前言：中風對人體造成衰弱，并對社會產(chǎn)生嚴重的負面影響，全球發(fā)病率為六分之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球每年有1500萬人患有中風。其中，“據(jù)北京日報消息：我國目前中風患者高達1300萬人,每年新增中風病例180萬，到2030年或超3000萬!”

偏癱、癱瘓、慢性疼痛、精神運動和行為癥狀等運動和認知缺陷可能長期持續(xù)，并阻止患者完全重新融入社會，因此繼續(xù)增加中風的昂貴醫(yī)療負擔。使用干細胞的再生醫(yī)學似乎是治療中風后遺癥的靈丹妙藥。基于干細胞的治療有助于神經(jīng)再生和神經(jīng)保護，從而促進患者的神經(jīng)恢復(fù)。

然而，使用干細胞治療中風患者仍然需要在基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化水平上進行大量研究。除了干細胞逆轉(zhuǎn)癥狀的作用方式尚不清楚外，在建立中風干細胞療法之前還需要解決幾個臨床參數(shù)，例如要施用的干細胞類型、干細胞的數(shù)量等。干細胞、給藥時間、是否需要加強劑量、給藥途徑等。使用干細胞衍生的外泌體進行無細胞治療也具有前景。有幾項正在進行的臨床前研究旨在回答這些問題。盡管仍處于開發(fā)階段，干細胞療法對于中風患者的神經(jīng)康復(fù)具有巨大的潛力。

中風康復(fù)模式

中風后的恢復(fù)被解釋為一系列豐富的事件，包括細胞、分子、遺傳、人口統(tǒng)計和行為成分。這些因素已被證明是具有良好神經(jīng)生物學基礎(chǔ)的恢復(fù)劑治療試驗中的協(xié)變量。功能神經(jīng)成像和大腦繪圖方法的進步為人類中風康復(fù)提供了有價值的并行數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)。中風患者的康復(fù)情況在很大程度上取決于病變的大小、腦損傷的內(nèi)部環(huán)境以及患者的年齡和合并癥狀況。

一般來說，第一個時期包括中風后的最初幾個小時，此時血流、水腫、促炎機制發(fā)生快速變化。

第二個時期與自發(fā)行為恢復(fù)有關(guān)，它在中風發(fā)作后幾天開始并持續(xù)數(shù)周。在此時期，隨著內(nèi)源性修復(fù)相關(guān)事件達到峰值水平，大腦被激發(fā)以啟動修復(fù)，這表明啟動外源性恢復(fù)療法的黃金時期。

第三個時期開始于中風后數(shù)周至數(shù)月，此時自發(fā)行為增益通常已達到平臺期，并且這種穩(wěn)定狀態(tài)對許多恢復(fù)性干預(yù)措施有反應(yīng)。

干細胞在神經(jīng)修復(fù)中的作用機制

干細胞具有分化成所有類型細胞的能力。外源施用的細胞似乎會刺激內(nèi)源性修復(fù)過程，并且不會替代受損的腦組織。人們曾經(jīng)認為靜脈注射的細胞會定位在受傷部位并取代死亡的神經(jīng)元，但目前使用這些細胞的理念認為這些細胞會釋放許多營養(yǎng)因子，如VEGF、IGF、BDNF和組織生長因子刺激大腦可塑性和恢復(fù)機制。生長因子的上調(diào)、防止持續(xù)的細胞死亡以及增強宿主和移植物之間的突觸連接是靜脈干細胞作為“伴侶”發(fā)揮作用的一些常見途徑。關(guān)于移植的時機，但很少有研究比較不同的時間窗口，根據(jù)所研究的模型系統(tǒng)和細胞類型，結(jié)果會有所不同。干細胞所有可能的作用模式已在圖1中描述。

腦中風再生醫(yī)學發(fā)展的轉(zhuǎn)化方法

干細胞獨特的自我更新和分化能力已被用來設(shè)計針對各種神經(jīng)退行性疾?。òX中風）的細胞療法。已經(jīng)有幾項研究報告了干細胞在治療各種疾病中的應(yīng)用，這些研究將在接下來的段落中討論。這些研究使用了各種干細胞，例如成體干細胞（間充質(zhì)干細胞和神經(jīng)干細胞）、胚胎干細胞以及最新類型的誘導(dǎo)多能干細胞。除了使用不同類型的干細胞外，科學家還報告了獨特的作用模式來支持他們的研究結(jié)果。除了這些可變點之外，還有其他考慮因素，例如干細胞的劑量、干細胞的給藥方式以及是否需要加強劑量，取決于疾病的嚴重程度。各個團體都試圖通過他們的研究來回答這些重要問題。

缺血性中風通過破壞異質(zhì)細胞群和神經(jīng)元連接以及血管系統(tǒng)，對腦細胞造成嚴重損害。幾種類型的干細胞（如胚胎干細胞、神經(jīng)干細胞、成體干細胞（間充質(zhì)干細胞）和誘導(dǎo)多能干細胞）的再生潛力已被評估用于治療中風。這些研究的結(jié)果和觀察結(jié)果并不一致。大多數(shù)研究僅評論了干細胞在該部位的歸巢、存活、增殖和分化及其有限的神經(jīng)恢復(fù)能力。

應(yīng)用治療腦中風的干細胞有哪些

胚胎干細胞：胚胎干細胞（ESC）是源自囊胚內(nèi)細胞團的多能細胞。然而，由于ESC的免疫原性和畸胎瘤形成傾向，許多其他團體反對在臨床環(huán)境中使用ESC。

神經(jīng)干細胞：因此，科學家們現(xiàn)在正在嘗試確定其他干細胞類型的神經(jīng)恢復(fù)能力。理論上，神經(jīng)干細胞（NSC）是最適合神經(jīng)修復(fù)的細胞候選者，因為它們屬于相同的組織來源，并且具有分化為神經(jīng)元細胞的自然傾向。NSC 是多能細胞，通常存在于海馬齒狀回的顆粒下區(qū)。據(jù)報道，NSC的植入可導(dǎo)致受損大腦中突觸連接的重建和成熟神經(jīng)元電生理特性的改善。

它們通過改善細胞外微環(huán)境從而促進神經(jīng)元回路可塑性來實現(xiàn)這一點。NSC分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子（如 BDNF 和 VEGF）來恢復(fù)神經(jīng)元功能，這些因子有助于維持神經(jīng)元的健康、生成、增殖和存活，以及維持 ECM。VEGF特別有助于因缺血而受損的血管的血管生成和血管修復(fù)。CNTF、GDNF、NGF和NSCs分泌的其他此類因子也在神經(jīng)細胞的保護、維持和增殖中發(fā)揮著重要作用。

間充質(zhì)干細胞：另一種類型的細胞具有驚人的神經(jīng)恢復(fù)潛力，并且具有其他一些理想的特性，例如免疫學上的原始性、易于在體外提取、維持和擴增，并且沒有相關(guān)的倫理問題，是間充質(zhì)干細胞（MSC）。間充質(zhì)干細胞是多能干細胞，在骨髓、脂肪組織、臍帶、臍帶血、牙髓等身體組織中占有一席之地。從這些組織中提取間充質(zhì)干細胞是一個非常成熟且簡單的過程，并且已廣泛應(yīng)用于各種臨床試驗。間充質(zhì)干細胞通過一種或多種作用方式導(dǎo)致神經(jīng)恢復(fù)，例如釋放旁分泌因子、細胞替代、線粒體轉(zhuǎn)移等。間充質(zhì)干細胞還具有血管生成作用。據(jù)報道，它們通過釋放血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）來誘導(dǎo)血管生成。

誘導(dǎo)多能干細胞：最近因其翻譯價值而被探索的另一種干細胞是誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）。在Takahashi和Yamanaka (2006)的突破性發(fā)現(xiàn)之后，iPSC的研究蓬勃發(fā)展。iPSC比其他類型的干細胞具有優(yōu)勢，因為它不具有免疫原性、易于獲取、非干預(yù)性且不會引起倫理問題。然而，它們的產(chǎn)生仍然是一個未解決的問題，因為重編程效率仍然很低。此外，一些研究報告了小鼠大腦中畸胎瘤的形成，這意味著在將iPSC應(yīng)用于臨床之前，需要解決和解決其致瘤性。iPSC似乎是用于組織再生的強大干細胞。

腦中風的生物活性成分：聯(lián)合療法

補充和替代醫(yī)學以及干細胞療法的使用在腦中風患者的康復(fù)中也發(fā)揮著重要作用。在中風發(fā)作期間，大多數(shù)促炎細胞因子都參與其中，并且從藥用植物不同部位提取的許多多酚化合物已被證明可以在臨床前模型中預(yù)防腦缺血。從甘草根中提取的甘草甜素，可預(yù)防中風引起的大鼠腦損傷。中風前后腹腔注射甘草酸有助于通過改善IFN-γ介導(dǎo)的T細胞活性來抑制梗塞，而T細胞活性部分受高遷移率族box-1調(diào)節(jié)。靜脈注射重組纖溶酶原組織激活劑 (rtPA) 的使用在五年前就已被批準，但rtPA治療的局限性包括中風后4.5小時的治療窗口狹窄以及出血轉(zhuǎn)化的高風險。

腦中風患者的間充質(zhì)干細胞移植是一種現(xiàn)有的方法，但由于治療過程中缺氧、缺糖，有時會在間充質(zhì)干細胞中觀察到炎癥。

研究表明藥用植物含有幾種重要的生物活性成分，有助于多種方式。已經(jīng)使用植物衍生產(chǎn)品進行了大量臨床前研究，這些產(chǎn)品有助于調(diào)節(jié)MSC的增殖和分化，并可用于生物材料領(lǐng)域。因此，植物化學物質(zhì)與干細胞療法的新聯(lián)合療法可能成為基于干細胞的神經(jīng)再生的新視角。

干細胞治療腦中風的臨床前研究

干細胞在治療中風方面的益處的實驗證據(jù)已經(jīng)在數(shù)年的過程中提供。各種類型的干細胞在各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的用途及其在臨床前和臨床水平上的安全性和有效性已得到證實。干細胞治療中風的臨床前驗證發(fā)揮了重要作用。各個研究小組已經(jīng)從各種參數(shù)方面驗證了干細胞的使用，例如干細胞類型、干細胞數(shù)量/劑量、給藥方式、干細胞的歸巢和跟蹤以及干細胞的安全性和有效性。

在中風治療中最常用和研究最廣泛的干細胞是間充質(zhì)干細胞。在MSC的各種組織來源中，最常見和廣泛探索的是骨髓和脂肪組織，其中骨髓是最古老的。然而，神經(jīng)干細胞和骨髓來源的單核干細胞也已被探索。

再生醫(yī)學治療腦中風的臨床試驗

腦血管中風可導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率，并導(dǎo)致長期殘疾，影響生活質(zhì)量。中風與神經(jīng)炎癥有關(guān)，神經(jīng)炎癥在不同類型腦血管意外的病理生理學中起著關(guān)鍵作用。我們對中風臨床研究數(shù)據(jù)庫進行了嚴格檢索，發(fā)現(xiàn)了超過56項關(guān)于使用再生醫(yī)學（自體或同種異體）治療腦血管中風的臨床試驗。其中大多數(shù)使用間充質(zhì)干細胞、脂肪組織、骨髓源性細胞以及脊髓和臍帶細胞。

表格1介紹了一些涉及干細胞治療（自體和同種異體）的臨床試驗，給出了他們的研究設(shè)計、劑量、給藥途徑和結(jié)果。我們在中風再生醫(yī)學方面的經(jīng)驗強調(diào)細胞的安全性和耐受性，但功效仍需解決。與僅接受物理治療的患者相比，接受自體骨髓來源細胞治療的患者的臨床和功能模式恢復(fù)得更好。我們主要針對間充質(zhì)干細胞、脂肪組織干細胞和骨髓單核干細胞等不同干細胞進行了各種臨床試驗。正在進行中（表1）調(diào)查了潛在的功效和安全性，沒有發(fā)生任何不良或嚴重不良事件。

進行了一項開放標記觀察者盲法臨床試驗，以評估自體 MSC 的長期安全性和有效性。MSCs移植后，在接受MSC治療的患者組中觀察到患者的臨床改善，這與血清基質(zhì)細胞衍生因子1的水平和側(cè)腦室室下區(qū)的受累程度有關(guān)。在對患者的長期隨訪中未觀察到嚴重的不良反應(yīng)。與對照組相比，合并癥的發(fā)生率相似（Lee JS et al., 2010）。

在另一項單盲對照I/II期試驗中，大腦中動脈卒中患者被納入該研究。中風后5-9天注射自體骨髓單核細胞 (BM-MNC)。注射后觀察到血漿β-神經(jīng)生長因子水平較高，除了兩名患者在隨訪3個月時觀察到部分性癲癇發(fā)作外，6個月內(nèi)沒有觀察到任何不良事件。研究結(jié)果表明，BM-MNCs的動脈內(nèi)給藥是安全可行的(?Moniche et al., 2012?)。

在亞急性缺血性中風患者的隨機、II期、多中心試驗組中，靜脈注射自體BM-MSC也顯示出更好的安全性（Prasad 等，2014））。根據(jù)外周血干細胞（PBSC）臨床前研究的結(jié)果，對大腦中動脈梗塞患者進行了隨機單盲對照研究?；颊甙凑昭芯考{入標準入組，并在立體定向植入免疫分選的PBSC之前連續(xù)5天接受皮下注射G-CSF。在研究過程或研究后續(xù)過程中未觀察到不良事件。通過NIHSS、ESS、EMS和mRS從基線到 12 個月的變化來觀察PBSC治療組和對照組的臨床結(jié)果。此外，這項研究還提供了重要證據(jù)，證明PBSC在改善中風相關(guān)的運動缺陷、重建受損的功能（陳等人，2014）。

另一項研究報道了慢性缺血性中風患者骨髓來源的單核細胞的旁分泌機制。對每位患者的BM-MNC中的 CD34+進行計數(shù)。靜脈注射BM-MNC會分泌膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子以及BDNF、IGF-1和VGEF，這可能可以防止運動神經(jīng)元功能障礙。試驗結(jié)果表明，BM-MNCs的給藥對于中風患者是安全可行的。

在另一項單中心I期研究中，觀察了源自單個人胎兒脊髓的NSI-566原代貼壁神經(jīng)細胞的可行性和安全性。對患者進行的隊列研究對三種不同劑量進行了研究，結(jié)果表明，將人脊髓源性神經(jīng)干細胞移植到穩(wěn)定型中風患者的梗塞周圍區(qū)域是有益的。其背后的潛在機制是干細胞衍生組織主要由中間神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞組成，它們促進再生并充當再生神經(jīng)元纖維之間的橋梁（Zhang et al., 2019）。

同種異體間充質(zhì)干細胞在慢性中風患者中的I/II期初步安全性和有效性研究顯示，I期和II期研究的劑量耐受性為150萬/kg體重。對患者靜脈注射同種異體間充質(zhì)干細胞的主要結(jié)果進行了為期1年的測量，次要結(jié)果則根據(jù)行為變化進行了測量。在13名患者中觀察到可能與干預(yù)無關(guān)的AE/SAE，并觀察到??2種與研究干預(yù)相關(guān)的輕度AE，即尿路感染和靜脈部位刺激。然而，其他機制也已被證明，涉及細胞替代、免疫調(diào)節(jié)作用和中風后腦損傷的內(nèi)源性修復(fù)。腦血管意外的干細胞治療總體上取決于它們的分化、炎癥、以及修復(fù)內(nèi)源性過程的能力。這種再生醫(yī)學已成為現(xiàn)代神經(jīng)病學的重要工具，對神經(jīng)退行性疾病具有潛在功效。

經(jīng)過廣泛的臨床前研究發(fā)現(xiàn)，針對中風的不同干細胞進行了臨床試驗，其中移植期間或移植后觀察到的AE/SAE可能與干預(yù)直接或間接相關(guān)。研究表明，必須進一步繼續(xù)對中風患者進行再生醫(yī)學的臨床前和臨床研究，以進一步闡明移植前后的安全性、有效性和毒性，以及它們?yōu)橹酗L患者提供有效的再生醫(yī)學的能力。再生醫(yī)學治療腦血管中風的進一步臨床試驗已經(jīng)完成，更多結(jié)果正在等待。

前景

隨著我們從過去和當前的中風臨床試驗中獲取更多證據(jù)，再生醫(yī)學看起來越來越有吸引力。描述干細胞及其串聯(lián)機制的神經(jīng)生理學表明，恢復(fù)大腦功能可能是一個現(xiàn)實的目標。為了使這項研究成為中風治療的福音，某些問題仍然需要答案，例如最佳的細胞遞送途徑、注射細胞的初始植入和分布模式，以及注射細胞如何有效地遷移到受影響的部位。

盡管干細胞已被證明是治療中風的重要資源，但在不久的將來仍有一些障礙需要克服。具有多種參數(shù)的多種干細胞已被試驗用于治療中風。從使用的干細胞種類來看，有多能干細胞（ESC和iPSC）、神經(jīng)干細胞和成體干細胞（來自各種組織的MSC）。多能干細胞存在倫理問題。

此外，NSCs的體外實驗也存在局限性。擴張（就需要移植的NSC數(shù)量而言）。MSC有能力解決這一問題。另一個問題是宿主體和移植干細胞之間的免疫耐受性。這個問題可以通過使用患者自身的細胞衍生MSC的iPSC來解決。除了這些問題之外，還有其他一些問題，例如細胞提取、擴增和分化的效率是否足以進行移植，以及最佳注射方式和最佳注射次數(shù)。盡管將干細胞療法納入各種疾病的主流治療中存在一些挑戰(zhàn)，但干細胞療法已經(jīng)用于治療幾種退行性疾病和其他類型的疾病。

參考資料：Singh M, Pandey PK, Bhasin A, Padma MV and Mohanty S (2020) Application of Stem Cells in Stroke: A Multifactorial Approach. Front. Neurosci. 14:473. doi: 10.3389/fnins.2020.00473

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