自閉癥譜系障礙（ASD）作為一類高度異質(zhì)性的神經(jīng)發(fā)育性疾病，全球發(fā)病率已攀升至1:54（美國(guó)CDC 2020年數(shù)據(jù)），其核心癥狀——社交溝通障礙、重復(fù)刻板行為及感知覺異?！獓?yán)重制約患者終身發(fā)展。盡管行為干預(yù)與藥物對(duì)癥治療可部分緩解癥狀，但約60%的ASD患者仍存在難治性功能缺陷，亟需靶向病理生理機(jī)制的創(chuàng)新療法。

近年來，免疫-神經(jīng)軸異常在ASD發(fā)病中的作用逐漸明晰：小膠質(zhì)細(xì)胞活化、促炎細(xì)胞因子失衡及母胎界面免疫耐受缺陷等證據(jù)，提示免疫調(diào)節(jié)可能成為突破性治療靶點(diǎn)。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）憑借其多重修復(fù)潛能——包括抑制神經(jīng)炎癥、促進(jìn)突觸可塑性及通過外泌體介導(dǎo)的旁分泌效應(yīng)——已在ASD動(dòng)物模型中展現(xiàn)神經(jīng)行為改善作用，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨療程設(shè)計(jì)、劑量?jī)?yōu)化及應(yīng)答異質(zhì)性等挑戰(zhàn)。

自閉癥兒童從5到9歲持續(xù)干細(xì)胞治療，深度重塑神經(jīng)發(fā)育軌跡，同時(shí)消除癲癇！

2025年5月4號(hào)，國(guó)際著名期刊雜志“Cureus”發(fā)表了一篇“間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞治療緩解自閉癥譜系障礙癥狀：病例報(bào)告”的文章^[1]。

該報(bào)告介紹了一名患有嚴(yán)重自閉癥譜系障礙 (ASD)、癲癇和病理性腦電圖 (EEG) 的男孩的病例，該男孩在5.75歲至9歲之間接受了五次干細(xì)胞治療，治療采用來自非親屬供體的同種異體胎盤和臍帶組織的間充質(zhì)干細(xì)胞。

每個(gè)療程后均觀察到顯著的臨床反應(yīng)，包括癲癇發(fā)作消失、首次療程后腦電圖恢復(fù)正常以及自閉癥癥狀、社交技能和情緒表達(dá)持續(xù)改善。同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞可能為部分自閉癥譜系障礙兒童提供一種頗具吸引力的創(chuàng)新治療模式，并可能成為治療癲癇癥兒童的一種有前景的療法。

此外，該研究還提出了臨床研究方向，以開發(fā)這些創(chuàng)新療法并規(guī)劃未來的研究。

自閉癥的免疫病因?qū)W與間充質(zhì)干細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)特性的關(guān)聯(lián)

每60到150名兒童中就有1名患有自閉癥譜系障礙 (ASD)，其中一些兒童的日常生活功能受到嚴(yán)重限制，包括溝通、社交互動(dòng)和感官知覺方面的缺陷，以及重復(fù)性和限制性行為。癲癇發(fā)作會(huì)影響約20%的ASD兒童。

鑒于其癥狀多樣，治療方案多種多樣，以癥狀為導(dǎo)向，必須個(gè)體化定制。這些方案包括減輕癥狀的藥物治療，以及高度結(jié)構(gòu)化和密集的行為、心理和/或教育治療，以培養(yǎng)生活技能并最大限度地減少挑戰(zhàn)性行為。然而，許多患者無法實(shí)現(xiàn)獨(dú)立，需要終生支持。

流行病學(xué)、血清學(xué)、免疫遺傳學(xué)和放射學(xué)證據(jù)越來越多地表明，相當(dāng)一部分自閉癥譜系障礙 (ASD) 兒童存在免疫和炎癥病因。研究已將自閉癥譜系障礙 (ASD) 的標(biāo)志性特征與以下因素聯(lián)系起來：先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)功能障礙、母體血清中識(shí)別胎兒腦抗原的抗體、腦脊液和血漿中促炎細(xì)胞因子水平升高，以及自閉癥譜系障礙兒童腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的大小、密度和活性異常。

雖然尚無靶向生物療法，但基于間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 的療法 (MSCT) 因其跨人類白細(xì)胞抗原 (HLA) 屏障的強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)作用而被提出。這種獨(dú)特的非造血多能細(xì)胞群具有顯著的免疫調(diào)節(jié)、歸巢和分泌能力，已安全地整合到廣泛的臨床應(yīng)用中，包括治療難治性移植物抗宿主病、慢性炎癥性疾病、心臟病和一系列自身免疫性疾病。

我們介紹了一名患有嚴(yán)重ASD和癲癇的兒童在接受五次間充質(zhì)干細(xì)胞移植后病情的顯著改善。從這種創(chuàng)新治療方法中獲得的見解將被提出用于未來的研究。

自閉癥患者的介紹及家族史

病例介紹：一名32個(gè)月大男孩被診斷為自閉癥譜系障礙（ADOS評(píng)分23），臨床表現(xiàn)為協(xié)調(diào)性差、運(yùn)動(dòng)不耐受（行走約50米即疲倦）、震顫、環(huán)境感知及交流能力嚴(yán)重低下。18個(gè)月起出現(xiàn)不明原因發(fā)育倒退，逐漸喪失所有言語(yǔ)及溝通技能。醫(yī)生建議立即啟動(dòng)職業(yè)治療與溝通治療?；純鹤猿錾鹗車?yán)重胃食管反流困擾，每日嘔吐、胃灼熱致體重增長(zhǎng)緩慢，且對(duì)蚊蟲叮咬過敏。

診斷1個(gè)月后，患兒出現(xiàn)強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作，腦電圖顯示左半球高頻中央顳區(qū)棘波（無全身癥狀）(圖1A)。初始使用丙戊酸治療，因控制不佳，先后加用卡馬西平、左乙拉西坦、大麻二酚油及氯硝西泮（搶救用藥），但1年內(nèi)仍因8次失控性癲癇發(fā)作住院。長(zhǎng)期頻繁發(fā)作及進(jìn)食不足導(dǎo)致體重驟降，并發(fā)危及生命的嚴(yán)重呼吸暫停。母親孕期曾患甲狀腺功能減退癥，經(jīng)Eltroxin治療，無其他妊娠并發(fā)癥，患兒足月出生。

A）治療前睡眠腦電圖顯示癲癇樣放電，左半球出現(xiàn)多個(gè)棘波，并伴有繼發(fā)性全身性放電（2017年7月24日）。B）治療后腦電圖顯示睡眠記錄正常，無癲癇樣放電（2021年8月）。

家族史：孩子有一個(gè)11個(gè)月大的哥哥，患有癲癇和典型的自閉癥早期癥狀，還有一個(gè)7歲的妹妹，發(fā)育正常。父母都患有哮喘、注意力缺陷/多動(dòng)障礙（ADHD）和學(xué)習(xí)困難，父親患有甲狀腺功能減退癥。作為父母，他們的工作和職業(yè)都很正常。 這位母親的家族中有很多學(xué)習(xí)困難和多動(dòng)癥患者，其中一位叔叔患有輕度自閉癥，他的女兒被診斷患有自閉癥。另一位叔叔患有克羅恩病，他的一個(gè)女兒患有ASD，另一個(gè)患有躁郁癥。父親的家族病史包括甲狀腺功能減退癥，一個(gè)兄弟患有ASD和嚴(yán)重的社交焦慮癥。

異體間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞療法治療自閉癥的過程

家長(zhǎng)在知情同意的情況下同意讓患兒接受非親緣母嬰的靜脈注射異體間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞移植（alloMSCT）（表1；附錄A、B）。在整個(gè)治療期間，患兒繼續(xù)接受相同的職業(yè)和交流治療。所有評(píng)估均由神經(jīng)病學(xué)和/或兒童發(fā)展專業(yè)的獨(dú)立兒科醫(yī)生在兒童發(fā)展研究所（隸屬于國(guó)家規(guī)定的健康基金）進(jìn)行并記錄在案。

5歲8個(gè)月時(shí)，孩子接受了一劑2.5×10^6胎盤來源間充質(zhì)干細(xì)胞（PD-MSC）/千克（MSCT；2019年3月）。 兩天后，孩子變得更加放松，開始與兄弟姐妹玩耍。 治療18周后，沒有出現(xiàn)癲癇發(fā)作，腦電圖評(píng)估結(jié)果正常（圖1B）。 與此同時(shí)，患兒開始用較長(zhǎng)的句子和較好的發(fā)音與人交流，主動(dòng)與人交談，并表現(xiàn)出社交興趣和互動(dòng)。他已經(jīng)斷奶，不再使用奶瓶和尿布，這反映出他的發(fā)育已經(jīng)成熟。此外，他的嘔吐頻率和胃灼熱程度也有所改善，因此食欲和體重都有所提高。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療自閉癥的初期癥狀改善情況（四個(gè)月后）：四個(gè)月后，患兒接受第二次MSCT（2.2×10?PD-MSC/kg），兩日后續(xù)注2.2×10?UCD-MSC/kg，感覺運(yùn)動(dòng)能力顯著提升，可獨(dú)立行走15-20分鐘無疲倦，協(xié)調(diào)能力改善至能自主擺動(dòng)?？贵@厥藥物及大麻類藥物逐步停用。12周停藥期結(jié)束（2019年12月），患兒首次握筆繪制簡(jiǎn)筆畫及字母，此前因震顫和運(yùn)動(dòng)障礙無法完成；言語(yǔ)與社交互動(dòng)能力增強(qiáng)，表現(xiàn)為環(huán)境感知提升、詞匯量增加及自發(fā)造句（句子簡(jiǎn)短但有條理，2020年1月）。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療自閉癥及長(zhǎng)期隨訪（八個(gè)月后至七歲）：八個(gè)月后（2020年3月）行第三例MSCT，靜脈輸注2.1×10?PD-MSC/kg，兩日后續(xù)注3.1×10?alloUCD-MSC/kg，治療當(dāng)天經(jīng)鼻給予同供體MSC來源外泌體（3×10?MSC/kg）?；純撼霈F(xiàn)短暫發(fā)熱、寒戰(zhàn)，撲熱息痛治療后緩解。七歲隨訪顯示，情緒發(fā)育突破性進(jìn)展：首次主動(dòng)表達(dá)感受、描述不適，主動(dòng)與陌生人交流、打招呼，能用英語(yǔ)朗讀整本書、希伯來語(yǔ)溝通，并自創(chuàng)規(guī)則游戲。

七歲半癥狀管理與檢查：患兒7.5歲時(shí)評(píng)估燒心、嘔吐癥狀，確診嗜酸細(xì)胞性食管炎，采用耐信凝膠聯(lián)合外用布地奈德（0.5mg，每日兩次）治療。

第四至五次MSCT治療及持續(xù)改善：因新冠疫情，第四次MSCT推遲至第三次治療18個(gè)月后，劑量調(diào)整為靜脈輸注1.7×10?PD-MSC/kg及UC-MSC/kg，同步連續(xù)三日經(jīng)鼻給予外泌體。

治療4-6周后，焦慮與多動(dòng)減輕，言語(yǔ)能力進(jìn)一步提升（詞匯量、句子長(zhǎng)度及發(fā)音改善），社交互動(dòng)顯著增強(qiáng)：主動(dòng)聯(lián)系朋友、減少攻擊性、關(guān)注他人需求，非語(yǔ)言交流（面部表情等）及日常活動(dòng)獨(dú)立性（洗澡、作業(yè)）提升，可理解復(fù)雜指令并自主執(zhí)行計(jì)劃，學(xué)業(yè)表現(xiàn)（注意力、閱讀寫作、學(xué)術(shù)興趣）及社交適應(yīng)性均獲進(jìn)步。11個(gè)月后（2022年8月）行MSCT，采用靜脈、肌肉注射聯(lián)合經(jīng)鼻外泌體給藥（持續(xù)30天）。

后續(xù)六個(gè)月，認(rèn)知能力顯著提升：思維速度與清晰度、決策成熟度、情感及生理需求表達(dá)能力增強(qiáng)，出現(xiàn)社交互動(dòng)渴望并主動(dòng)參與家務(wù)。自閉癥治療評(píng)估清單（ATEC）及社會(huì)反應(yīng)量表-2（SRS第二版）所有子領(lǐng)域分?jǐn)?shù)恢復(fù)正常范圍，歷次治療前血液檢查均顯示各項(xiàng)指標(biāo)正常。

從五大要點(diǎn)討論干細(xì)胞治療自閉癥的前景

討論：該患兒患有重度自閉癥譜系障礙（ASD）、難治性癲癇發(fā)作和胃腸道癥狀，在接受五次異基因MSCT治療后，持續(xù)表現(xiàn)出積極的臨床反應(yīng)（表2）。改善包括自閉癥行為的典型特征減少、癲癇發(fā)作和胃腸道癥狀消退、社交技能和情緒表達(dá)能力改善，以及病理性腦電圖恢復(fù)正常。

自閉癥治療評(píng)估清單（ATEC）由四個(gè)分量表組成：I.言語(yǔ)/語(yǔ)言交流（14項(xiàng)），II.社交能力（20項(xiàng)），III.感覺/認(rèn)知意識(shí)（18項(xiàng)），以及IV.健康/身體/行為（25項(xiàng)）。分?jǐn)?shù)越低，自閉癥表現(xiàn)越輕；社會(huì)反應(yīng)量表第二版（SRS2）是一個(gè)65項(xiàng)的量表，由以下分量表組成：I.社會(huì)意識(shí)（8項(xiàng)），II.社會(huì)認(rèn)知（12項(xiàng)），III.社交交流（22項(xiàng)），IV.社會(huì)動(dòng)機(jī)（11項(xiàng)），以及V.興趣狹窄和重復(fù)行為（12項(xiàng)）。每個(gè)項(xiàng)目均采用四點(diǎn)李克特量表進(jìn)行評(píng)分。

1、家族病史揭示ASD免疫學(xué)基礎(chǔ)

患兒家族中自身免疫性疾病、自閉癥譜系障礙（ASD）及其他神經(jīng)精神疾病高發(fā)，這與ASD和免疫系統(tǒng)存在關(guān)聯(lián)的研究結(jié)論相契合。這一發(fā)現(xiàn)暗示ASD亞組可能存在免疫學(xué)發(fā)病基礎(chǔ)，未來研究可探索通過自閉癥特異性生物標(biāo)志物實(shí)現(xiàn)疾病診斷與治療反應(yīng)監(jiān)測(cè)。

2、癲癇與ASD的關(guān)聯(lián)及間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療的價(jià)值

患兒在接受治療后，嚴(yán)重癲癇發(fā)作迅速消失，腦電圖持久恢復(fù)正常，且停用所有抗驚厥藥物，同時(shí)ASD癥狀得到臨床改善，有力證實(shí)了癲癇與ASD之間的內(nèi)在聯(lián)系。盡管部分研究將伴有癲癇的ASD患者排除在MSCT治療之外，但該案例顯示MSCT對(duì)癲癇的治療效果顯著，表明癲癇發(fā)作不應(yīng)成為MSCT治療的禁忌。此外，癲癇腦電圖結(jié)果可作為評(píng)估MSCT治療效果的客觀指標(biāo)。

3、干細(xì)胞在自閉癥治療中的應(yīng)用潛力

干細(xì)胞生物學(xué)在神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)退行性及免疫系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊。因自體臍帶血冷凍保存后MSC含量與活性受限，來自健康捐贈(zèng)者的胎盤來源間充質(zhì)干細(xì)胞（PD-MSC）和臍帶來源間充質(zhì)干細(xì)胞（UCD-MSC）更具應(yīng)用價(jià)值。多項(xiàng)研究表明，無論是無關(guān)捐贈(zèng)者的UCD-MSC，還是自體UCD-MSC，均能改善ASD患者癥狀，且大腦網(wǎng)絡(luò)變化與行為、溝通改善存在關(guān)聯(lián)?；谔ケP與臍帶衍生細(xì)胞的特性差異，聯(lián)合治療方案值得進(jìn)一步探索。

4、間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療自閉癥方案的優(yōu)化方向

MSCT治療ASD的最佳年齡與方案尚未明確。早期治療因大腦可塑性高可能更有效，但ASD診斷年齡限制了低齡兒童治療。研發(fā)適用于三歲以下兒童的客觀診斷工具，與優(yōu)化治療方案同樣關(guān)鍵。此外，給藥間隔、治療次數(shù)及MSCs劑量的有效范圍均需校準(zhǔn)，臨床實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)耐受性調(diào)整劑量以提升療效。

5、細(xì)胞療法分子機(jī)制與外泌體應(yīng)用探索

細(xì)胞療法對(duì)ASD癥狀的改善已得到證實(shí)，但其分子機(jī)制仍不明確。MSC分泌的外泌體具備免疫調(diào)節(jié)與修復(fù)功能，在無細(xì)胞療法或輔助治療中極具潛力。本病例中，外泌體在治療中的臨床價(jià)值尚不明確，未來需結(jié)合多組學(xué)分析揭示治療響應(yīng)機(jī)制，同時(shí)擴(kuò)大臨床樣本驗(yàn)證不同細(xì)胞來源、劑量及聯(lián)合療法的長(zhǎng)期效益與風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)論：本病例展現(xiàn)了一位患有嚴(yán)重自閉癥和難治性癲癇的兒童在接受五次異基因干細(xì)胞移植治療后，其社交、語(yǔ)言和認(rèn)知能力顯著改善，癲癇發(fā)作和胃腸道癥狀也完全緩解。該病例印證了人們對(duì)干細(xì)胞治療自閉癥兒童日益增長(zhǎng)的興趣，并值得進(jìn)一步評(píng)估其作為一種治療方式的潛力。

主要參考資料：

[1]Gesundheit B, Hochbaum L, Fetyukhina A, et al. (May 04, 2025) Mesenchymal Stromal Cell Treatment Alleviates Autism Spectrum Disorder Symptoms: A Case Report. Cureus 17(5): e83440. doi:10.7759/cureus.83440

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