3月9日，細胞治療先驅企業(yè)Mesoblast宣布，其間充質干細胞療法Remestemcel-L的上市申請（BLA）已經(jīng)獲得FDA受理，用于治療類固醇難治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）兒童患者。（全球首個！間充質干細胞藥物上市）

Remestemcel-L是一款骨髓來源間充質干細胞療法，該療法具有免疫調節(jié)特性，可通過下調促炎細胞因子的產(chǎn)生、增加抗炎細胞因子的產(chǎn)生以及募集天然存在的抗炎因子，來減少SR-aGVHD相關炎癥細胞轉移到受累組織。

全球首個！間充質干細胞藥物上市獲FDA受理

關于類固醇難治性急性移植物抗宿主病

• 在過去二十年中，患有最嚴重SR-aGVHD的兒童或成人的生存結果一直沒有改善。針對12歲以下的兒童的治療方法較為匱乏，這意味著迫切需要一種可以改善兒童慘淡生存結果的療法。
• 大約50%接受同種異體骨髓移植 (BMT) 的患者會發(fā)生急性GVHD。全世界每年有超過 30,000名患者接受同種異體BMT，主要是治療血癌，其中約20%是兒科患者。SR-aGVHD 的死亡率高達90%，目前在美國尚無FDA批準的針對12歲以下SR-aGVHD兒童的治療方法。

關于Remestemcel-L

• Mesoblast的主要候選產(chǎn)品Remestemcel-L是一種經(jīng)過培養(yǎng)和擴增的間充質干細胞，這些細胞來源于骨髓捐獻，移植方式是通過靜脈輸注給藥于患者。Remestemcel-L被認為具有免疫調節(jié)特性，可通過下調促炎細胞因子的產(chǎn)生、增加抗炎細胞因子的產(chǎn)生以及募集天然存在的抗炎因子來抵消SR-aGVHD中涉及的炎癥過程細胞和受累組織。
• 最初的（生物制品許可申請）BLA提交包含309名SR-aGVHD兒童接受remestemcel-L的臨床治療結果，在三個獨立的試驗中顯示出一致的治療反應和存活率。這些數(shù)據(jù)由該機構的腫瘤藥物咨詢委員會 (ODAC) 小組審查，該小組以 9:1 的比例投票支持 remestemcel-L 在兒童 SR-aGVHD患者中的療效。
• BLA重新補充提交臨床和生物標志物數(shù)據(jù)，包括來自高風險兒童的傾向性匹配研究，基于經(jīng)過驗證的MAP生物標志物評分，比較Mesoblast3期試驗的25名兒童和27名對照兒童的結果，以及來自西奈山急性 GvHD 國際聯(lián)盟 (MAGIC) 數(shù)據(jù)庫的各種生物制劑，包括ruxolitinib。該研究表明，67%的高危兒童在接受remestemcel-L治療后28天內，均對治療產(chǎn)生積極反應，并在180天后成功存活，而在MAGIC組中，這一比例僅為 10%。
• 在BLA重新補充提交的數(shù)據(jù)中，還包含國際血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）對參加3期試驗的51名可評估SR-aGVHD患者進行的4年生存研究的結果。結果證明了早期 180天生存獲益的持久性，在一組主要患有C/D級疾病的兒童中，1年生存率為63%，2年生存率為51% (89%)，預計2年生存率僅為25 -38%使用最佳可用療法。

關于Mesoblast

• Mesoblast是開發(fā)同種異體（現(xiàn)貨）細胞藥物的世界領先者。該公司利用其專有的間充質譜系細胞治療技術平臺，建立了廣泛的后期候選產(chǎn)品組合，這些候選產(chǎn)品通過釋放抗炎因子來對抗和調節(jié)免疫系統(tǒng)，從而對嚴重炎癥做出反應，減少體內破壞性炎癥的發(fā)生。
• Mesoblast 擁有強大而廣泛的全球知識產(chǎn)權組合，旗下所有產(chǎn)品的主要市場保護期至少延長至2041年。該公司的專有制造工藝可冷凍保存、規(guī)?；a(chǎn)現(xiàn)成的細胞藥物。這些細胞療法具有明確的藥用標準，計劃隨時可供全球患者使用。

該款干細胞療法的上市之路頗為曲折。2020年1月，Mesoblast遞交了該產(chǎn)品的上市申請。2020年08月， Remestemcel-L治療類固醇難治性急性移植物抗宿主病兒童患者的療效獲得美國FDA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）9:1的壓倒性支持，該事件也受到了醫(yī)療界的廣泛關注。而FDA最終駁回了Mesoblast的上市文件，盡管其咨詢委員會投票認為其臨床數(shù)據(jù)能夠支撐上市，但FDA要求該公司提供更多臨床數(shù)據(jù)，至少包括一項額外的隨機臨床試驗數(shù)據(jù)。

從首次遞交到現(xiàn)在已經(jīng)過了3年，這三年里Mesoblast多次與FDA溝通上市事宜，多次被拒，且遭受了來自同行的嘲笑。此次遞交的試驗數(shù)據(jù)終于得到了FDA認可，F(xiàn)DA認為此次重新提交的數(shù)據(jù)是一個完整的數(shù)據(jù)，并將PDUFA日期定為2023年8月2日。

SR-aGVHD 是異基因造血干細胞移植后的危及生命的并發(fā)癥，該領域目前處于相對空白的狀態(tài)，目前缺乏針對 12 歲以下兒童患者，尚無任何經(jīng)批準的治療方法。如果remestemcel-L獲得FDA批準，這將是第一個在美國獲得批準的同種異體細胞藥物，也是第一個治療12歲以下SR-aGVHD兒童的藥物。據(jù)悉，在上次遞交上市時，Remestemcel-L已經(jīng)過了10多年的臨床研究，其中主要研究項目有三項：

?GvHD001/002研究

GvHD001/002研究是一項在美國20個試驗站點開展的涉及55名兒童的3期單臂試驗，Remestemcel-L被作為一線療法，以治療類固醇療法無效的兒童aGvHD患者。與275研究的研究結果一致，該研究第28天總緩解率達到70%，與預先指定的45%控制值（70.4％VS45％，P=0.0003）相比，這更具有統(tǒng)計學意義。

?275研究

該項研究覆蓋了8個國家/地區(qū)的50個中心，納入了241名兒童SR-aGvHD患者，主要終點是第28天的總反應（OR）在65%的患者中實現(xiàn)。試驗結果顯示，第100天的總體存活率為67％，其中沒有達到第28天OR的患者第100天的總體存活率為39%，相比之下，達到第28天OR的患者100天內的存活率更高，達到82%。

?280研究

該研究是一項在7個國家/地區(qū)的72個試驗站點進行的，涉及260名患者（其中包括28名兒童）的3期隨機安慰劑對照試驗，Remestemcel-L或安慰劑作為二線治療，以治療SR-aGvHD患者。在疾病程度最嚴重的兒童和成年患者中，與安慰劑組相比，Ryoncil治療組第28天總緩解率達到58%，對照組為37％。在標準風險患者中，Ryoncil治療沒有顯著的益處。該研究的兒童患者中，Ryoncil治療組與安慰劑組相比，第28天總緩解率明顯更高，達到64％，而安慰劑組為36％。

此次補充的新數(shù)據(jù)

此次遞交的新的試驗數(shù)據(jù)主要包括參加 3 期試驗的兒童至少四年的新長期生存數(shù)據(jù)以及3期試驗中多項生物標志物的分析。

數(shù)據(jù)將3期試驗中25名接受remestemcel-L治療的兒童的療效數(shù)據(jù)與西奈山醫(yī)院數(shù)據(jù)庫中27名未接受remestemcel-L治療的兒童進行了比較。分析顯示，67%的remestemcel治療患者在28天內反應積極，六個月后存活，而數(shù)據(jù)庫中只有10%的患者具有相同的結果。

另一項為期四年的生存研究評估了來自3期試驗的51名患者，其中大多數(shù)患有C級或D級疾病，發(fā)現(xiàn)近三分之一的患者在一年后存活，超過一半的患者在過去兩年中幸存下來。

新技術的上市更為艱難

基于現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)，FDA授予了remestemcel-L快速通道指定。Mesoblast頗為艱難的上市之路也給了我們一定的信號：即使療效得到了認可，即使所針對的疾病仍然處于一種無藥可治的狀態(tài)，但FDA對于干細胞這種新興的治療技術仍然持一種相對保守的態(tài)度。

在這三年多的時間里，Mesoblast百折不撓，不斷地與FDA進行“溝通”，F(xiàn)DA不斷地給到一些建議，然后Mesoblast根據(jù)這些建議不斷地改進臨床試驗或是做新的試驗，最終補足了FDA所要求的試驗數(shù)據(jù)才得以再度申報上市。這反映了新的治療手段想要獲批必須得到充分的療效和安全性數(shù)據(jù)驗證，且必須注重和監(jiān)管機構的溝通。

Mesoblast的知識產(chǎn)權涵蓋了在澳大利亞、美國、歐洲、日本和中國等市場開發(fā)的一系列產(chǎn)品。公司總部設在澳大利亞，臨床研發(fā)中心設在美國，制造中心 (Lonza擁有)設在新加坡，這種布局也反映了公司的全球定位。

據(jù)悉，Remestemcel-L已經(jīng)在日本上市，用于治療兒童激素急性移植物抗宿主病。此外，Mesoblast還擁有治療局限性炎癥疾病的藥物Rexlemestrocel，品牌名稱為REVASCOR，適應癥包括晚期心力衰竭和終末期缺血性心力衰竭。Mesoblast也在研究干細胞療法治療慢性下腰痛?？偟膩砜?，Remestemcel – L如果獲批，也將促進行業(yè)的發(fā)展。

參考資料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/fda-accepts-mesoblast-s-resubmission-of-the-biologic-license-application-for-remestemcel-l-in-children-with-steroid-refractory-acute-graft-versus-host-disease-as-a-complete-response-and-sets-goal-date-of-august-2-2023/

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