移植物抗宿主?。℅VHD）：一種免疫性疾病，由供體免疫細(xì)胞攻擊受體健康組織器官引起，主要累及皮膚、肝臟和消化道。臨床分為急性GVHD和慢性GVHD兩種類(lèi)型。

根據(jù)受累器官受累程度，急性GVHD分為四種類(lèi)型：I（輕度）、II（中度）、III（重度）和IV（非常嚴(yán)重）；慢性GVHD又分為局限性GVHD和廣泛性GVHD。

據(jù)國(guó)際血液和骨髓移植研究中心數(shù)據(jù)顯示，全球每年造血干細(xì)胞移植（HSCT）手術(shù)超6萬(wàn)例。隨著非親緣移植比例持續(xù)增長(zhǎng)，GVHD患者數(shù)量及生存威脅將進(jìn)一步加劇。

目前GVHD的防治面臨雙重挑戰(zhàn)：預(yù)防主要依賴T細(xì)胞藥物調(diào)控（如ATG/ALG），但無(wú)法顯著改善長(zhǎng)期生存；治療首選激素療法，但超半數(shù)患者無(wú)效且易產(chǎn)生耐藥。盡管HSCT技術(shù)取得進(jìn)步，但GVHD死亡率仍居高不下（III/IV級(jí)5年生存率僅25%/5%）。

MSC因其免疫調(diào)節(jié)特性而被廣泛應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。學(xué)者們普遍認(rèn)為MSC免疫調(diào)節(jié)特性并非與生俱來(lái)，而是在適當(dāng)炎癥微環(huán)境中被激活或增強(qiáng)。這些觀察結(jié)果促使人們廣泛研究如何通過(guò)基因改造和預(yù)處理技術(shù)增強(qiáng)MSC療效。

自首項(xiàng)GVHD臨床研究以來(lái)，MSC主要用于治療急性GVHD，關(guān)于慢性GVHD數(shù)據(jù)有限。與急性GVHD不同，慢性GVHD具有獨(dú)特病理生理特性，其特征是自身免疫樣機(jī)制、慢性炎癥以及隨后的纖維化和瘢痕形成。

已有研究小組證明，單劑量MSC治療不足以達(dá)到長(zhǎng)期療效，但多次MSC治療可增強(qiáng)其療效。近期，Kim等進(jìn)行的一項(xiàng)I/II臨床試驗(yàn)也證實(shí)這一結(jié)論，10例慢性GVHD患者多次輸注MSC后，1年總緩解率達(dá)到60%，總生存率達(dá)到80%。

患者篩選：該研究共有10名慢性GVHD患者（4名重度，6名重度）入組，3名女性，7名男性，既往病史3-5年，年齡22-53歲。

治療方法：每例患者每2周接受1*106/kg的MSC治療，共4次，MSC均來(lái)自同一供體，未考慮MSCs與患者HLA匹配程度。給藥時(shí)，將MSC加入并稀釋至0.9%氯化鈉100mL袋中，通過(guò)靜脈在30分鐘內(nèi)完成給藥。

療效評(píng)估：根據(jù)2014年NIH標(biāo)準(zhǔn)，GVHD療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和無(wú)反應(yīng)（NR），其中包括混合反應(yīng)（MR）和疾病進(jìn)展（至少一個(gè)器官惡化 1分/更多，而其它器官?zèng)]有改善被視為進(jìn)展）。

安全性結(jié)果：在每位患者重復(fù)輸注MSC期間，有3名患者出現(xiàn)發(fā)熱，1名患者出現(xiàn)2級(jí)上呼吸道感染，1名患者出現(xiàn)2級(jí)腹瀉。所有患者均未觀察到3級(jí)/4級(jí)不良事件，證實(shí)重復(fù)MSC輸注的安全性和耐受性。

臨床結(jié)果：MSC輸注后8周，10例患者均出現(xiàn)部分緩解，臨床癥狀改善，生活質(zhì)量提高；最后一次隨訪時(shí)總緩解率為60%（完全緩解率20%，部分緩解率40%）。中位隨訪時(shí)間381天，總生存率達(dá)到了80%，其中2例患者因原發(fā)病復(fù)發(fā)死亡（表3）。

典型案例：圖1展示MSC輸注前后臨床效果（A/B），該患者接受異基因HSCT后出現(xiàn)慢性GVHD（彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤病史），表現(xiàn)為硬化性苔蘚樣皮膚病變（足底硬化性皮疹致輪椅依賴）、面部色素脫失伴脫發(fā)及肌骨受累。

輸注4次MSC后，該患者皮膚癥狀明顯改善，重要的是，在出院時(shí)他恢復(fù)了自行行走能力。

器官反應(yīng)結(jié)果：分析顯示，口腔（9/10）、眼睛（8/10）和關(guān)節(jié)（6/10）是輸注時(shí)受累最嚴(yán)重的器。輸注MSC后8周，口腔和關(guān)節(jié)是反應(yīng)最強(qiáng)烈的器官，反應(yīng)率分別為78%和83%；最后一次隨訪時(shí)，口腔和眼睛的反應(yīng)率保持穩(wěn)定并有所改善，分別達(dá)到89%和75%（表4）。

此外，3名患者的皮膚和關(guān)節(jié)疾病進(jìn)展，出現(xiàn)了新癥狀，或原有癥狀?lèi)夯??？傮w而言，我們觀察到了良好持續(xù)且長(zhǎng)期的臨床反應(yīng)。

藥物使用情況：我們觀察到，在最后一次隨訪中，10名患者中有4名已停用所有免疫抑制劑，2名已停用潑尼松龍，但繼續(xù)使用其它藥物。

在該研究中，我們成功地對(duì)所有患者施用了相同劑量和給藥次數(shù)的MSC，雖然尚未進(jìn)行單劑量和多劑量的前瞻性平行研究，但我們發(fā)現(xiàn)，重復(fù)輸注MSC似乎可以克服MSC所表現(xiàn)出的一些局限性。

Boberg等在一項(xiàng)研究中，輸注6-9次相同劑量的MSC治療GVHD，結(jié)果顯示出持續(xù)的臨床反應(yīng)，這表明持續(xù)和重復(fù)MSC治療的重要性。重復(fù)MSC輸注治療GVHD研究雖然相對(duì)較少，但在未來(lái)研究中值得進(jìn)一步探究。

總 結(jié)：上述研究結(jié)果表明，重復(fù)MSC治療是可行且安全的，并且可能成為類(lèi)固醇難治性慢性GVHD患者一種挽救療法。未來(lái)需要進(jìn)一步進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪大規(guī)模臨床研究，以確定MSC治療GVHD臨床療效。

參考資料：

【1】Lu Zhao et al.The role of mesenchymal stem cells in hematopoietic stem cell transplantation: prevention and treatment of graft-versus-host disease.10.1186/s13287-019-1287-9.

【2】Nayoun Kim et al.Repeated Infusions of Bone-Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells over 8 Weeks for Steroid-Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease: A Prospective, Phase I/II Clinical Study.10.3390/ijms25126731.Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 673.