牛皮癬是一種慢性炎癥性皮膚病，其特征是紅色病變和帶有銀色鱗片的皮膚斑塊?？傮w而言，全球有2-3%的人口患有牛皮癬。牛皮癬的最新治療策略涉及間充質(zhì)基質(zhì)/干細(xì)胞 (MSC) 移植，而不是使用單克隆抗體和小分子藥物的傳統(tǒng)治療。然而，缺乏系統(tǒng)地確定MSC療法治療牛皮癬療效的研究。因此需要通過(guò)大量的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證干細(xì)胞治療牛皮癬的有效性及安全性。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療牛皮癬臨床突破：顯著降低癥狀嚴(yán)重程度｜最新研究數(shù)據(jù)

近期，國(guó)際期刊Current Research in Translational Medicine發(fā)表題為’Efficacy of mesenchymal stem cell transplantation in alleviating psoriasis: a systematic review and meta-analysis’的綜述^[1]。

該綜述匯總結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療后動(dòng)物和患者的銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù) (PASI) 評(píng)分和銀屑病斑塊的表皮厚度顯著降低。我們的薈萃分析表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植療法在臨床前和臨床研究中可有效緩解銀屑病。

銀屑病的分型、發(fā)病機(jī)制及間充質(zhì)干細(xì)胞治療的研究進(jìn)展

銀屑病是一種累及皮膚的慢性全身性炎癥性疾病，以紅色瘙癢性斑塊伴銀白色鱗屑為特征。它主要發(fā)生在60-69歲年齡段的人群中，男性和女性的負(fù)擔(dān)相似。

銀屑病的類(lèi)型：斑塊型、點(diǎn)滴型、逆性、膿皰型和紅皮型是五種常見(jiàn)的銀屑病類(lèi)型，它們具有一些相似的致病和免疫學(xué)特征。斑塊型銀屑病是最常見(jiàn)的類(lèi)型，皮膚表面有紅色厚斑塊，而點(diǎn)滴型銀屑病則不太常見(jiàn)，其特征是淚滴狀瘙癢斑塊。逆性銀屑病又稱(chēng)隱性銀屑病，主要發(fā)生在皮膚褶皺處，而黃色膿皰是膿皰型銀屑病的特征，是一種罕見(jiàn)的類(lèi)型。雖然紅皮型銀屑病很少見(jiàn)，但它會(huì)表現(xiàn)出嚴(yán)重的并發(fā)癥，如炎癥和剝落性皮疹。

銀屑病的發(fā)病機(jī)制：銀屑病皮膚過(guò)度角化的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多元，核心是炎癥信號(hào)通路的激活導(dǎo)致皮膚細(xì)胞異常增殖分化，其成熟周期從正常28-30天縮短至7天。IL-17和IL-22通過(guò)炎癥T細(xì)胞作用于表皮角質(zhì)形成細(xì)胞，誘導(dǎo)趨化因子（CCL2、CCL20）、促炎因子及抗菌肽（S100A8、LL37）的表達(dá)釋放。脂代謝異常和SLC35E1介導(dǎo)的鋅離子穩(wěn)態(tài)失衡加劇角質(zhì)形成細(xì)胞增殖。

銀屑病皮損區(qū)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）呈現(xiàn)異常細(xì)胞因子分泌譜，促進(jìn)表皮細(xì)胞過(guò)度增殖并逃避凋亡。與正常MSCs相比，銀屑病MSCs雖保留CD105、CD90等表面標(biāo)志物，但miR-155過(guò)表達(dá)和iNOS水平下降削弱其免疫抑制與抗氧化能力。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病的研究進(jìn)展：現(xiàn)有治療策略（小分子酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體、IL-23/IL-36受體拮抗劑、維生素D3類(lèi)似物等）存在高血壓、低鎂血癥等副作用，且銀屑病MSCs功能缺陷亟待干預(yù)。

基于成體干細(xì)胞（如骨髓、臍帶、脂肪組織來(lái)源MSCs）的療法展現(xiàn)出潛力：通過(guò)抑制T細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)IL-10/TGF-β等抗炎因子、降低IFN-γ/TNF-α等促炎因子實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)。盡管臨床前研究顯示療效，但不同MSCs來(lái)源和給藥途徑導(dǎo)致結(jié)果異質(zhì)性，需通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析進(jìn)一步驗(yàn)證其治療有效性。

不同來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與薈萃分析

本研究通過(guò)系統(tǒng)檢索PubMed（40項(xiàng)）、Web of Science（157項(xiàng)）和Cochrane（11項(xiàng)）三個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，共納入208項(xiàng)研究。使用Zotero去重后保留169項(xiàng)，經(jīng)標(biāo)題/摘要初步篩選排除127項(xiàng)不相關(guān)研究，剩余42項(xiàng)進(jìn)入全文評(píng)估。全文篩選中，進(jìn)一步排除22項(xiàng)（含10篇綜述/其他類(lèi)型文獻(xiàn)、2項(xiàng)未發(fā)表試驗(yàn)、10項(xiàng)僅評(píng)估改良MSCs或外泌體的研究），最終20篇文獻(xiàn)（16項(xiàng)臨床前研究、5項(xiàng)臨床研究，含1項(xiàng)兼具臨床前與臨床數(shù)據(jù)的文章）符合系統(tǒng)評(píng)價(jià)要求。

針對(duì)薈萃分析，進(jìn)一步排除無(wú)對(duì)照組的5項(xiàng)臨床研究、未說(shuō)明動(dòng)物數(shù)量的5項(xiàng)臨床前研究及1項(xiàng)未報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)差的研究，最終10項(xiàng)臨床前研究（含1項(xiàng)混合研究的臨床前數(shù)據(jù)）納入分析（圖1）。根據(jù)評(píng)估指標(biāo)細(xì)分，6項(xiàng)研究基于PASI評(píng)分、9項(xiàng)基于表皮厚度進(jìn)行薈萃分析（部分研究同時(shí)涉及兩類(lèi)指標(biāo)）。

研究特點(diǎn)：該研究評(píng)估了從不同來(lái)源分離的MSCs在減輕銀屑病發(fā)病機(jī)制方面的功效。研究利用從脂肪組織、骨髓或人臍帶組織中分離的MSCs，通過(guò)各種干預(yù)或皮下注射的方式進(jìn)行遞送。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法對(duì)牛皮癬的影響

這項(xiàng)薈萃分析共納入了10項(xiàng)臨床前研究，涉及343只動(dòng)物。分析了MSCs在降低銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù) (PASI) 評(píng)分和表皮厚度方面的功效，并使用森林圖表示?？v軸代表個(gè)別研究，每條橫線(xiàn)代表PASI評(píng)分 (圖2A) 和表皮厚度 (圖2B) 效應(yīng)大小的置信區(qū)間，以比值比衡量，描繪了治療組和對(duì)照組之間的平均值差異。

匯總結(jié)果證實(shí)，MSC治療后動(dòng)物的PASI評(píng)分顯著降低。同樣，MSC治療后動(dòng)物銀屑病病變的表皮厚度也顯著減少。

MSC治療后，動(dòng)物的 (A) 銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù) (PASI) 評(píng)分和 (B) 表皮厚度顯著降低。匯總分析表明，MSC治療后動(dòng)物的PASI評(píng)分顯著降低。同樣，MSC 治療導(dǎo)致銀屑病病變的表皮厚度顯著減少。這些結(jié)果突出了MSC療法在改善動(dòng)物模型中銀屑病的臨床和組織學(xué)特征方面的有效性。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病的臨床前與臨床療效分析

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是具有免疫調(diào)節(jié)特性的多能細(xì)胞。MSC在細(xì)胞移植療法中的應(yīng)用引起了人們的極大興趣，主要是因?yàn)樗鼈兙哂酗@著的免疫抑制和抗炎能力，可以減輕炎癥，修復(fù)各種自身免疫性疾病、損傷和退行性疾病中受損或患病的組織。

在本研究中，我們確定了評(píng)估MSC移植療法緩解銀屑病效果的臨床前研究，其機(jī)制細(xì)節(jié)符合系統(tǒng)評(píng)價(jià)的條件。將來(lái)自不同來(lái)源（例如脂肪、骨髓、臍帶和胚胎干細(xì)胞）的MSC以不同劑量皮下或靜脈注射到化學(xué)誘發(fā)的銀屑病小鼠或大鼠模型中。所有16項(xiàng)臨床前研究都表明，盡管來(lái)源、劑量和干預(yù)時(shí)間存在差異，但MSC移植可顯著降低疾病的嚴(yán)重程度。

在我們的分析中，發(fā)現(xiàn)有五項(xiàng)評(píng)估MSC移植療法緩解銀屑病效果的臨床研究?jī)H適合進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，而不適合進(jìn)行薈萃分析，因?yàn)檫@些研究缺乏對(duì)照組。

其中包括兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)、兩項(xiàng)單組研究和一份病例報(bào)告。

2023年，上海市同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院王志峰和胡一帆等人在一項(xiàng)“新鮮與凍存人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病療效對(duì)比分析”的臨床研究中，八名銀屑病患者接受了臍帶來(lái)源的MSCs (UMSC) 治療。六名患者的PASI評(píng)分在第48周降低了至少60%。

同年，Bajouri等人進(jìn)行了一項(xiàng)“銀屑病斑塊中同種異體脂肪間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的皮下注射的I期臨床試驗(yàn)”。

2021年，在一項(xiàng)“脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞 (AD-MSC) 在治療牛皮癬中的應(yīng)用：?jiǎn)谓M試點(diǎn)試驗(yàn)結(jié)果”中，七名患者接受了AD-MSC的靜脈輸注，從基線(xiàn)到第12周，PASI評(píng)分的改善范圍為-0.36%至46%，但在試驗(yàn)期間無(wú)患者達(dá)到PASI-50或PASI-75。

2022年，中南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生殖與干細(xì)胞工程研究所進(jìn)行了一項(xiàng)“人類(lèi)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療牛皮癬：1/2a期單臂研究”中。

17名銀屑病患者入組并接受UMSC輸注。分析了不良事件、實(shí)驗(yàn)室參數(shù)、PASI和PGA。我們?cè)谥委熀?個(gè)月的隨訪(fǎng)期間未觀察到明顯的副作用?？偣?7.1% (8/17) 的銀屑病患者的PASI評(píng)分改善至少40%，17.6% (3/17) 的患者根據(jù)PGA評(píng)分沒(méi)有疾病跡象或疾病輕微。男性有效率25% (2/8)，女性有效率66.7% (6/9)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療牛皮癬的作用機(jī)制與未來(lái)研究方向：從免疫調(diào)節(jié)到臨床應(yīng)用優(yōu)化

這些臨床結(jié)果顯示，MSC干預(yù)后銀屑病皮損明顯改善。目前對(duì)MSC驅(qū)動(dòng)的銀屑病治療機(jī)制的了解表明，它涉及調(diào)節(jié)復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)途徑。然而，MSC在臨床應(yīng)用中的綜合機(jī)制和療效和安全性的總體有效性需要進(jìn)一步闡明。

在這方面，許多MSC治療銀屑病的臨床試驗(yàn)必須注冊(cè)。這些將有望為MSC治療方面尚未滿(mǎn)足的需求提供強(qiáng)有力的臨床證據(jù)，例如選擇來(lái)自不同組織來(lái)源和供體類(lèi)型的MSC、輸注劑量、頻率、體內(nèi)存活時(shí)間，以及平衡聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)。

同時(shí)，我們對(duì)十項(xiàng)臨床前研究進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果表明，盡管MSC的來(lái)源和劑量不同，MSC治療仍可顯著降低銀屑病臨床前模型中的 PASI評(píng)分和銀屑病病變的表皮厚度。

總之，MSC移植療法在臨床和臨床前研究中顯著降低了牛皮癬的嚴(yán)重程度。然而，未來(lái)還需要開(kāi)展更多動(dòng)物（臨床前）和參與者（臨床試驗(yàn)）的研究。

主要參考資料

[1]:https://www-sciencedirect-com.autorpa.ntunhs.edu.tw:8443/science/article/pii/S2452318625000133#bib0051

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