創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 常常以慢性運(yùn)動(dòng)障礙為特征。因此，本臨床試驗(yàn)評(píng)估了顱內(nèi)植入同種異體改良間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (SB623) 是否能改善 TBI 后的慢性運(yùn)動(dòng)障礙。

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）被公認(rèn)為全球創(chuàng)傷相關(guān)傷害中導(dǎo)致死亡和殘疾的最大因素。2018年，全球每年因各種原因、各種嚴(yán)重程度的創(chuàng)傷性腦損傷的發(fā)病率估計(jì)為6900萬(wàn)例，而2016年，全球因創(chuàng)傷性腦損傷繼發(fā)的慢性損傷的發(fā)病率估計(jì)為5550萬(wàn)例。

據(jù)報(bào)道，在美國(guó)，因TBI住院的患者中約有43%患有長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)障礙，而約有530萬(wàn)人患有TBI相關(guān)殘疾。此外，據(jù)報(bào)道，超過(guò)三分之一的嚴(yán)重TBI患者在急性康復(fù)2年后至少有1種神經(jīng)運(yùn)動(dòng)障礙。其中創(chuàng)傷性腦損傷的癥狀包括生理和心理影響，可能在創(chuàng)傷事件發(fā)生后立即出現(xiàn)，也可能在幾天或幾周后出現(xiàn)。

治療創(chuàng)傷性腦損傷的方法包括內(nèi)科治療和外科手術(shù)，傳統(tǒng)療法的進(jìn)步提高了創(chuàng)傷性腦損傷后的存活率，但目前仍舊無(wú)法解決繼發(fā)性創(chuàng)傷性腦損傷的長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)障礙。從而導(dǎo)致了許多患者終身行動(dòng)不便，生活質(zhì)量大大降低。

近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）是一種新興的治療方法，臨床研究進(jìn)展顯示其具有潛力和希望。

多項(xiàng)早期臨床研究已證實(shí)，細(xì)胞療法有可能成為恢復(fù)慢性TBI相關(guān)損傷的安全有效治療方法。2024年一篇關(guān)于“間充質(zhì)干細(xì)胞移植植治療創(chuàng)傷性腦損傷后慢性運(yùn)動(dòng)障礙的隨機(jī)試驗(yàn)的事后分析”表明異體改良骨髓間充質(zhì)基質(zhì)（SB623）細(xì)胞正處于臨床開(kāi)發(fā)階段，用于治療繼發(fā)于創(chuàng)傷性腦損傷和穩(wěn)定型缺血性中風(fēng)的慢性運(yùn)動(dòng)障礙（如傷后1年以上的偏癱）[1]。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證干細(xì)胞療法對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷后慢性運(yùn)動(dòng)障礙的療效，研究人員開(kāi)展了名為STEMTRA的2期臨床試驗(yàn)。

進(jìn)行2期STEMTRA臨床試驗(yàn)背景與目的

在為期1年、雙盲、隨機(jī)、手術(shù)假對(duì)照的2期“創(chuàng)傷性腦損傷干細(xì)胞療法”(STEMTRA) 試驗(yàn) (NCT02416492) 的24周主要分析中，該試驗(yàn)研究了在TBI后患有慢性運(yùn)動(dòng)障礙的參與者的腦內(nèi)植入SB623細(xì)胞的情況，作者報(bào)告了SB623合并組和對(duì)照組的不良事件發(fā)生率相當(dāng)，并且SB623合并組與對(duì)照組在24周時(shí)實(shí)現(xiàn)了Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)量表 (FMMS) 評(píng)分相對(duì)于基線顯著變化的主要療效終點(diǎn)。

然而，SB623合并組與對(duì)照組在24周時(shí)的功能和日常生活活動(dòng) (ADL) 改善的次要終點(diǎn)與基線相比沒(méi)有顯著變化。

《神經(jīng)病學(xué)》：干細(xì)胞療法能改善創(chuàng)傷性腦損傷后的慢性神經(jīng)功能障礙，提高生活質(zhì)量！

在本報(bào)告中，我們展示了已完成的STEMTRA試驗(yàn)的事后分析（附加數(shù)據(jù)請(qǐng)?jiān)L問(wèn)ClinicalTrials.gov：NCT02416492），該分析旨在評(píng)估在參與者體內(nèi)植入SB623細(xì)胞是否安全，是否可以在48周后改善TBI后的慢性運(yùn)動(dòng)缺陷。

方法：對(duì)雙盲、隨機(jī)、前瞻性、手術(shù)假對(duì)照的2期STEMTRA臨床試驗(yàn)（2016年6月和2019年3月）進(jìn)行了事后分析，并進(jìn)行了48周的隨訪。

在這項(xiàng)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)中，符合條件的參與者患有中度至重度TBI，受傷后≥12個(gè)月，并患有慢性運(yùn)動(dòng)障礙。參與者以1:1:1:1的比例隨機(jī)分配到立體定向手術(shù)顱內(nèi)植入SB623細(xì)胞（2.5×106、5.0×106、10×106）或手術(shù)假對(duì)照程序。

預(yù)定的主要療效終點(diǎn)是24周時(shí)SB623合并組與對(duì)照組相比，F(xiàn)ugl-Meyer運(yùn)動(dòng)量表 (FMMS) 評(píng)分（運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的衡量標(biāo)準(zhǔn)）相對(duì)于基線的變化顯著更大。

結(jié)果：總共有211名幸存者參加了STEMTRA試驗(yàn)的臨床篩選，其中63名參與者被隨機(jī)分配接受SB623細(xì)胞治療或假手術(shù)。參與者的平均年齡為34歲，男性占比為70.5%。

干細(xì)胞療法治療創(chuàng)傷性腦損傷后改善運(yùn)動(dòng)障礙的療效結(jié)果

SB623合并組與對(duì)照組的主要療效終點(diǎn)為24周時(shí)FMMS評(píng)分相對(duì)于基線的變化顯著增大，通過(guò)（圖2A）發(fā)現(xiàn)SB623治療組的平均改善分?jǐn)?shù)為+8.3，而對(duì)照組僅為+2.3，與對(duì)照組相比，接受SB623治療的參與者在24周時(shí)FMMS評(píng)分更高且改善速度更快，并且在治療后48周持續(xù)改善（圖2A）。

接受（SB623）5×106細(xì)胞劑量治療的參與者（n=15）在24周（SB623）5×106細(xì)胞劑量組為：+10.9vs對(duì)照組：+2.4和48周（SB623）5×106細(xì)胞劑量組：+10.5vs對(duì)照組：+4.1時(shí)FMMS評(píng)分與基線相比變化顯著（圖2A）。

盡管接受SB623治療的參與者在48周時(shí)FMMS評(píng)分較基線有所改善，但與對(duì)照組并無(wú)顯著差異。值得注意的是，在24周和48周時(shí)，接受SB623治療的參與者的FMMS評(píng)分較基線的變化顯著，但對(duì)照組參與者的變化不顯著。

在48周時(shí)，SB623合并組和對(duì)照組的DRS評(píng)分均較基線無(wú)顯著改善，盡管SB623合并組的改善點(diǎn)估計(jì)值高于對(duì)照組（圖2B）。

在SB623合并參與者的事后反應(yīng)分析中，24周時(shí)FMMS與基線相比的變化≥8分（定義為慢性TBI中FMMS最低臨床重要差異），反應(yīng)組DRS、ARAT、GV和神經(jīng)生活質(zhì)量上下評(píng)分的改善在24周和48周時(shí)始終大于非反應(yīng)組（表1）。

縮寫(xiě)：ARAT=行動(dòng)研究臂測(cè)試；CFB=與基線的變化；DRS=殘疾評(píng)定量表；FMMS=Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)量表；GV=步態(tài)速度。

安全結(jié)果：總體而言，SB623合并參與者和對(duì)照參與者之間的TEAE發(fā)生率沒(méi)有顯著差異，并且TEAE的頻率與SB623細(xì)胞劑量之間沒(méi)有關(guān)系。

證據(jù)分類：這項(xiàng)研究提供了I類證據(jù)，表明在患有慢性TBI運(yùn)動(dòng)缺陷的成年人中顱內(nèi)植入同種異體干細(xì)胞（SB623）可以改善24周的運(yùn)動(dòng)功能。

討論：SB623細(xì)胞療法對(duì)TBI患者長(zhǎng)期生活質(zhì)量的影響如何？

根據(jù)臨床分析結(jié)果，SB623細(xì)胞療法對(duì)TBI患者長(zhǎng)期生活質(zhì)量的影響主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

1. 神經(jīng)功能和自我護(hù)理能力的改善：一項(xiàng)研究顯示，通過(guò)腰椎穿刺接受4次干細(xì)胞移植的TBI后遺癥患者，在FMA評(píng)分中，上肢運(yùn)動(dòng)分、下肢運(yùn)動(dòng)分、感覺(jué)分和平衡分均較移植前有明顯改善。同時(shí)，患者的自我護(hù)理分、括約肌控制分、活動(dòng)度分、運(yùn)動(dòng)分、溝通分和社會(huì)認(rèn)知分也較移植前有明顯改善，這表明干細(xì)胞移植能夠改善TBI后遺癥患者的神經(jīng)功能和自我護(hù)理能力。

2. 臨床、放射學(xué)或生化標(biāo)志物的改善：系統(tǒng)回顧研究指出，所有研究都報(bào)告了移植后臨床、放射學(xué)或生化標(biāo)志物的改善，且沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重不良事件，這進(jìn)一步證實(shí)了干細(xì)胞治療的安全性和潛在療效。

3. 運(yùn)動(dòng)功能和日常生活技能的恢復(fù)：STEMTRA試驗(yàn)的事后分析顯示，與對(duì)照組相比，接受SB623治療的參與者在24周時(shí)FMMS評(píng)分的主要療效終點(diǎn)上獲得了更高的分?jǐn)?shù)和更快的改善速度，并且在48周時(shí)持續(xù)改善。這表明植入間充質(zhì)干細(xì)胞有助于TBI患者恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能和日常生活技能。

4. 長(zhǎng)期隨訪中的安全性和有效性：在一年的隨訪中，沒(méi)有報(bào)告其他安全問(wèn)題或不良事件，這表明干細(xì)胞移植在TBI治療中具有安全、有效和良好的前景。

5. 生活質(zhì)量的潛在提升：由于SB623治療能夠改善運(yùn)動(dòng)功能和日常生活技能，這可能與生活質(zhì)量的改善有關(guān)。特別是因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)狀態(tài)的改善可能與生活質(zhì)量的改善有關(guān)。

綜上所述，STEMTRA試驗(yàn)的事后分析提供了SB623細(xì)胞植入治療TBI后慢性運(yùn)動(dòng)障礙的安全性、耐受性和療效的證據(jù)，并指出了不同細(xì)胞劑量的效果以及功能和日常生活活動(dòng)（ADL）改善的可能性。隨著臨床試驗(yàn)深入，干細(xì)胞療法有望為TBI患者提供了一種潛在的新型治療方法。

SB623這種細(xì)胞療法的成本效益分析如何？

根據(jù)研究結(jié)果分析，SB623細(xì)胞療法的成本效益分析可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行考量：

醫(yī)療費(fèi)用和長(zhǎng)期結(jié)果的差異：一項(xiàng)多中心觀察性研究評(píng)估了不同形式的神經(jīng)危重疾?。ò═BI）在ICU治療的醫(yī)療費(fèi)用和長(zhǎng)期結(jié)果的差異。研究發(fā)現(xiàn)，與TBI相比，腦出血（ICH）和急性缺血性中風(fēng)（AIS）與死亡和永久性殘疾的風(fēng)險(xiǎn)最高，且SAH的平均總費(fèi)用最高，其次是ICH、TBI和AIS。

干細(xì)胞療法的成本因素：干細(xì)胞療法的成本受到多種因素的影響，包括干細(xì)胞的獲取、培養(yǎng)、擴(kuò)增和移植等環(huán)節(jié)的費(fèi)用。目前，干細(xì)胞療法的成本較高，限制了其在臨床應(yīng)用中的普及。

TBI的醫(yī)療保健消費(fèi)和成本：一項(xiàng)歐洲神經(jīng)創(chuàng)傷性腦損傷協(xié)作有效性研究（CENTER-TBI）研究描述了歐洲所有TBI范圍內(nèi)的校內(nèi)醫(yī)療保健消費(fèi)和成本。研究發(fā)現(xiàn)，住院費(fèi)用占校內(nèi)消費(fèi)和費(fèi)用的最大部分（60%），且總費(fèi)用隨著年齡的增加和創(chuàng)傷嚴(yán)重程度的增加而增加。

干細(xì)胞治療的成本效益：干細(xì)胞治療的成本效益分析需要考慮治療方案和用量、醫(yī)療設(shè)備和技術(shù)水平、臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)等因素。干細(xì)胞治療的效益往往是主觀的，因?yàn)槠湫Ч赡芤騻€(gè)體差異而異。長(zhǎng)期效果與成本回報(bào)的關(guān)系需要更多的臨床研究來(lái)評(píng)估。

TBI預(yù)防的經(jīng)濟(jì)影響：TBI預(yù)防措施可以帶來(lái)重大的經(jīng)濟(jì)效益，通過(guò)降低醫(yī)療費(fèi)用和提高生產(chǎn)力，為個(gè)人和社會(huì)節(jié)省大量的資金。TBI預(yù)防的經(jīng)濟(jì)效益主要集中在醫(yī)療費(fèi)用節(jié)約和生產(chǎn)力提高方面。

住院治療費(fèi)用：據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家生物技術(shù)信息中心（2019），創(chuàng)傷性腦損傷患者的住院治療費(fèi)用從2,130美元到401,808美元不等，這顯示了TBI治療費(fèi)用的廣泛范圍。

綜上所述，SB623細(xì)胞療法作為一種新興的治療手段，其成本效益分析需要綜合考慮醫(yī)療費(fèi)用、長(zhǎng)期結(jié)果、治療方案的復(fù)雜性、個(gè)體差異以及長(zhǎng)期效果。雖然目前干細(xì)胞療法的成本較高，但隨著技術(shù)的進(jìn)步和臨床研究的深入，其成本效益比有望得到改善。同時(shí)，TBI預(yù)防措施的實(shí)施也能在一定程度上減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性腦損傷后改善運(yùn)動(dòng)障礙的總結(jié)

臨床研究表明：SB623細(xì)胞療法在STEMTRA試驗(yàn)中顯示出對(duì)慢性TBI后運(yùn)動(dòng)障礙有顯著改善。治療組在24周時(shí)的Fugl-Meyer Motor Scale (FMMS)評(píng)分相對(duì)于基線的變化顯著增大，表明SB623細(xì)胞植入可以顯著改善患者的運(yùn)動(dòng)功能。

同時(shí)對(duì)日常生活活動(dòng)（ADL）的改善：SB623細(xì)胞療法與功能和日常生活活動(dòng)（ADL）的改善相關(guān)，如Action Research Arm Test (ARAT)、步行速度和Neuro-QOL上下肢功能T評(píng)分所測(cè)量的。這可能有助于改善患者的生活質(zhì)量。

這一試驗(yàn)也對(duì)未來(lái)干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性腦損傷的研究具有影響：例如SB623細(xì)胞療法的成功可能會(huì)推動(dòng)更多關(guān)于干細(xì)胞療法在神經(jīng)損傷中的應(yīng)用研究，特別是在TBI和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域。

此外，對(duì)經(jīng)濟(jì)和社會(huì)影響：TBI是導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因之一，對(duì)全球健康系統(tǒng)造成重大負(fù)擔(dān)。SB623細(xì)胞療法的潛在批準(zhǔn)和應(yīng)用可能會(huì)減輕這些負(fù)擔(dān)，改善患者的自我護(hù)理能力、就業(yè)能力和生活質(zhì)量。

綜上所述，SB623細(xì)胞療法的未來(lái)影響是多方面的，包括改善患者的運(yùn)動(dòng)功能和生活質(zhì)量，推動(dòng)干細(xì)胞療法的研究和應(yīng)用，以及減輕社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

參考資料：[1]:Lixin Qi,Lei Hu,Rengcheng Qian,Bangming Ye,Yani Feng,Yixuan Deng,Chenyi Wang,Chunting Zhou,Guanhao Liu,Xiuying Gao,Congying Lin,Qiang Ding,Chunyu Song,

Ziming Zhao,Zhenlang Lin,Jianghu Zhu,Min Zhang,Advances in mesenchymal stem cell-centered stem cell therapy in the treatment of hypoxic-ischemic injury, International Immunopharmacology, 143, (113430), (2024).

https://doi.org/10.1016/j.intimp.2024.113430

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