介紹：不孕不育可能是由遺傳因素或不健康的生活方式引起的，已成為全球關注的問題。男性不育的主要原因包括男性精子發(fā)生受損和精子質(zhì)量異常。對于女性來說，盆腔或腹股溝手術后，卵泡發(fā)育受損、排卵障礙、卵巢功能障礙、輸卵管受損或輸卵管阻塞等，都可能導致女性不孕。輔助生殖技術（ART）已顯示出提高懷孕率的希望；然而，這些方法存在與配子再生和免疫系統(tǒng)干預相關的問題。一致的報告表明，應用 ART 治療不孕癥會帶來不良圍產(chǎn)期結局和出生??缺陷增加的風險。

干細胞療法：一種治療不孕癥的有前途的治療方法

據(jù)報道，經(jīng)過一個周期的胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）后，與心血管、泌尿生殖和肌肉骨骼系統(tǒng)相關的主要出生缺陷的風險增加了一倍。這是非常令人擔憂的，因為ICSI占全球所有治療周期的70%。

近年來，干細胞技術彌補了上述方法的缺點。干細胞可以廣泛增殖，產(chǎn)生相似的細胞副本，還可以分化成各種組織的特定細胞。根據(jù)其來源，它們通常分為成體干細胞、早期胚胎干細胞和誘導多能干細胞（iPSC）。成體干細胞已廣泛應用于臨床治療，但圍繞其倫理和安全使用存在爭議。

臍帶干細胞（UCSTC）已成功用于治療宮腔粘連（IUA）引起的不孕癥的I期臨床試驗。試驗期間未發(fā)現(xiàn)與治療相關的嚴重不良事件，部分受試者成功產(chǎn)下健康后代。本文綜述了干細胞療法作為治療不孕癥的一種新的、有效的方法在臨床上的開發(fā)和應用進展（ 圖3和表格1）。

全球約10-15%的夫婦患有不孕癥。難治性不孕癥，如非梗阻性無精癥（NOA）、少精癥、弱精癥、嚴重畸形精子癥以及女性卵巢早衰（POF）、多囊卵巢綜合征（PCOS）、宮腔粘連（IUA）、子宮內(nèi)膜薄等，給患者帶來極大的困擾。給醫(yī)生和病人帶來痛苦。

干細胞的多能性、自我更新和組織修復特性被認為在治療男性和女性不孕癥方面具有巨大前景，已被應用于多種不孕癥的研究和治療。體外分離培養(yǎng)各類干細胞，通過分泌細胞因子和外泌體，調(diào)節(jié)抗氧化、抗凋亡、血管生成、維持免疫平衡，改善微環(huán)境，修復生殖器官功能。此外，這些外源干細胞可以分化為生殖干細胞，直接參與提高生殖能力。

人類不育缺陷

男性不育癥和治療策略

精子發(fā)生是通過睪丸內(nèi)細胞分化產(chǎn)生成熟精子細胞的過程。這是一個貫穿男性整個生殖生命的連續(xù)過程，每次射精都會產(chǎn)生數(shù)百萬個精子。生殖功能的各種過程在發(fā)育過程中受性腺激素和微妙的分子回路調(diào)節(jié)。

保持生殖健康是成功生育和伴侶之間健康關系的關鍵?；蛲蛔?、感染、解剖變化、荷爾蒙失調(diào)、心理壓力等多種因素直接或間接影響精子的正常發(fā)育和質(zhì)量，阻礙男性生育后代。

常規(guī)精液評估提供有關精液體積和濃度以及精子活力和形態(tài)的信息。據(jù)報道，高達30%的男性存在生育問題。男性不育的主要原因是射精中無精子（無精子癥）、精子數(shù)量和活力下降（少弱精子癥）和精子質(zhì)量差（缺乏具有正常形態(tài)的活躍精子）等多種因素所致。這些構成了高達90%的與男性不育相關的問題。

根據(jù)以往的醫(yī)學研究，精子數(shù)量低的患者應按照既定指南進行 ICSI，或睪丸切除術，或非手術治療。例如，臨床試驗表明顯微精索靜脈曲張切除術可以提高精子濃度和活力。

因此，通過手術治療提高精子質(zhì)量可以增加不育男性生育后代的機會，而這些男性發(fā)生鞘膜積液或復發(fā)的風險最小。由于顯微手術方法和體外受精 (IVF)/ICSI 的最新發(fā)展，越來越多的無精子癥、少精子癥（精子數(shù)量少）和精子質(zhì)量差的患者獲得了成功。

在臨床實踐中，睪丸精子抽吸術（TESA）和經(jīng)皮附睪精子抽吸術（PESA）結合ICSI技術可以解決大部分的不育問題，而ART的使用則可以成功受孕。然而，許多研究報道，雖然不能排除殘留混雜的可能性，但即使在多因素調(diào)整后，后代 ICSI 誘發(fā)缺陷的風險也會增加。

在之前的研究中，具有自我更新能力的干細胞被認為是通過形成生殖細胞或修復睪丸組織來產(chǎn)生精子的潛在來源。然而，需要進一步的研究來了解精確的信號通路，這可能會為從理論到臨床試驗和治療鋪平道路。

女性不孕癥及其治療策略

含有卵母細胞（成熟卵細胞或卵細胞）的卵泡的發(fā)育受內(nèi)分泌和旁分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。卵母細胞的正常成熟是成功懷孕的先決條件。下丘腦-垂體-性腺軸 (HPG) 在生殖事件的調(diào)節(jié)中起著關鍵作用38. 卵母細胞、顆粒卵丘和顆粒壁之間的旁分泌和自分泌信號負責排卵。許多參與該過程的信號分子屬于轉化生長因子 β (TGF-β) 超家族。

據(jù)報道，除了屬于TGF-β的骨形態(tài)發(fā)生蛋白15（BMP15）和生長分化因子9（GDF9）外，來自卵母細胞的成纖維細胞生長因子（FGF）也參與卵丘糖酵解以促進卵巢發(fā)育。

卵巢功能障礙的原因仍然復雜且存在爭議。荷爾蒙失調(diào)，例如原發(fā)性或繼發(fā)性促性腺激素亢進性閉經(jīng)，以及膽固醇濃度在生理上影響卵母細胞的存活。

基因測序技術已經(jīng)確定染色體異常和基因突變是導致女性不孕的原因。不孕癥也可能由免疫系統(tǒng)功能障礙引起，這是由對病毒感染的先天/適應性免疫反應引起的。

遺傳和環(huán)境因素會影響原始卵泡的丟失率，但暴露于輻射、化療、吸煙等有害刺激會加速這一過程。此外，心理障礙，主要是自信心不足，在橫斷面研究中也被確定為原因之一。

女性不孕最常見的原因是卵巢早衰、多囊卵巢綜合征（PCOS）和子宮內(nèi)膜功能障礙，包括宮腔粘連和子宮內(nèi)膜薄。卵巢功能異常和子宮內(nèi)膜功能異常的女性在育齡期無法懷孕，也無法通過體外受精成功受孕。

潛在的治療策略：可能包括針對控制HPO軸的機制、改善子宮的組織學形態(tài)、管理與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)相關的基因的表達和衰竭，以及調(diào)節(jié)與不孕癥。以前的治療方法，如激素替代和心理支持，已應用于女性不孕癥的治療。此外，體內(nèi)受精治療可能對幾對不孕夫婦有益。盡管IVF的長期不良后果風險較低，且藥物使用有限，但它需要高質(zhì)量的成熟卵母細胞?；诟杉毎囊浦布夹g可能會有效緩解此類問題并恢復生育能力。

干細胞療法在不孕癥中的應用

由于干細胞具有多向分化、血管生成、免疫調(diào)節(jié)和旁分泌刺激等眾多顯著特征，已成為治療不孕癥的一種有前途的選擇。

提出的干細胞修復生殖功能障礙的機制包括以下步驟：干細胞遷移到趨化因子引起的受損生殖組織，然后分化和整合具有非致瘤特性的體細胞。這些細胞，尤其是GCs中的細胞，參與卵泡發(fā)育和調(diào)節(jié)卵巢生理，包括排卵和黃體退化。

它們可能存在于生殖組織中，并通過產(chǎn)生旁分泌因子幫助改善受損的微環(huán)境。隨后的干細胞移植可以通過分泌抗炎因子或增加Treg細胞數(shù)量來恢復內(nèi)分泌功能，從而導致免疫抑制。成體干細胞分離自多種組織，包括骨髓、脂肪組織、沃頓氏膠質(zhì)、臍帶血、人羊水和外周血。目前的報告提出，這些干細胞可以挽救不明原因的不孕癥。

MSC是最常見的成體干細胞，在迄今為止的人類干細胞中具有最高的多譜系分化潛能。來自骨髓、羊水、胚胎、iPSC、精原細胞和卵母細胞的干細胞都可以重新編程以產(chǎn)生生殖細胞。組織特異性駐留干細胞是再生配子的來源，這有助于未來的生殖醫(yī)學研究。干細胞的遷移、抗凋亡、抗纖維化、血管生成、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、氧化應激等多種特性，為進一步的生殖醫(yī)學研究和臨床不孕癥治療提供依據(jù)。 

總結

全球約有10-15%的夫婦受到不孕癥的影響。難治性不孕癥，如非梗阻性無精子癥（NOA）、少精子癥、弱精子癥、嚴重畸形精子癥，以及女性卵巢早衰（POF）、多囊卵巢綜合征（PCOS）、宮腔粘連（IUA）、子宮內(nèi)膜薄等，給女性帶來巨大的給醫(yī)生和患者都帶來痛苦。

干細胞的多能性、自我更新和組織修復等特性被視為治療男女不育癥的巨大前景，已被用于各種不育癥的研究和治療。體外分離培養(yǎng)各類干細胞，具有調(diào)節(jié)抗氧化、抗凋亡、通過分泌細胞因子和外泌體改善微環(huán)境，修復生殖器官功能，促進血管生成和維持免疫平衡。此外，這些外源性干細胞可分化為生殖系干細胞，直接參與提高生殖能力。

參考資料：Wu JX, Xia T, She LP, Lin S, Luo XM. Stem Cell Therapies for Human Infertility: Advantages and Challenges. Cell Transplant. 2022 Jan-Dec;31:9636897221083252. doi: 10.1177/09636897221083252. PMID: 35348026; PMCID: PMC8969497.

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