30%的ITP患者會(huì)發(fā)展為難治性疾病，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療為這些傳統(tǒng)治療無(wú)效的患者帶來(lái)了新的希望。

干細(xì)胞治療難治性血小板減少癥(ITP)：國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)首次揭示療效與安全性 | 新突破

近日，國(guó)內(nèi)研究團(tuán)隊(duì)在《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy）期刊發(fā)表了一項(xiàng)突破性臨床研究，這是國(guó)際上首次評(píng)估臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）治療難治性免疫性血小板減少癥（ITP） 的療效和安全性的臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)已在ClinicalTrials.gov注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：NCT04014166）。

免疫性血小板減少癥（ITP）是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，以血小板減少為主要特征。其病因是免疫耐受失衡，導(dǎo)致血小板破壞加速和血小板生成受損。難治性ITP是指對(duì)多種治療（包括TPO-RA、利妥昔單抗、脾切除）無(wú)反應(yīng)或復(fù)發(fā)的患者，這些患者出血風(fēng)險(xiǎn)更高，生活質(zhì)量顯著下降，死亡率也明顯增加

01 難治性ITP的治療挑戰(zhàn)

ITP是一種常見(jiàn)的自身免疫性出血性疾病，其特征是血小板破壞增加和生成受損。盡管有多種治療選擇，但約30%的患者會(huì)發(fā)展為難治性ITP，意味著他們對(duì)現(xiàn)有治療方法反應(yīng)不佳。

難治性ITP患者面臨更大的出血風(fēng)險(xiǎn)和生活質(zhì)量下降，臨床治療非常棘手。傳統(tǒng)治療方法如糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、脾切除術(shù)、利妥昔單抗和血小板生成素受體激動(dòng)劑（TPO-RA）對(duì)這些患者效果有限。

細(xì)胞治療作為一種新興治療策略，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用恢復(fù)免疫平衡，為難治性ITP提供了新的治療方向。

02 研究設(shè)計(jì)與患者特征

這項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放性研究共納入了18例難治性ITP患者（男3例，女15例），其中劑量遞增期患者12例，劑量擴(kuò)展期患者6例，年齡30~50歲，中位病程73個(gè)月。

患者既往治療經(jīng)歷顯示：

• 15例患者接受過(guò)5種以上常規(guī)治療
• 10名患者接受過(guò)脾切除術(shù)
• 13名患者接受過(guò)利妥昔單抗治療

所有患者均符合難治性ITP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即至少對(duì)兩種常規(guī)治療方案無(wú)效或復(fù)發(fā)。

03 治療方法與劑量設(shè)計(jì)

研究采用劑量遞增設(shè)計(jì)，在獲得每位參與者知情同意后：

劑量遞增階段：患者被分為三個(gè)劑量組

• 0.5×10?/kg組（n=3）
• 1.0×10?/kg組（n=3）
• 2.0×10?/kg組（n=6）

治療方案：每周輸注一次UC-MSCs，共輸注4次

劑量確定：根據(jù)劑量遞增階段結(jié)果確定擴(kuò)展期患者的最佳劑量

這種設(shè)計(jì)允許研究人員評(píng)估不同劑量的安全性和初步療效，為后續(xù)研究確定最佳治療劑量。

04 安全性表現(xiàn)良好

安全性分析顯示（表2）：

• 13例患者經(jīng)歷輕度副反應(yīng)（疲勞、血膽紅素升高、尿酸升高），經(jīng)短期干預(yù)后恢復(fù)或自行恢復(fù)
• 3例患者出現(xiàn)3級(jí)出血表現(xiàn)（胃腸道出血、月經(jīng)量多），被認(rèn)為與基礎(chǔ)疾病相關(guān)
• 僅1例患者出現(xiàn)3級(jí)不良事件，被確定為劑量限制性毒性事件

總體安全性良好，大多數(shù)不良事件為輕度且可控，表明UC-MSCs輸注在難治性ITP患者中具有可接受的安全性特征。

05 療效結(jié)果令人鼓舞

效果分析（圖2）：術(shù)后8例患者達(dá)到了血小板反應(yīng)（R，定義為血小板計(jì)數(shù)≥30×109/L，與基線計(jì)數(shù)相比至少增加2倍且無(wú)出血），其中5例患者處于劑量遞增階段，3例患者處于劑量擴(kuò)展階段，總體緩解率為44.4%（4例患者達(dá)到完全緩解），中位累積緩解持續(xù)時(shí)間為6.5周。

06 藥代動(dòng)力學(xué)與免疫原性分析

UC-MSCs藥代動(dòng)力學(xué)分析：共有8例患者接受了藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定，所有患者的外周血在30分鐘開(kāi)始檢測(cè)到SRY基因，并且在大多數(shù)患者中可持續(xù)4小時(shí)；輸注后8小時(shí)，血液中未檢測(cè)到人類(lèi)特異性序列，表明通過(guò)靜脈輸注UC-MSCs在外周血最長(zhǎng)停留時(shí)間為8小時(shí)。

體液免疫原性分析：對(duì)12例患者細(xì)胞輸注前后的抗藥物抗體（ADA）分析發(fā)現(xiàn)，在任意時(shí)間點(diǎn)均未檢測(cè)到ADA，這表明UC-MSCs輸注后患者體內(nèi)未發(fā)生ADA。

07 研究意義與臨床價(jià)值

該項(xiàng)研究是首個(gè)評(píng)估UC-MSCs治療難治性ITP安全性和有效性的前瞻性研究，取得了44.4%的總體緩解率，為難治性ITP提供了一種有前途的替代治療方案。

尤其值得注意的是，這些患者都是經(jīng)過(guò)多種傳統(tǒng)治療失敗的重度難治性病例，能夠獲得這樣的緩解率十分令人鼓舞。

研究結(jié)果支持UC-MSCs通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用恢復(fù)免疫平衡，減少血小板破壞，從而提高血小板計(jì)數(shù)的機(jī)制假說(shuō)。

總 結(jié)：該研究是首個(gè)評(píng)估UC-MSCs治療難治性ITP安全性和有效性的前瞻性、開(kāi)放性研究，并且取得了44.4%的總體緩解率，這表明UC-MSCs為難治性ITP提供了一種有前途的替代治療方案。鑒于本研究的樣本量和擴(kuò)展劑量有限，未來(lái)需通過(guò)更大樣本量和更高輸注劑量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

參考資料：

【1】Liu, Y. et al. Deciphering transcriptome alterations in bone marrow hematopoiesis at single-cell resolution in immune thrombocytopenia. Signal Transduct. Target.Ther. 7, 347 (2022).

【2】Provan, D. et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv. 3, 3780-3817(2019).

【3】Miltiadous, O., Hou, M. & Bussel, J. B. Identifying and treating refractory ITP: difficulty in diagnosis and role of combination treatment. Blood 135, 472-490(2020).

【4】Yunfei Chen.et al.Efficacy and safety of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in the treatment of refractory immune thrombocytopenia: a prospective, single arm, phase I trial. doi:10.1038/s41392-024-01793-5.

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