將釋放多巴胺的神經(jīng)元移植到大腦是一種很有前景的帕金森病再生療法。兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，這種方法是安全的，但需要更多證據(jù)來證明其有效性。

多個臨床試驗(yàn)測試干細(xì)胞治療帕金森病的安全性

多能干細(xì)胞具有特殊屬性：它們可以幾乎無限地增殖，并有能力分化成構(gòu)成個體的任何細(xì)胞。這些細(xì)胞天然存在于胚胎中，但也可以人工誘導(dǎo)某些成體細(xì)胞。

在適當(dāng)?shù)臈l件下，胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞都可以分化成各種類型的細(xì)胞，過去幾十年來，利用人類多能干細(xì)胞生產(chǎn)分化細(xì)胞用于臨床的努力已經(jīng)加快。Sawamoto等人和Tabar等人在《自然》雜志上撰文報道了利用多能干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗(yàn)，帕金森病是全球第二大常見的神經(jīng)退行性疾病。

截至去年12月，共有83種源自多能干細(xì)胞的產(chǎn)品正在進(jìn)行115項(xiàng)臨床試驗(yàn)。帕金森病的治療方法比任何其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方法都處于更先進(jìn)的發(fā)展階段。帕金森病的特征是釋放神經(jīng)遞質(zhì)分子多巴胺的神經(jīng)元逐漸喪失。帕金森病相關(guān)的運(yùn)動癥狀，例如肌肉僵硬、運(yùn)動遲緩、震顫和步態(tài)障礙，都是由中腦黑質(zhì)區(qū)域神經(jīng)元的耗竭引起的。

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首選治療是左旋多巴，它是多巴胺的前體，很容易從血液轉(zhuǎn)運(yùn)到大腦。然而，隨著帕金森病的進(jìn)展，左旋多巴的療效會逐漸減弱，因?yàn)獒尫哦喟桶罚ǘ喟桶纺埽┑纳窠?jīng)元數(shù)量會減少，從而無法將左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺。通過再生醫(yī)學(xué)補(bǔ)充多巴胺能神經(jīng)元本身，或許能為帕金森病提供另一種有效治療途徑。

這種方法開創(chuàng)于20世紀(jì)80年代：研究人員從胎兒腹側(cè)中腦（被認(rèn)為富含多巴胺能神經(jīng)元）中提取細(xì)胞，并將其移植到帕金森病患者的紋狀體（中腦神經(jīng)元向其發(fā)送投射的區(qū)域）中。后續(xù)研究表明，移植區(qū)域的多巴胺含量恢復(fù)正常，運(yùn)動功能得到改善，并且這種效果在移植后持續(xù)多年。

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這些實(shí)驗(yàn)被認(rèn)為為帕金森病的細(xì)胞移植治療提供了首個概念驗(yàn)證。然而，治療單個患者所需的大量胎兒腦組織引發(fā)了倫理方面的擔(dān)憂⁸，而且獲取用于移植的正確數(shù)量和質(zhì)量的細(xì)胞的技術(shù)難度阻礙了該方法的廣泛應(yīng)用。

解決與使用胎兒組織相關(guān)的倫理問題的一個方案是利用可大規(guī)模增殖的干細(xì)胞生成多巴胺能神經(jīng)元。全球許多研究小組已成功利用人類多能干細(xì)胞培育出多巴胺能神經(jīng)元，并將其移植到帕金森病動物模型中，最終實(shí)現(xiàn)了功能恢復(fù)⁹。2020 年，研究人員報告了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療帕金森病的首個臨床應(yīng)用，該研究對象接受了由自身皮膚細(xì)胞生成的中腦多巴胺能祖細(xì)胞（成熟神經(jīng)元的前體細(xì)胞）¹⁰。

然而，該研究僅涉及一人，這意味著結(jié)果無法推廣，而且由于研究缺乏對照組，因此不能排除安慰劑效應(yīng)的可能性。此后，利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞生產(chǎn)臨床級多巴胺能祖細(xì)胞的方法不斷改進(jìn)，并已開展臨床試驗(yàn)（圖1）。

帕金森病是由于大腦中釋放多巴胺（多巴胺能）神經(jīng)元逐漸喪失所致。Sawamoto 等人¹和 Tabar 等人²進(jìn)行了一項(xiàng)基于干細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)。兩個團(tuán)隊(duì)都使用了臨床級多能干細(xì)胞來補(bǔ)充多巴胺能神經(jīng)元，這種細(xì)胞可以無限分裂并分化為任何細(xì)胞類型。Sawamoto等人使用了源自健康成年捐贈者細(xì)胞的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞系，而Tabar等人使用了源自早期胚胎的人類胚胎干細(xì)胞系。干細(xì)胞經(jīng)過培養(yǎng)，形成多巴胺能神經(jīng)元祖細(xì)胞。這些細(xì)胞被移植到稱為殼核的大腦區(qū)域，殼核與尾狀核一起形成紋狀體。紋狀體與黑質(zhì)相連，而黑質(zhì)是多巴胺能神經(jīng)元損失最為嚴(yán)重的部位。早期（I/II期）臨床試驗(yàn)主要證實(shí)了該療法的安全性，同時也表明其在改善癥狀方面具有一定有效性。

Sawamoto等人¹報告了在日本進(jìn)行的一項(xiàng) I/II 期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。來自誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞系¹¹的多巴胺前體細(xì)胞被移植到七名帕金森病患者的大腦兩側(cè)。該試驗(yàn)的主要重點(diǎn)是檢查安全性和尋找不良事件，但作者也跟蹤了運(yùn)動癥狀和多巴胺生成的變化。在研究期間沒有報告嚴(yán)重的不良事件，并且移植的細(xì)胞產(chǎn)生了多巴胺但未形成腫瘤——這是與干細(xì)胞療法相關(guān)的嚴(yán)重風(fēng)險。作者還觀察到運(yùn)動癥狀的減輕：當(dāng)參與者服用標(biāo)準(zhǔn)藥物時，在療效分析中包括的六名參與者中有五名表現(xiàn)出運(yùn)動功能改善，當(dāng)他們停止服藥時，四名仍然表現(xiàn)出改善。

Tabar等人²描述了一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)在美國和加拿大招募了12名受試者，并接受了源自人類胚胎干細(xì)胞系的多巴胺能祖細(xì)胞治療。接受高劑量治療的受試者，在18個月時，用于評估帕金森病癥狀的評分與移植前的基線測量值相比降低了 50%。此外，使用放射性左旋多巴進(jìn)行的腦部掃描證實(shí)了移植細(xì)胞的存活，并顯示多巴胺生成增加。沒有出現(xiàn)運(yùn)動障礙（不自主運(yùn)動），而這曾是胎兒組織移植的一個問題。

結(jié)果令人鼓舞，因?yàn)樗鼈儽砻魇褂猛N異體（非自身）移植治療帕金森病可能是安全的。然而，為了證實(shí)其有效性，還需要更多的研究。這兩項(xiàng)試驗(yàn)都是小規(guī)模、開放標(biāo)簽研究，研究人員和參與者都清楚誰接受了哪種治療。因此，療效結(jié)果有可能受到安慰劑效應(yīng)或研究者偏見的影響。盡管如此，這兩項(xiàng)獨(dú)立試驗(yàn)均被證明是安全的，并暗示了可能的療效，這一事實(shí)朝著在更廣泛的社會中建立這種帕金森病細(xì)胞療法邁出了重要的一步。我們期待著下一階段的臨床試驗(yàn)，即 II 期和 III 期，以全面評估這些干預(yù)措施的療效。

參考資料：doi: https://doi.org/10.1038/d41586-025-00688-x

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