簡要：盡管傳統(tǒng)藥物已經(jīng)努力改善抑郁癥的癥狀表現(xiàn)，但大約三分之一的抑郁癥患者對使用抗抑郁藥的常規(guī)治療沒有反應。其他潛在的非藥物療法在過去幾年中得到了研究，包括使用間充質(zhì)干細胞療法治療抑郁癥。在此處對這些療法進行了綜述，因為它與開發(fā)治療精神病患者的創(chuàng)新療法具有臨床相關性。實驗數(shù)據(jù)證實，間充質(zhì)干細胞療法的抗炎和神經(jīng)營養(yǎng)特性，間充質(zhì)干細胞療法可被視為抑郁癥的潛在治療方法。然而，一些涉及用干細胞治療抑郁癥的臨床試驗正在進行中，但尚未公布結果。

干細胞療法在抑郁癥方面有臨床應用價值嗎？

在臨床上，抑郁癥是一種復雜的疾病，會給患者及其家人帶來毀滅性的后果，會因悲傷、焦慮、痛苦和內(nèi)疚而引發(fā)心理痛苦；認知能力下降；注意力、記憶力和推理能力受損。此外，抑郁癥對決策和事實解釋產(chǎn)生負面影響，導致錯誤決策。抑郁癥也是許多慢性非傳染性疾?。ɡ缧难芗膊『吞悄虿。┑陌l(fā)展和結果的危險因素。證據(jù)還表明，抑郁癥與癌癥（包括肝癌和肺癌）的總體風險之間存在微小的正相關關系。

導致的抑郁癥的根本原因

炎癥引發(fā)抑郁癥

1968年，Carrol等人假設下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）在抑郁癥發(fā)病機制中的作用，支持HPA軸假說。糖皮質(zhì)激素海馬體受體在抑郁癥HPA軸調(diào)節(jié)中的作用已得到廣泛研究。慢性應激調(diào)節(jié)炎癥過程，炎癥過程在抑郁癥的神經(jīng)生物學方面起著至關重要的作用。然而，這種研究策略并沒有導致抗抑郁藥物的發(fā)展。對免疫學和炎癥機制在抑郁癥中的作用的興趣是 HPA 軸研究的自然結果，因為皮質(zhì)醇可以調(diào)節(jié)這些反應。

此外，關于心理壓力對抑郁癥發(fā)展的作用的一致數(shù)據(jù)涉及免疫功能的改變，這主要是由于慢性炎癥狀態(tài)。

情緒壓力、抑郁和炎癥之間的聯(lián)系似乎涉及進化問題。多項證據(jù)表明，代謝、內(nèi)分泌和免疫反應共同進化，有助于動物監(jiān)測，因為動物需要通過使自己暴露于傷害或捕食中來主動尋找食物，并且還需要保護自己免受病原體侵害。除了觸發(fā)戰(zhàn)斗或逃跑反應外，

壓力的特征還包括心率、血壓、皮質(zhì)醇和兒茶酚胺的增加。它還激活外周血單核細胞中的炎癥通路。然而，當壓力暴露持續(xù)發(fā)生且未得到解決時，會觸發(fā)代謝和生理反應，從而導致慢性炎癥狀態(tài)的形成。圖1顯示了抑郁癥發(fā)病機制中壓力和神經(jīng)炎癥之間的關聯(lián)。

• (1-2) 壓力源觸發(fā)下丘腦-垂體-腎上腺 (HPA) 軸的初級神經(jīng)內(nèi)分泌反應。來自室旁核的下丘腦細小細胞神經(jīng)元分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 (CRH) 和加壓素。隨后，CRC 誘導前垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素，導致腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素（人類皮質(zhì)醇和嚙齒動物皮質(zhì)酮）；
• (3) 劇烈的生理變化使人類做好戰(zhàn)斗或逃避壓力的準備。這些是與監(jiān)視相關的進化適應行為。因此，應激誘導 HPA 軸活性的瞬時激活與 CRH 轉(zhuǎn)錄的暫時增加平行。交感神經(jīng)-腎上腺-髓質(zhì)軸也在應激反應中被激活，導致多種生理系統(tǒng)變化。急性壓力也會導致免疫抑制狀態(tài)；
• (4) 相反，暴露于慢性壓力會導致壓力荷爾蒙（包括 CRH 和皮質(zhì)酮）水平過度持續(xù)升高，這可能是有害的，并易患多種慢性非傳染性疾病的風險，包括精神疾??；
• (5) 以及涉及神經(jīng)細胞凋亡增加和某些與應激反應相關的分子水平增加的機制，尤其是兒茶酚胺。這些過程誘導免疫原性損傷相關分子模式 (DAMP) 分子的產(chǎn)生。
• (6) DAMPs 可以激活至少三種有助于增加腦血屏障通透性的炎癥通路，促進一些全身性外周炎癥細胞進入大腦，導致神經(jīng)炎癥狀態(tài)導致功能障礙并增加抑郁癥的風險。

抑郁癥傳統(tǒng)治療方法

心理治療、藥物治療、物理治療是抑郁癥的主要治療措施。目前臨床上一線的抗抑郁藥主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI，代表藥物氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI，代表藥物文拉法辛和度洛西汀)、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(NaSSA，代表藥物米氮平)等。

令人失望的是，十年間有75%～80%的患者多次復發(fā)，故抑郁癥患者需要進行預防性治療。發(fā)作3次以上應長期治療，甚至終身服藥。

盡管有證據(jù)表明抗炎藥可以幫助治療抑郁癥，但仍需要進一步研究以評估抑郁癥患者長期聯(lián)合抗炎治療的安全性。在這種情況下，尋找非藥物抗炎治療策略引起了精神病學臨床的極大興趣，例如已經(jīng)應用于其他臨床領域的干細胞治療，已經(jīng)深入研究了10多年年。

成體干細胞的臨床應用

近年來，成體干細胞在治療腦癱、脊髓損傷、腦外傷等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中獲得了初步的成功，證實干細胞可以在一定程度上改善和修復神經(jīng)系統(tǒng)的結構和功能，也為利用干細胞治療抑郁癥提供了理論依據(jù)。

干細胞的自我更新及多向分化的潛能特性，為很多不可治愈的神經(jīng)性疾病帶來了新的方法。抑郁癥的病理機制是顱內(nèi)海馬的萎縮，體積明顯減小，因此輸入干細胞的療效，緣于干細胞再生出新的海馬細胞，干細胞治療抑郁癥療效明確，干細胞使每個適合的患者看到了“新生”的希望。

干細胞療法在神經(jīng)炎癥性疾病的作用機制

干細胞療法已成為治療亞急性和慢性炎癥過程和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的標準。研究表明，成人干細胞療法可用于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如多發(fā)性硬化癥、自身免疫性腦脊髓炎、阿爾茨海默病和其他癡呆癥、帕金森病和癲癇癥。大多數(shù)研究強調(diào)成體干細胞的免疫調(diào)節(jié)特性，其治療效率與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關，尤其是觸發(fā)抗炎狀態(tài)。

例如，在癲癇中，癲癇發(fā)作活動可以誘導促炎分子，從而影響癲癇發(fā)作的嚴重程度和頻率。在實驗性癲癇模型中移植骨髓單核細胞 (BMMC) 或人臍帶血單核細胞可顯著改善神經(jīng)功能。癲癇發(fā)作后，腦損傷會引發(fā)一系列高度調(diào)節(jié)的生物學事件，其特征是神經(jīng)元微環(huán)境中細胞因子、趨化因子和保護素的釋放，它被成人干細胞移植減弱，減少炎癥狀態(tài)，并通過細胞間相互作用和旁分泌作用促進組織修復。

此外，一些證據(jù)表明，成體干細胞通過旁分泌作用刺激血管生成和內(nèi)皮修復。在阿爾茨海默病中，間充質(zhì)干細胞已被證明可以減少血清中的IL-1、IL-2、TNFa和IFN-γ以及氧化應激，從而顯示出抗炎作用。

最相關的干細胞作用機制之一是釋放攜帶可溶性因子、微小RNA和細胞器的細胞外囊泡。最初，細胞外囊泡的釋放被認為代表了一種處理機制，細胞通過該機制消除不需要的蛋白質(zhì)和其他分子。在細胞外囊泡亞型中，外泌體受到了極大的關注。外泌體是直徑在40到100nm之間的小膜囊泡，不同的生物分子，包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸，可以被捕獲并以生物活性方式作用于受體細胞。各種研究已經(jīng)描述了間充質(zhì)干細胞通過遞送外泌體而不是細胞的有益作用。因此，間充質(zhì)干細胞或外泌體移植可以提供一種有效且安全的非藥物療法來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

因此，間充質(zhì)干細胞移植可以提供一種有效且安全的非藥物療法來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

干細胞移植在抑郁癥患者中的臨床試驗

不同實驗研究的結果強烈支持干細胞在治療抑郁癥方面的潛在治療用途。

第一個涉及基于細胞的產(chǎn)品或外泌體治療抑郁癥的臨床試驗已經(jīng)在國際平臺上注冊。在Clintrial.gov 上，關鍵字“抑郁癥”、“抑郁癥”和“細胞療法”用于執(zhí)行搜索。這項研究使我們找到了四項涉及使用間充質(zhì)干細胞治療抑郁癥患者的注冊臨床研究。

目前，有四項臨床研究（1期和2期）正在評估MSC和外泌體給藥的安全性、有效性和耐受性（表2）。然而，大部分結果尚未公布，因為這些研究仍處于患者招募階段。因此，預計這些試驗的結果將很快公布。

表2：用于治療抑郁癥的注冊細胞臨床試驗列表。

此外，2020年，甘肅中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院在中國知網(wǎng)發(fā)表了一篇關于干細胞在治療抑郁癥中的作用的文章，該文章就抑郁癥的發(fā)病機制、神經(jīng)干細胞及誘導多能干細胞構建抑郁癥模型和細胞治療策略作一綜述,為抗抑郁治療提供新的認知。

結論

通過BMMCs或間充質(zhì)干細胞移植或施用細胞產(chǎn)品（如外泌體）的細胞療法可能在難治性抑郁癥中占有一席之地。臨床前研究的數(shù)量仍然有限；因此，鼓勵進一步開展臨床試驗。

隨著涉及細胞或基于細胞的產(chǎn)品各個方面的技術和知識的發(fā)展，確定最佳替代品（細胞或外泌體）作為抗抑郁治療的嘗試越容易，成本就越低，程序就越成熟。應該期待一個重大的發(fā)展，以更好地了解它的潛力和可能的副作用。

盡管臨床前研究數(shù)量有限，但許多問題尚未確定，例如抗抑郁作用持續(xù)多長時間。這是一個關鍵問題，會影響這些程序作為治療的可行性。由于代表難治性抑郁癥治療的挑戰(zhàn)，必須探索有效治療這種慢性、嚴重和普遍疾病的可能性。

為此，考慮到使用干細胞治療抑郁癥的有效性的可變性，需要更多的臨床研究來評估幾個懸而未決的問題。

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