脊髓損傷（SCI）主要由交通事故、跌倒和運動相關(guān)損傷等嚴重外傷引起，全世界有超過 100 萬患者患有 SCI 相關(guān)癱瘓。隨著社會老齡化進程的加快，老年SCI患者因低能量跌倒而增多。SCI 不僅會導(dǎo)致運動功能缺陷，例如癱瘓，還會導(dǎo)致許多其他嚴重的醫(yī)療問題，包括呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)和皮膚問題（圖1) 。除了嚴重的醫(yī)療問題外，SCI患者通常都很年輕，需要更長時間的醫(yī)療和社會護理，導(dǎo)致嚴重的社會經(jīng)濟問題，不僅對患者及其護理人員，而且對社會也是如此。

因此，人們熱切期待開發(fā)創(chuàng)新的SCI治療方法。然而，在SCI動物模型中產(chǎn)生積極結(jié)果的各種藥物，包括甲潑尼龍琥珀酸鈉、納洛酮、甲磺酸替拉扎特和尼莫地平，在人體臨床試驗中均未顯示出有益效果。這種失敗通常歸因于SCI涉及多種類型的細胞損傷，這些損傷會隨著時間的推移而變化，這使得單一藥物難以充分減輕損傷。在這種情況下，干細胞療法引起了人們的極大興趣，因為它們提供了多種恢復(fù)機制來改善SCI相關(guān)損傷。世界范圍內(nèi)開展了大量關(guān)于干細胞治療脊髓損傷的實驗研究和臨床試驗。

干細胞移植治療脊髓損傷的臨床試驗

2020年6月2日，北海道大學(xué)在國際期刊《International Journal of Molecular Sciences》上發(fā)布了一篇《干細胞治療脊髓損傷的臨床試驗》的研究結(jié)果。

本綜述簡要總結(jié)了SCI的病理生理學(xué)和干細胞的治療潛力，并回顧了已發(fā)表的臨床試驗，及都有哪些干細胞可以移植治療脊髓損傷。

SCI可導(dǎo)致運動功能缺陷的癱瘓和痙攣增加。
感覺障礙包括損傷平面以下的嚴重鎮(zhèn)痛和異常性疼痛。
SCI 還可以通過導(dǎo)致抑郁癥和可能的自殺來影響患者的精神。
需要治療循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)的損傷，以及皮膚問題。

脊髓損傷的病理生理學(xué)和治療靶點

SCI包括兩種截然不同的機制。一種是脊髓受壓挫傷引起的原發(fā)性損傷，導(dǎo)致?lián)p傷時神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞膜的損傷以及微血管系統(tǒng)的破壞。另一種是繼發(fā)性損傷級聯(lián)，包括出血和水腫引起的組織腫脹、炎癥、細胞毒性自由基和興奮性毒性物質(zhì)的產(chǎn)生以及過度神經(jīng)膠質(zhì)增生，其發(fā)展需要數(shù)小時至數(shù)月。常規(guī)進行超早期手術(shù)干預(yù)，包括脊髓減壓和脊柱固定，但通常很難從SCI中完全恢復(fù)，因為原發(fā)性損傷在受傷時已經(jīng)發(fā)生。因此，目前脊髓損傷治療的主要目標是減少或停止繼發(fā)性損傷級聯(lián)，繼發(fā)性損傷級聯(lián)可分為急性（數(shù)日內(nèi)）、亞急性（數(shù)日至6個月）和慢性（>6個月）相 (圖2)。

干細胞移植治療脊髓損傷的作用機制

已經(jīng)付出了廣泛的努力來闡明干細胞移植治療脊髓損傷的作用模式，并且已經(jīng)發(fā)表了多篇描述性評論。已顯示移植細胞在SCI的不同階段發(fā)揮各種神經(jīng)和血管保護作用。這些細胞不僅重組神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，而且具有減少局部和全身炎癥、支持軸突再生和突觸萌芽以及減少神經(jīng)膠質(zhì)疤痕的能力。

這些機制可以細分為三種不同的機制：細胞替代（細胞分化）、功能多能性（護理效應(yīng)）和干細胞再生?？梢酝ㄟ^將移植細胞分化為神經(jīng)元或血管細胞來補償喪失的功能來實現(xiàn)細胞替代。功能性多能性描述了移植細胞分泌的各種營養(yǎng)因子，這些因子有助于改善神經(jīng)元損傷或再生新的神經(jīng)元回路。干細胞再生也發(fā)生在脊柱中，其中移植的細胞激活宿主神經(jīng)元干細胞的再生。

干細胞移植治療脊髓損傷的臨床試驗

已發(fā)表的臨床試驗列于表格1并分為急性、亞急性和慢性。一些研究在單個試驗中同時包括亞急性和慢性患者，在這些情況下，患者根據(jù)治療時間進行分組。

參考編號	雜志	PMID	作者	國家	細胞類型	細胞類型	劑量	路線	患者類型	患者編號	患者特征（亞洲：AD 或其他）	主要功能成果	主要不良事件
[ 12 ]	細胞移植	29871514	曉	中國	同種異體	UMSC&腳手架	4 × 10 7	脊柱上	急性	2個	一種	100% 亞洲改善 (C:2)
[ 13 ]	細胞移植	17269439	西科娃	捷克共和國。	自體的	BMMNC	1.0 × 10 10	動脈	亞急性	5個	甲：4，乙：1	亞洲改善 40%
[ 13 ]	細胞移植	17269439	西科娃	捷克共和國。	自體的	BMMNC	1.0 × 10 10	靜脈的	亞急性	9	一個：7，乙：2	ASIA 沒有改善，SEP/MEP 有一些改善
[ 14 ]	細胞療法	19903102	朋友	印度	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	6 × 10 7 /公斤	熱能	亞急性	15	A11、C4	沒有得到改善
[15]	臨床神經(jīng)外科。	22464434	卡拉穆茲安	伊朗	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	7–12 × 10 6	熱能	亞急性	11	一種	亞洲改善 46% (C:5)，控制 15%
[ 16 ]	細胞療法	26971680	薩蒂	巴基斯坦	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	1.2 × 10 6	熱能	亞急性	3個	一種	安全的
[ 17 ]	脊髓醫(yī)學(xué)雜志	26208177	赫爾	韓國	自體的	AMCS	9 × 10 7	熱能	亞急性	3個	A2, B1	ASIA 感覺變化（改善2，下降1）
[ 18 ]	干細胞	17464087	允	韓國	自體的	BMMNC	2 × 10 8	脊	亞急性	35	一種	亞洲改善 19%（控制 8%）	33% 的患者出現(xiàn)新的疼痛
[ 19 ]	神經(jīng)可塑性	26568892	脛	韓國	同種異體	國家安全委員會	1 × 10 8	脊	亞急性	19	答：17，乙：2	亞洲改善 26%（A 到 B：1，A 到 C：2，B 到 D：2）
[ 20 ]	神經(jīng)外傷雜志	28225648	安德森	美國	自體的	許旺細胞	5、10 和 15 × 10 6	脊	亞急性	6個	一種	FIM 和其他方面的改進
[ 21 ]	神經(jīng)外科	30180779	列維	美國	同種異體	國家安全委員會	4 × 10 7	脊	亞急性	1個	乙	改善運動評估
[ 22 ]	Br J 神經(jīng)外科雜志	21749185	巴諾特	印度	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	書脊：6 至 24 × 10 7；膜：6 至 12 × 10 7	脊柱和脊柱	亞急性	2個	一種	沒有得到改善
[ 23 ]	細胞移植	19364066	格夫納	厄瓜多爾	自體的	CD34+	4 × 10 8	脊髓、鞘膜和靜脈	亞急性	3個	一種	亞洲改善 67% (C:2)
[ 24 ]	細胞療法	16793729	莫維利亞	阿根廷	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	5 至 10 × 10 9	靜脈的	慢性的	2個	不適用	電機/SEP 恢復(fù)	沒有任何
[ 25 ]	牛實驗生物醫(yī)學(xué)	18214319	切爾內(nèi)赫	俄羅斯	自體的	BMMNC	3.6 × 10 7	靜脈和脊髓	慢性的	18	不適用	與對照相比，原始比例有所提高
[ 13 ]	細胞移植	17269439	西科娃	捷克共和國。	自體的	BMMNC	1.0 × 10 10	動脈	慢性的	1個	C	0% ASIA 改善，一些 SEP/MEP 改善
[ 26 ]	脊髓	19333245	克里斯坦特	巴西	自體的	CD34+	1.5 × 10 8	動脈	慢性的	29	完全的	SEP 回收率 (67%)
[ 13 ]	細胞移植	17269439	西科娃	捷克共和國。	自體的	BMMNC	1.0 × 10 10	靜脈的	慢性的	5個	甲：4，乙：1	0% ASIA 改善，一些 MEP 改善
[ 27 ]	干細胞開發(fā)	21303266	鐳	韓國	自體的	美國超導(dǎo)公司	4 × 10 8	靜脈的	慢性的	8個	甲乙	亞洲改善 12.5%（A 到 C：1）	沒有SAE
[ 14 ]	細胞療法	19903102	朋友	印度	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	6 × 10 7	熱能	慢性的	10	A9、C1	0% ASIA 改善，一些運動/感覺改善
[ 28 ]	Neurorehabil 神經(jīng)修復(fù)	20660620	基什克	埃及	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	3–6 × 10 7	熱能	慢性的	43	A:40, C:3	亞洲改善 30%（對照 16%）	神經(jīng)性疼痛 24/43
[ 29 ]	細胞移植	22507680	弗羅洛夫	俄羅斯	自體的	CD34+	24–51 × 10 6	熱能	慢性的	20	不適用	SEP/MEP 改進 (15–20%)
[ 30 ]	細胞移植	23452836	埃爾凱爾	埃及	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	1.2 × 10 8	熱能	慢性的	50	甲：15，乙：35	亞洲改善 34%（對照 0%）
[ 16 ]	細胞療法	26971680	薩蒂	巴基斯坦	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	1.2 × 10 6	熱能	慢性的	6個	一種	安全的
[ 17 ]	脊髓醫(yī)學(xué)雜志	26208177	赫爾	韓國	自體的	AMCS	9 × 10 7	熱能	慢性的	11	A10, D1	ASIA感官變化（改善8）
[ 31 ]	細胞療法	28089079	牧童	西班牙	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	120×10 6	熱能	慢性的	10	乙：4，丙：5，?。?	亞洲得分提高
[ 32 ]	細胞療法	29853256	牧童	西班牙	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	3 × 10 8	熱能	慢性的	11	A3: B:4, C:3, D:1	亞洲改善 27%
[ 33 ]	脊髓醫(yī)學(xué)雜志	16859223	利馬	西班牙	自體的	嗅粘膜	不適用	脊	慢性的	7	一種	亞洲改善 29%（A 到 C：2）	感覺惡化：1
[ 34 ]	腦	18689435	麥凱辛	西班牙	自體的	嗅粘膜	1.2–2.8 × 10 7	脊	慢性的	3個	一種	無功能改進
[ 35 ]	神經(jīng)科學(xué)快報	18662744	薩貝里	伊朗	自體的	許旺細胞	3–4.5 × 10 6	脊	慢性的	4個	A:2, C:2	亞洲改善 25%（1:C 到 D）
[ 36 ]	細胞療法	18615345	德達	火雞	自體的	CD34+	1 × 10 7	脊	慢性的	9	一種	100% 亞洲改善 (B:2, C:7)
[ 37 ]	Neurorehabil 神經(jīng)修復(fù)	19794133	利馬	西班牙	自體的	嗅粘膜	不適用	脊	慢性的	20	甲：15，乙：5	55% 亞洲改善（A 到 B：2，A 到 C：6，B 到 C：3）
[ 38 ]	腦資源	23948102	傣族	中國	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	2 × 10 7	脊	慢性的	20	一種	亞洲改善 45%（A 到 B：9）
[ 39 ]	干細胞研究	25406723	門東卡	巴西	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	4–52 × 10 6	脊	慢性的	12	一種	亞洲改善 58% (B:6, C:1)
[ 40 ]	醫(yī)學(xué)翻譯雜志	25209445	程	中國	同種異體	UMSC	4 × 10 7	脊	慢性的	10	一種	ASIA 評分改善（細胞：70%，康復(fù)：36%，對照：0%）
[ 41 ]	細胞療法	29784434	牧童	西班牙	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	3 × 10 8	脊	慢性的	6個	A:3, B:2, D:1	亞洲得分提高
[ 42 ]	細胞干細胞	29859175	柯蒂斯	美國	同種異體	國家安全委員會	1.2 × 10 6	脊	慢性的	4個	一種	肌電改善
[ 43 ]	神經(jīng)外科	30180779	列維	美國	同種異體	國家安全委員會	2 × 10 8和 4 × 10 8	脊	慢性的	24	一個，乙	改善運動評估
[ 44 ]	細胞移植	25372344	祖比	美國	自體的	CD34+	7.6 × 10 7	脊柱和脊柱	慢性的	19	一種	亞洲改善 47%（B??:7，C:2）
[ 22 ]	Br J 神經(jīng)外科雜志	21749185	巴諾特	印度	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	書脊：6 至 24 ×10 7；膜：6 至 12 × 10 7	脊柱和脊柱	慢性的	11	一種	亞洲改善 9%（A 到 B：1）
[ 45 ]	神經(jīng)外科	22127044	公園	韓國	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	書脊：8 × 10 6；膜：4 × 10 7	脊柱和脊柱	慢性的	10	甲：4，乙：6	SEP/MEP 改進 (30%)
[ 46 ]	神經(jīng)外科	26891377	哦	韓國	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	書脊：1.6 × 10 7；膜：3.2 × 10 7	脊柱和脊柱	慢性的	20	乙	原始比例改進 (13%)
[ 47 ]	細胞療法	27311799	牧童	西班牙	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	書脊：5 至 150 × 10 6；膜：30 × 10 6	脊柱和脊柱	慢性的	12	一種	亞洲改善 33% (B:3, C:1)
[ 23 ]	細胞移植	19364066	格夫納	厄瓜多爾	自體的	CD34+	4 × 10 8	脊髓、鞘膜和靜脈	慢性的	5個	A2、B1、C2	亞洲改善 75%
[ 48 ]	臨床移植	20353375	庫馬爾	印度	自體的	BMMNC	3–5 × 10 8	熱能	不適用	264	A:233, B:7, C:22, D:	亞洲改善 30%
[ 70 ]	細胞移植	22507683	夏爾馬	印度	自體的	BMMNC	1 × 10 6 /公斤	熱能	不適用	4個	不適用	亞洲改善 25%

大多數(shù)臨床試驗處于早期階段（1/2 期），這些試驗主要針對嚴重受傷 (ASIAA) 的慢性期（>6個月）患者。這個決定似乎是可以理解的，因為現(xiàn)階段沒有其他有效的治療方法可以治療危重癥患者。經(jīng)常使用間充質(zhì)基質(zhì)/干細胞 (MSC)，并且通常選擇骨髓作為供體來源。自體細胞比同種異體細胞更常用，這可能是由于早期試驗中遇到的安全問題。給藥途徑因試驗而異，但一般而言，鞘內(nèi)和脊柱內(nèi)給藥優(yōu)于靜脈內(nèi)或動脈內(nèi)給藥。

脊髓損傷急性期

鑒于大多數(shù)動物臨床前實驗是在急性期（受傷后24小時內(nèi)）進行的，缺乏急性期臨床試驗有些令人驚訝。在急性期，不可能獲得足夠的自體細胞，因為它們需要數(shù)周的時間才能擴增。肖等報道了在急性期患者身上使用同種異體臍帶來源的MSCs，他們在受傷后約24小時使用膠原支架將細胞移植到脊髓上。兩名完全損傷 (ASIAA) 患者報告功能恢復(fù)，顯示恢復(fù)至不完全損傷 (ASIAC)。然而，在SCI的急性期，自發(fā)恢復(fù)是可能的，干細胞治療的結(jié)果必須進一步檢查并與對照患者的結(jié)果進行比較。

脊髓損傷的亞急性期

在這篇綜述中，我們將亞急性期定義為SCI后2天至6個月的時期。自體MSCs最常用于亞急性期患者；然而，也對從胎兒獲得的同種異體神經(jīng)元干細胞進行了檢查。干細胞治療的結(jié)果因試驗而異，一組試驗報告沒有顯著恢復(fù)，而另一組試驗報告說， 46%的ASIAA患者在接受鞘內(nèi)骨髓治療后恢復(fù)到ASIAC。衍生的間充質(zhì)基質(zhì)細胞（BMSC）注射液相對于對照組只有15%。值得注意的是，Yoon等人發(fā)現(xiàn)當患者在受傷后8周內(nèi)接受治療時，脊柱內(nèi) BMMNC 注射有效（ASIA 改善：30%），而在受傷后8周以上進行移植時無效（0%）。此外，他們報告說治療結(jié)果高于匹配對照（ASIA改善：7.6%）。在同一試驗中比較了移植途徑，據(jù)報道動脈內(nèi)注射比靜脈內(nèi)注射 (1.0×10¹⁰BMMNC) 的功能恢復(fù)更好。

脊髓損傷慢性期

大多數(shù)臨床試驗是在慢性期進行的，此時自發(fā)康復(fù)的希望微乎其微。不同試驗的結(jié)果各不相同，有些試驗顯示ASIA損傷量表沒有改善，而其他試驗報告的恢復(fù)率高達100%。然而，沒有報告ASIA損傷量表測量的恢復(fù)的研究仍然顯示在其他測試中有一定程度的改善，例如SEP或MEP。此外，一些報告分析了匹配對照患者，據(jù)報道干細胞治療組的恢復(fù)率更高。

Cheng等人的一項隨機研究。 將34名ASIA A級SCI患者隨機分為三組（細胞移植組、康復(fù)組和對照組），發(fā)現(xiàn)只有細胞移植組與治療前相比，在運動、感覺和泌尿方面有顯著恢復(fù)。

El-kheir等人將70名患者隨機分為治療組和對照組，據(jù)報道，接受鞘內(nèi)BMSC移植的患者中有34%的 ASIA 損傷量表有所改善。

治療脊髓損傷的干細胞類型有哪些

許多干細胞類型，包括MSCs、嗅鞘細胞 (OECs)、雪旺氏細胞、少突膠質(zhì)祖細胞 (OPCs)、神經(jīng)干細胞 (NSCs)、胚胎干細胞 (ESCs) 和誘導(dǎo)多能干細胞 (iPSCs)作為有前途的細胞來源進行了深入研究，并在臨床試驗中進行了測試。

MSC和MNC

MSCs已經(jīng)證明它們能夠通過免疫調(diào)節(jié)、促血管生成信號、神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌和神經(jīng)分化來改善組織損傷和促進功能恢復(fù)，這些結(jié)果鼓勵了使用MSCs治療SCI的大量臨床前實驗。MSCs 比其他干細胞有幾個優(yōu)勢。此外，MSC具有相對較低的致瘤性風險，并且不存在倫理問題。大多數(shù)已發(fā)表的臨床試驗使用BMSCs或BMMNCs，很少使用其他來源的MSCs或MNCs，例如臍帶或脂肪（表格1)。使用自體脂肪組織來源的間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (CELLTOP) 的I期臨床試驗正在進行中，初步報告顯示第一位患者的結(jié)果良好，沒有安全問題。

造血干細胞

表達CD34以及來自骨髓和外周血的造血干細胞也相對頻繁地用于SCI治療的臨床試驗。由于造血細胞作為骨髓移植抗白血病的供體來源有著悠久的歷史記錄，明確的方法和經(jīng)過驗證的長期安全性是其使用的主要優(yōu)勢。

OECs

OECs圍繞著嗅覺神經(jīng)元，推測它們的功能是清除中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 和鼻粘膜之間邊界周圍的病原體和碎片。此外，據(jù)報道它們表達促進嗅覺再生的神經(jīng)營養(yǎng)因子。OECs可以從鼻粘膜和嗅球中獲取并移植到脊髓中。臨床試驗證明了OEC移植治療SCI的安全性和可行性，根據(jù)薈萃分析報告的嚴重不良事件沒有增加；然而， OEC在此應(yīng)用中的功效被認為是有限的。

神經(jīng)干細胞

NSC 是自我更新的多能祖細胞，能夠分化為神經(jīng)細胞、少突膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞。雖然這些細胞主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的胎兒發(fā)育階段，但它們也存在于數(shù)量有限的其他區(qū)域，例如腦室旁的腦室下區(qū)和成人大腦中的脊髓中央管。NSCs通過促進少突膠質(zhì)細胞存活和軸突內(nèi)鞘提供神經(jīng)保護作用。已經(jīng)報道了幾項使用NSC的臨床試驗，其中一個問題涉及公司贊助的臨床試驗的提前終止。Stem Cells Inc.啟動了一項臨床試驗，顯示出一定程度的運動改善；但出于商業(yè)考慮，試驗提前終止。這是功能恢復(fù)、成本效益和利潤方面的重要一課。

胚胎干細胞

ESC具有多能性，被認為是治療 SCI 最有前途的細胞來源之一。ESC 可以在體外條件下分化成多種細胞類型，包括神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞，并有可能替代 SCI 中受損的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)。然而，根據(jù)定義，胚胎干細胞需要從胚胎細胞中獲取，這引發(fā)了重大的倫理問題。Geron Corporation 于 2010 年啟動了針對 SCI 的基于人類ESC的療法的I期臨床試驗，但表面上出于經(jīng)濟考慮，他們宣布他們將在移植計劃的 10 名患者中的4名患者后停止臨床試驗，以及該試驗的結(jié)果還沒有被釋放。

iPS細胞

從患者身上采集的iPSC可能不需要免疫抑制劑治療，并成功避免了與ESC采集相關(guān)的倫理問題；然而， iPSC的致瘤性尚未完全了解。多種細胞類型，例如NSC和MSC，已從iPSC分化并移植到SCI動物模型中。日本研究人員宣布他們即將開始使用iPSC進行臨床試驗。

結(jié)論

干細胞表達和分泌多種生物因子，參與抗炎，免疫調(diào)節(jié)，神經(jīng)營養(yǎng)和血管生成作用，可通過提供修復(fù)損傷的細胞因子，促進脊髓受損組織修復(fù)，或防止損傷進一步加重；促進脊髓損傷空洞區(qū)形成橋接，引導(dǎo)神經(jīng)再生、調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境等。同時，干細胞還能分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進血管再生，抑制炎性反應(yīng)。

希望隨著醫(yī)學(xué)的進步，在不久的將來，脊髓損傷患者的治療不再僅依賴于支持性護理，而是能有更多干細胞治療手段，為處于絕望邊緣的患者帶來新生！