系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性自身免疫性和炎癥性疾病，累及腎臟、肺、腦和造血系統等多個器官和系統。盡管對疾病發(fā)病機制的了解增加了治療選擇，但目前的免疫抑制療法未能預防一半以上接受治療的患者的疾病復發(fā)。因此，旨在克服傳統治療不良事件并提高難治性SLE康復率的細胞替代療法被認為是一種替代治療選擇。大量的動物研究和臨床試驗表明，干細胞療法是一種很有前途的治療系統性紅斑狼瘡的方法。自首次移植到人類患者體內以來，多種干細胞類型已應用于該領域，包括造血干細胞（HSCs）和間充質干細胞（MSCs）。

在這篇綜述中，南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院風濕免疫科袁欣然、孫凌云概述了干細胞的不同細胞來源和干細胞療法在治療系統性紅斑狼瘡中的應用，以及造血干細胞移植（HSCT）和間充質干細胞移植（MSCT）之間的比較。

介紹

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種全身性自身免疫性疾?。ˋD），由于多器官損傷，如腎、肺、腦和造血系統，導致臨床癥狀多樣，導致高發(fā)病率和死亡率。皮質類固醇和環(huán)磷酰胺 (CTX) 和嗎替麥考酚酯 (MMF) 是最經典和最廣泛使用的藥物，在過去幾十年中顯著提高了生存率，并減少了終末期多器官衰竭的進展。除了傳統的免疫抑制療法外，還開發(fā)了幾種新策略來靶向與SLE發(fā)病機制相關的特定激活途徑，盡管這些藥物顯著改善了系統性紅斑狼瘡患者的預后，但部分患者的疾病控制仍不盡如人意。

此外，使用這些藥物通常會導致嚴重的不良反應或停藥后復發(fā)。因此，對于難治性SLE患者探索干細胞移植等常規(guī)藥物以外的新治療方法具有重要的臨床意義。

自半個多世紀前被發(fā)現以來，干細胞已被廣泛研究以表征它們的細胞和生理影響。發(fā)現干細胞通過調節(jié)先天性和適應性免疫系統中細胞的功能和命運來調節(jié)免疫反應。它們的特性使干細胞成為一種有前途的AD治療范例。本綜述將重點關注干細胞治療SLE患者的當前進展和既定證據。

造血干細胞 (HSC)

HSC于1961年首次被發(fā)現，并且是產生其他血細胞的干細胞。造血干細胞移植（HSCT）于1997年首次應用于AD：患有血液系統惡性腫瘤和自身免疫性疾病的患者接受造血干細胞移植，在長期隨訪中，惡性和自身免疫性疾病有臨床改善。同年，馬爾蒙等人報道了造血干細胞移植成功應用于一名46歲的SLE患者。

從那時起，造血干細胞移植已被用于治療多種AD，例如SLE、類風濕性關節(jié)炎 (RA)、多發(fā)性硬化癥 (MS) 和系統性硬化癥 (SSc)。世界范圍內開展了大量自體造血干細胞移植治療SLE的臨床研究，取得了可喜的臨床效果，為SLE的根本治愈提供了可能。

系統性紅斑狼瘡患者中的造血干細胞缺陷

狼瘡病癥可能會損害HSC的功能完整性。Westerweel等人^[12]報道，SLE患者的循環(huán)HSC和內皮祖細胞 (EPC) 水平較低，HSC的耗竭與HSC凋亡增加有關。祖細胞介導的內源性血管修復存在缺陷，因此SLE患者的動脈粥樣硬化患病率較高。

造血干細胞移植在系統性紅斑狼瘡中的研究進展

前瞻性研究

造血干細胞移植在系統性紅斑狼瘡中的前瞻性研究是有限的。

1998年伯特等人首先報道了10名接受造血干細胞移植的AD患者（2名SLE、2名RA和6名MS）。對干細胞進行富集和回輸。作者發(fā)現，T細胞清除的造血干細胞移植被安全地用于治療這10名患有嚴重AD的患者，并且所有患者在隨訪期間（5-17個月）都表現出穩(wěn)定或改善。

2000年，Traynor等人進行了一項I期研究，以分析大劑量化療和造血干細胞移植治療嚴重SLE的安全性和有效性。7名患者接受了大劑量化療和HSC輸注。在隨訪期間（12-40個月），所有患者都沒有活動性狼瘡，并且在造血干細胞移植后持續(xù)改善，沒有免疫抑制藥物或小劑量潑尼松殘留。

2009年，亞歷山大等人報道了7名SLE患者自體造血干細胞移植后長期免疫重建的單中心前瞻性研究結果。在最后一次隨訪時，除了1名患者外，所有7名患者都獲得了長期的臨床和血清學緩解，并且不再依賴免疫抑制治療。一個例外在臨床緩解一年多后復發(fā)。此外，作者發(fā)現臨床緩解伴隨著自身反應性免疫記憶的耗盡。造血干細胞移植后，血清中的致病性抗雙鏈DNA抗體和保護性抗體消失，適應性免疫系統得到根本性重置。

回顧性研究

幾項回顧性研究還表明，自體造血干細胞移植可能能夠實現SLE的疾病控制。

2004年，歐洲血液和骨髓移植和歐洲抗風濕病聯盟登記處進行了一項回顧性登記調查。來自23個中心的53 名SLE患者接受了造血干細胞移植治療。造血干細胞移植后6個月的隨訪期間，疾病活動度（SLEDAI<3）的緩解率為66%，其中 32%的患者在6個月后復發(fā)。作者提出，造血干細胞移植后長期免疫抑制治療可能會降低復發(fā)率。

2007年，Loh等人對接受自體造血干細胞移植的SLE患者進行了回顧性調查，以確定顯著心臟受累的發(fā)生率以及移植對其的影響。共有55名患者被納入研究，其中13名患者在造血干細胞移植前被發(fā)現有異常的心臟發(fā)現。隨訪期間無移植相關或心源性死亡，心功能受損患者保持穩(wěn)定或好轉。

近年來，幾個中國中心報告了造血干細胞移植治療SLE的長期結果。

曹等回顧了22名接受自體造血干細胞移植的SLE患者。所有患者均生存超過3年，3年無進展生存率（PFS）為77.27%。5年總生存率和PFS分別為95.20%和67.90%。

冷等人報告了造血干細胞移植的10年隨訪結果。共有27名重癥SLE患者接受了大劑量免疫抑制治療和自體外周造血干細胞移植的聯合治療。在6個月的隨訪中，21名患者 (87.5%) 達到緩解，2名部分緩解，1 名死亡。最終，有14名患者完成了10年的隨訪。10年總生存率和10年緩解生存率均為86.0%。在隨訪期間，中位蛋白尿水平顯著降低。

造血干細胞移植治療系統性紅斑狼瘡中的問題

據報道，自體造血干細胞移植成功治療了系統性紅斑狼瘡；但是，還有很多問題需要進一步解決。

首先，移植后的復發(fā)仍然是一個難以逾越的難題。在之前的一項研究中，復發(fā)率接近三分之一。在 EBMT/EULAR研究中，32%的SLE患者在接受造血干細胞移植6個月后復發(fā)。

其次，移植后并發(fā)癥持續(xù)多年。造血干細胞移植后最常見的短期并發(fā)癥是感染，例如CMV（巨細胞病毒）或細菌/真菌感染。

此外，造血干細胞移植的費用昂貴，限制了其臨床應用。根據EBMT數據，2015-2018年接受造血干細胞移植的自身免疫患者數量約為200例/年，主要用于MS和SSc。在COVID-19的影響下，AD的移植活動在2020年下降了52%。一般來說，造血干細胞移植為其他療法難治和無效的患者提供“補救療法”。然而，仍需要進一步的隨機對照實驗來證實它是否更有效。

間充質干細胞 (MSC)

間充質干細胞的生物學特性

間充質干細胞被認為是在胚胎和成人中發(fā)現的非造血多能塑料粘附成纖維細胞；它們通過自我更新和分化能力具有修復潛力，并被認為能夠調節(jié)免疫反應。MSCs存在于除骨髓外的所有器官，包括結締組織，可分離自成人和胎兒組織，包括臍帶（UC）、臍帶血、循環(huán)血、羊水、骨骼肌、脂肪組織、滑膜組織和胎盤。

MSCs具有易于純化、體外快速擴增、傳代時間長等特點。目前，UC-MSCs因其來源更為原始和廣泛，已成為MSCs治療的主要細胞類型。

系統性紅斑狼瘡患者中的間充質干細胞缺陷

有證據表明，MSCs缺乏與SLE發(fā)病機制有關。從SLE患者獲得的骨髓來源的MSCs (BM-MSCs) 表現出增殖、分化、細胞因子分泌和免疫調節(jié)能力受損。

間充質干細胞移植治療系統性紅斑狼瘡的研究進展

上述研究均證實系統性紅斑狼瘡的間充質干細胞異常并參與狼瘡病的發(fā)生發(fā)展。因此，間充質干細胞移植被用于治療系統性紅斑狼瘡。

2007年，Sun等研究團隊首次開展異基因BM-MSCs移植治療難治性活動性SLE患者。四名CTX/糖皮質激素治療難治性SLE患者使用同種異體間充質干細胞移植，并在所有接受治療的患者中顯示穩(wěn)定的12-18個月疾病緩解：疾病活動得到令人滿意的控制，蛋白尿和血清自身免疫抗體下降。這是首次證明同種異體BM-MSCs移植治療難治性SLE安全有效。

隨后，孫等人報道了異基因BM-MSCs和UC-MSCs移植治療難治性SLE的I期臨床研究。結果表明，輸注同種異體 BM-MSCs和UC-MSCs可顯著緩解嚴重狼瘡患者的疾病緩解、蛋白尿減少、腎功能改善、血清白蛋白和補體水平升高以及自身抗體水平降低。

另一項II期研究納入了87名難治性SLE患者，隨訪時間長達4年（平均：27個月）。在這些患者中，59%（51/87）在移植前接受了CTX預處理，41%（36/87）患者未接受CTX預處理，69名患者接受過一次間充質干細胞移植治療（23名患者接受BM-MSCs治療，46名患者接受過BM-MSCs治療）患者接受 UC-MSCs 治療），18名患者因病情多次接受間充質干細胞治療。這項研究顯示出良好的臨床安全性，總生存率為94%，約50%的患者在4年的就診時達到并保持臨床緩解。

接下來，Wang等人進行了一項多中心臨床研究，該研究從中國4個不同的臨床中心招募了40名活動性SLE 患者。每例患者靜脈滴注MSCs2次，間隔一周，劑量為10⁶/公斤體重。經過12個月的隨訪，發(fā)現了6例非移植相關的不良事件。總生存率為92.5%，而臨床反應率為60%（32.5%患者達到主要臨床反應；27.5%患者達到部分臨床反應）。移植后SLEDAI和BILAG評分明顯下降。血清白蛋白和補體C3水平顯著升高；24小時蛋白尿、血清肌酐和尿素氮顯著下降。同時，間充質干細胞移植可以改善血液系統和皮膚系統的BILAG評分。同樣，一部分患者 (17.5%) 在先前臨床反應后的6個月內出現疾病復發(fā)，需要重復間充質干細胞移植（表1）。表格1

間充質干細胞治療系統性紅斑狼瘡的臨床試驗總結

接受者	細胞來源	患者編號	性別	移植類型	結果	學習類型	參考
伴有LN的 SLE患者	人類BM 人類UC	81	74 (女), 7 (男)	1×106個細胞/kg 靜脈內	腎功能緩解，表現為蛋白尿和血清肌酐水平降低。 改善的 SLEDAI 評分、GFR、增加的總血清白蛋白和降低的抗 ds DNA 抗體水平。	開放標簽臨床試驗	【047】
難治性血細胞減少的SLE患者	人類骨髓	35	34 (女), 1 (男)	1×106個細胞/kg 靜脈內	SLEDAI 下降；改善白細胞減少癥、血小板減少癥和貧血；增加 Treg/Th17 比率。	回顧性研究	【049】
系統性紅斑狼瘡患者	人類骨髓	15	14 (女), 1 (男)	1×106個細胞/kg靜脈內	降低 SLEDAI、抗 ds DNA、ANA、蛋白尿、肌酐和 BUN；改善皮膚并發(fā)癥、關節(jié)炎、難治性高血壓；增加 Treg。	I期臨床研究	【045】
彌漫性肺泡出血性 SLE患者	人類UC	4個	4(女)	1×106個細胞/kg 靜脈內	改善咯血、呼吸困難、高血壓、牙齦和陰道出血。 改善貧血、血小板減少癥和血清白蛋白。 減少免疫細胞浸潤和 DAH。	回顧性研究	【048】
MRL/lpr 小鼠 SLE 患者	C3H/HeJ BM 人類 BM	4個	3 (女), 1 (男)	≥1×106個細胞/kg靜脈內	改善腎臟和肝臟功能，增加骨骼和骨髓生成，增加HSC利基創(chuàng)造，增加 Treg/Th17 比率。	動物研究	【042】
系統性紅斑狼瘡患者	人類UC	16	14 (女), 2 (男)	1×106個細胞/kg 靜脈內	SLEDAI、24小時蛋白尿、BUN、血清白蛋白、抗 ds DNA和ANA降低，C3 水平升高。	I期臨床研究	【044】
系統性紅斑狼瘡患者	人類 UC 人類 BM	81	76(女), 5(男)	1×106個細胞/kg靜脈內	隨訪5年以下實驗：SLEDAI 降低，蛋白尿增加血清白蛋白、C3 水平、白細胞計數和血紅蛋白。	長期隨訪研究	【053】
系統性紅斑狼瘡患者	人類UC	40	38 (女), 2 (男)	1×106個細胞/kg靜脈內	疾病活動度、抗雙鏈 DNA、抗核抗體、血清白蛋白、補體蛋白、蛋白尿、BUN 和血清肌酐水平降低。	多中心臨床研究	【050】
系統性紅斑狼瘡患者	人類 UC 人類 BM	87	80 (女), 7 (男)		實驗后 4 年隨訪：改善 SELENA-SLEDAI 評分，降低 24 小時蛋白尿、血清肌酐、BUN 和 GFR。改善的血紅蛋白和血小板計數變得正常。	II期臨床研究	【046】

HSC，造血干細胞；MSCs，間充質干細胞；SLE，系統性紅斑狼瘡；SLEDAI，系統性紅斑狼瘡疾病活動指數。

輸注間充質干細胞的合適劑量是多少？

王等人進一步比較了狼瘡患者單次和兩次輸注間充質干細胞的臨床療效。在這些患者中，58名難治性SLE患者被納入研究：單次輸注組30名，雙次輸注組28名。平均隨訪期為26-27個月。結果顯示，2組患者的生存率分別為100%和96.4%，臨床完全緩解率分別為53.3%和28.6%。復發(fā)率分別為26.7%和22.2%。兩組中，分別有86.7%和88.9%的患者有腎臟受累。間充質干細胞移植后24小時蛋白尿顯著下降，尤其是在12個月隨訪時的單次輸注組。移植后腎功能不全患者的血清肌酐水平顯著下降，無論是哪組?；颊咧?，23人。單次輸注組和雙次輸注組分別有3%和32.1%的患者發(fā)生感染相關不良事件，但兩組間無顯著差異。末次隨訪時，兩組均有2例患者停用免疫抑制劑；單次輸注組80.0%的患者和雙次輸注組 78.6% 的患者使用糖皮質激素維持劑量5-10mg/d。

進行了幾項調查以評估間充質干細胞移植對難治性SLE患者的長期安全性，應嚴格關注安全性。

王等人招募了9名難治性SLE患者，所有患者均完成了兩次MSCs輸注。1例患者在輸注MSCs后5分鐘出現輕度頭暈和溫熱感，但癥狀很快消失。沒有觀察到其他不良事件。經過6年的隨訪，這些患者的外周血白細胞計數、紅細胞計數和血小板數量沒有變化。

比較造血干細胞移植與間充質干細胞移植那種干細胞治療系統性紅斑狼瘡更好

回顧總結造血干細胞移植移植治療SLE患者的經驗：療效肯定，但不良反應發(fā)生率高，費用高，復發(fā)率高。因此，其臨床應用受到很大限制。但自2007年以來，孫教授團隊首次在難治性SLE的治療中成功開展異基因BM-MSCT在SLE患者的臨床研究中，長期隨訪有效率60%，無明顯不良反應。

造血干細胞移植與間充質干細胞移植的比較見表2。

表2比較造血干細胞移植與間充質干細胞移植治療系統性紅斑狼瘡

干細胞類型	造血干細胞移植	間充質干細胞移植
治療效果	部分SLE患者獲得緩解，但復發(fā)率接近三分之一。	超過一半的SLE患者在MSCT后表現出完全和部分臨床緩解。并且MSCT可誘導包括狼瘡性腎炎在內的多器官功能障礙的緩解。
治療機制	HSC本身似乎沒有直接的治療作用；它取決于其他幾個機制：（1）HSCT期間的大劑量免疫抑制會消除自身反應性淋巴細胞，HSCT后自我耐受免疫系統的發(fā)展和重組將是有效的。 (2)調節(jié)性T細胞數量水平發(fā)生變化，致病性T細胞對自身抗原的反應受到抑制。	同種異體MSCT的治療效果主要取決于對各種免疫調節(jié)細胞的全身免疫調節(jié)作用，包括T細胞、B細胞、漿細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞等。MSC還分泌多種介導免疫反應的抗炎細胞因子。此外，MSCs可能是腎臟、肺、肝臟和脾臟組織的家園，并可能有助于調節(jié)局部炎癥。
不良事件	感染（CMV或細菌/真菌）、繼發(fā)性AD、過敏、肝酶升高、骨痛和心力衰竭等。	只有少數患者有頭暈、溫熱感等輕微副作用。
成本	復雜的細胞調理和大劑量免疫抑制藥物費用較高	MSCs與HSCs一樣具有很強的組織修復功能和多向分化潛能，同時表現出較低的免疫原性和免疫抑制能力。它在患者接受度方面具有優(yōu)勢，并且成本遠低于HSC。

近年來，間充質干細胞療法發(fā)展迅速，在多種AD尤其是SLE的治療中具有重要的臨床應用前景。SLE患者骨髓間充質干細胞結構和功能存在諸多異常，提示異基因間充質干細胞移植的必要性。

如今，大量動物實驗已經證實了異基因間充質干細胞移植治療狼瘡小鼠的療效。I期和II期臨床研究證實了同種異體間充質干細胞治療SLE患者的安全性和有效性。需要大型臨床試驗的進一步結果來證實臨床前發(fā)現，同時全面深刻地闡明間充質干細胞治療的機制。

參考資料：

袁欣然與孫凌云?！袄钳徃杉毎煼ā?em>風濕病學和免疫學研究，卷。3、沒有。2, 2022，第 61-68 頁。https://doi.org/10.2478/rir-2022-0011

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