng)研究在不同時(shí)間點(diǎn)的mRS進(jìn)行了比較：基線(xiàn)、3個(gè)月隨訪、6個(gè)月隨訪、12 個(gè)月隨訪和末次隨訪，并進(jìn)行靜脈注射和非靜脈注射的亞組比較（圖4）。

總體組6個(gè)月隨訪和非IV亞組最終隨訪有顯著差異，所有時(shí)間點(diǎn)低異質(zhì)性（I2<75%），結(jié)果突出干細(xì)胞治療的時(shí)間依賴(lài)性，功能改善雖延遲但具臨床意義。同時(shí)，文中還列出了各研究的末次隨訪時(shí)間。

不同給藥途徑下干細(xì)胞治療中風(fēng)的療效次要結(jié)果對(duì)比

這項(xiàng)薈萃分析顯示，干細(xì)胞療法可能降低死亡幾率，尤其是在靜脈注射組中，死亡幾率降低了約52%（圖5）。

不良事件（包括神經(jīng)系統(tǒng)和全身并發(fā)癥）在干預(yù)組和對(duì)照組之間無(wú)顯著差異，表明干細(xì)胞治療的安全性較高（圖6）。

總體而言，干細(xì)胞療法在降低死亡率方面具有潛力，且安全性良好。

討論：不同給藥途徑下干細(xì)胞療法對(duì)中風(fēng)的療效對(duì)比結(jié)果

這項(xiàng)薈萃分析篩選了17117篇論文，最終納入17項(xiàng)研究，涵蓋959名42-78歲的急性或亞急性中風(fēng)患者。研究評(píng)估了干細(xì)胞療法（如BM-MNC、MSC等）通過(guò)靜脈（IV）和非靜脈（如動(dòng)脈注射）途徑治療中風(fēng)的效果，劑量范圍為9.47×10?至6.1×10?細(xì)胞，58.82%研究用IV注射，其余采用非IV給藥。

主要結(jié)果包括NIHSS（評(píng)估中風(fēng)嚴(yán)重程度）、BI（評(píng)估日常生活能力）和mRS（評(píng)估殘疾程度），結(jié)果顯示干預(yù)組和對(duì)照組在功能恢復(fù)上均有改善，且異質(zhì)性較低（I2<75%），表明結(jié)果一致性較高。干細(xì)胞通過(guò)分化、免疫調(diào)節(jié)、血管生成等機(jī)制改善中風(fēng)預(yù)后。

次要結(jié)果中，死亡率在干預(yù)組顯著降低，尤其是靜脈注射組。不良事件（如神經(jīng)系統(tǒng)和全身并發(fā)癥）在干預(yù)組和對(duì)照組之間無(wú)顯著差異，表明干細(xì)胞治療的安全性較高。研究還指出，干細(xì)胞療法的效果可能與治療時(shí)間相關(guān)，非靜脈注射組在后期隨訪中表現(xiàn)更佳。

然而，研究存在局限性，如數(shù)據(jù)獲取困難、樣本量差異、干細(xì)胞類(lèi)型和劑量不一致等。未來(lái)研究應(yīng)關(guān)注標(biāo)準(zhǔn)化細(xì)胞類(lèi)型、劑量和長(zhǎng)期安全性評(píng)估，以進(jìn)一步驗(yàn)證干細(xì)胞療法在中風(fēng)治療中的潛力。

結(jié)論與展望

本綜述通過(guò)對(duì)比靜脈注射（IV）與非靜脈注射（如動(dòng)脈注射、腦內(nèi)注射）途徑下干細(xì)胞療法對(duì)中風(fēng)患者的療效，揭示了不同給藥方式在功能恢復(fù)、死亡率及安全性方面的差異。總體而言，干細(xì)胞療法在改善NIHSS、BI和mRS評(píng)分方面表現(xiàn)出顯著效果，在促進(jìn)功能恢復(fù)、降低中風(fēng)相關(guān)死亡率和減少中風(fēng)患者不良事件方面具有巨大潛力。

尤其是在非靜脈注射組中，后期隨訪的功能恢復(fù)更為突出。此外，靜脈注射組在降低死亡率方面顯示出明確優(yōu)勢(shì)，而兩組在不良事件發(fā)生率上無(wú)顯著差異，進(jìn)一步驗(yàn)證了干細(xì)胞治療的安全性。

然而，現(xiàn)有研究仍存在一些局限性，如樣本量差異、干細(xì)胞類(lèi)型和劑量的不一致性，以及長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)的缺乏。未來(lái)的研究應(yīng)致力于標(biāo)準(zhǔn)化干細(xì)胞類(lèi)型、劑量和給藥方案，并通過(guò)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)一步驗(yàn)證其長(zhǎng)期療效和安全性。此外，探索干細(xì)胞療法的最佳治療時(shí)間窗和作用機(jī)制，將有助于優(yōu)化治療方案，為中風(fēng)患者提供更精準(zhǔn)、有效的治療選擇。

干細(xì)胞療法為中風(fēng)康復(fù)帶來(lái)了新的希望，隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，這一領(lǐng)域有望在未來(lái)實(shí)現(xiàn)更大的突破，為患者帶來(lái)更好的臨床結(jié)局和生活質(zhì)量。

參考資料：Mulia GJ, Anna N, Wu JC-C, et al. Stem Cell–Based Therapies via Different Administration Route for Stroke: A Meta-analysis of Comparative Studies. Cell Transplantation. 2025;34. doi:10.1177/09636897251315121

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